自身免疫性内耳病诊断与治疗图文课件

自身免疫性内耳病 诊断与治疗 刘少峰 皖南医学院弋矶山医院 概 念 vv自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（autoimmune disease, AIDautoimmune disease, AID）：）：是机是机 体对体对自身细胞自身细胞或或自身成分自身成分发生免疫应答而导致的疾病发生免疫应答而导致的疾病 状态。状态。 vv自身免疫性内耳病（自身免疫性内耳病（autoimmune inner ear disease, autoimmune inner ear disease, AIEDAIED）: :是指是指由免疫介导的内耳损害所致的一组疾病或 症状群, 临床表现主要为感音神经性聋, 常伴有眩晕、 耳鸣及耳胀满感等。 内耳的免疫功能 v内淋巴囊具有免疫功能 v内淋巴囊是局部免疫细胞进 入内耳的部位，也是内耳处 理抗原并产生免疫应答的主 要部位。 内耳的免疫功能 内耳的免疫功能 Cai Q, Du X, Zhou B,et al.Induction of tolerance by oral administration of beta-tubulin in an animal model of autoimmune inner ear disease. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2009;71(3):135-41. 内耳抗体 v Specific autoantibodies 1. Collagen type II 2. Collagen type IX 3. Cochlin 4. DEP-1/CD 148 5. KHRI-3 6. Myelin protein P0 7. Raf-1 8. Beta-tectorin 9. Beta-actin 10.Connexin 26 v Non-specific autoantibodies 1. Antinuclear antibodies 2. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies 3. Anti-endothelial cell antibodies 4. Rheumatoid factor 5. Heat shock protein of 70 kDa 6. Anti- phospholipids/anticardiolipin antibodies 7. Antithyroid antibodies 内耳抗体 Toll-like receptor 4 in the human Sac Gene expression demonstrates an immunological capacity of the human endolymphatic sac. Laryngoscope. 2015，125(8):E269-75. 内耳抗体 beta-defensin in the human SacToll-like receptor 7 in the human Sac Gene expression demonstrates an immunological capacity of the human endolymphatic sac. Laryngoscope. 2015，125(8):E269-75. 内耳抗体 Expression of histamine receptors in the human endolymphatic sac: the molecular rationale for betahistine use in Menieres disease.Eur Arch Otorhinolaryngol. 2015. 流行病学 v AIED是少发疾病，约1%的听力减退或眩晕与AIED相关， 80%双侧、6%单侧梅尼埃病与免疫功异常有关，但确切 的发病率仍存在争议。 v 20-50岁女性多见 病因和机制 1. 内耳组织抗原 在外伤、手术等情况下, 血迷路屏障破坏, 内耳隐蔽抗原与免疫细胞接触, 启动免疫应答。 2. 细菌、病毒感染 病毒可以改变组织的抗原性， 成为新的 自身特异性抗原，引起自身免疫反应。 3. 内耳的特殊结构 血管纹（抗原抗体复合物沉积） 内淋巴囊（免疫应答） Current understanding of the pathogenesis of autoimmune inner ear disease: a review. Clin Otolaryngol. 2015，40(5):412-9. 病因和机制 This breaks the tight junctions to permit entry of various serum immune factors to enter the extracapillary space. In the ear, this would break the blood labyrinth barrier, causes loss of the endocochlear potential (EP), and allow serum inflammatory cytokines and immune cells to enter the ear. 发病机制 1. 旁观者效应: Physical damage to the inner ear may lead to cytokine release that signals for an immune response. 2. 交叉免疫反应：Accidental damage of the inner ear by antibodies or T-cells that recognize an inner ear antigen that is similar to a bacterial or viral antigen. 3. 遗传因素：Predisposition to developing an autoimmune disorder based on genes inherited. 4. 免疫耐受：The immune system may not be aware of all the antigens present in the inner ear until physical damage releases some of these antigens. 临床表现 1.进行性、波动性单或双侧感音神经性聋 2.可伴有耳鸣、眩晕 3.病程数周、数月或数年 4.可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性 疾病 5.大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效 实验室检查 1.一般检查 包括血沉、血清免疫球蛋白、补体、C反应蛋白 、类风湿因子、循环免疫复合物等 2.非内耳特异性自身抗体 包括抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗 体、抗血管内皮抗体、抗平滑肌抗体、抗内质网抗体等 3.