库欣综合征课件_22

库欣综合征 肾上腺的结构 肾上腺皮质: 球状带: 醛固酮 束状带: 皮质醇 网状带: 性激素 肾上腺髓质: 肾上腺素 去甲肾上腺素 库欣综合征 一、 病因和发病机理 二、 临床表现 三、 诊断和鉴别诊断 四、 治疗及预后 库欣综合征(Cushing syndrome) 皮质醇增多症（hypercortisolism)（库兴综合 征）1912年由Harvey Cushing首先报告。 病因：多种原因使肾上腺分泌过多的皮质醇 临床表现：满月脸、多血质、向心性肥胖、皮肤 紫纹、痤疮、高血压和骨质疏松等 病因分类和发病机制 自发性库欣综合征（内源性） 肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇引起的一个征候 群，由多种病因引起。