特异性的免疫学检测：包括内耳自身抗体和细胞免疫检测， 主要包括：括HSP70、Cochlin、Beta-tectorin等。其中 HSP70抗体是预测AIED对类固醇激素反应性的重要影响因素 A systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of anti-heat shock protein 70 antibodies for the detection of autoimmune hearing loss. Otol Neurotol. 2013，34(2):214-9. 诊断 v 进行性、波动性单或双侧感音神经性聋；需排除其他原因 引起的感音神经性耳聋，如突聋、外伤、感染、药物中毒 等。 v 可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性疾 病。 v ANA、HSP70等检测阳性。 v 大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效。 Theory of steroid-responsive hearing loss AIED分型 Jeffrey P. Harris: Autoimmune inner ear disease ( Ballengers Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, 17th edition 2008 ) AIED分型 第1型：器官（耳）特异性 第2型：伴有全身性自身免疫性疾病的快速进行性感音 神经 性耳聋 第3型：免疫介导的梅尼埃病 第4型：伴有炎性疾病（慢性中耳炎、Lyme病、耳梅毒、血 清病）的快速进行性感音神经听力减退 第5型：Cogan综合征 第6型： AIED样病 第1型：器官（耳）特异性 1. 双侧快速进行性感音神经性听力减退 2. 各年龄段均可发生，中年人多发 3. 无其他全身免疫性疾病 4. 免疫印迹阳性（HSP70或68KD） 5. 血清学检查阴性 6. 对大剂量糖皮质激素治疗敏感度50% 第2型：伴有全身性自身免疫性疾病的快速进 行性感音神经性耳聋 1.双侧快速进行性感音神经性听力减退 2.自身免疫的病情加重时听力减退最严重 3.伴有其他自身免疫性疾病 4.免疫印迹检查阳性或阴性 5.血清学检查依据自身免疫的病情变化而可能为阳性 6.糖皮质激素治疗有效，并且治疗全身性自身免疫疾病能控制病 情的进展 第3型：免疫介导的梅尼埃病 1. 双侧波动性感音神经性听力减退 2. 梅尼埃患者出现残余听力耳的听力波动或对侧迟发性内淋巴积 水 3. 免疫印迹阳性率达37%-58%，可检出循环免疫复合物 4. 糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制剂类药物防止本病 复发 第4型：伴有炎性疾病（慢性中耳炎、Lyme病、耳 梅毒、血清病）的快速进行性感音神经听力减退 1.长期持续的慢性中耳炎患者出现听力重度下降 2.伴有鼓膜炎症，穿孔 3.针对致病因子（密螺旋体或立克次体）的治疗无法阻止听力进 一步下降 4.免疫印迹阴性，但上述疾病相关的血清学检查可为阳性 5.糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制类药物 第5型： Cogan综合征 1.突发间质性角膜炎伴严重的前庭功能障碍 2.免疫印迹68KD阴性，55KD蛋白阳性 3.糖皮质激素治疗有效但长期应用后疗效降低 第6型： AIED样病 1.年轻患者出现原发性双侧快速进行性感音神经性听力减退 2.严重耳痛、耳闷、耳鸣 3.免疫印迹及血清学阴性 4.可能有某个非耳科相关的非特异性炎症诱发本病 5.免疫抑制类药物无效 治疗 v 激素：可作用于内耳激素 受体，产生抗炎、抗病毒 、抗水肿、改善血流及免 疫抑制等作用。 方案：泼尼松 60mg/d 口服 共4周，只有少数患者在4 周治疗的早期有好转，而 多数患者在4周治疗将要结 束时才开始有改善。 Stria vascularis recovery with steroid treatment. The untreated MRL autoimmune mouse shows strial edema and vascular pathology as systemic disease progresses and hearing loss occurs. glucocorticoid receptors in the cochlea 治疗 v糖皮质激： 1.激素治疗无效者在12天内逐渐减少剂量至停药。对激素 治疗有效者应维持该剂量至纯音测听示听力稳定。然后在 8周内逐渐减量至10 mg的维持剂量。 2.如果逐渐减药时病情反复，重新出现听力下降或耳鸣，则 需再次给予大剂量强的松；如果多次出现停药后反复则需 联合应用细胞毒性药物(主要是氨甲喋呤和环磷酰胺)。 治疗 v 细胞毒性药物：包括氨甲喋呤(MTX)和环磷酰胺(CTX)， v 方案：氨甲喋呤(MTX）每周3次间隔12小时口服。初始剂量为 每周7.5 mg(分3次口服，每次2.5 mg)。 v 如果2周内能够耐受且没有不良反应，增加至每周15 mg，维持 6 8周。对MTX没有反应停止治疗，而有效者继续维持到6月 。应密切观察血细胞，血小板计数及肝肾功能的变化。 Systematic Review of Treatments for Autoimmune Inner Ear Disease.Otol Neurotol. 2015 ，36(10):1585-92. 治疗 v 强的松和MTX对AIED患者无效，则可口服CTX，初始剂 量为1 mg(kg.d)，维持46周；如没有效果，增加为2 mg(kg.d)，治疗有效者维持612月。 v 血浆置换疗法 v 双耳极重度聋的患者可考虑人工耳蜗植入。 新的治疗措施 激素的局部用药 v经鼓室内注射 v耳后注射 ? Lavigne P, et al.Intratympanic corticosteroids injections: a systematic review of literature. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2015 Jun 23. 生物（特异性抗体）治疗 v 细胞因子抗体TNF、IL-2、IL-1、IL-6、IL-15 v 免疫膜分子的抗体ICAM-1、P选择素、CD3、CD4、 CD5、CD20、CD25 抗体治疗的原理 v抑制抗原提呈过程 v抑制补体功能 v阻断Fc受体和细胞毒作用 v减少自身抗体的产生，加速自身抗体的清除 v抑制炎症反应 v抑制免疫细胞（T细胞和B细胞）的功能 细胞因子抗体 v TNF拮抗剂:目前通过美国FDA认证的用于RA治疗的TNF拮抗 剂包括3种: Infliximab(RemicadeTM)、Etanercept(EnbrelTM) 以及Adalimumab (HumiraTM)。 v IL-1受体拮抗剂:Anakinra (KineretTM)为重组的人IL-1受体拮 抗剂, 2001年11月通过美国FDA批准用于RA的治疗。 Heywood RL, et al.Infliximab for autoimmune inner ear disease: case report and literature review.J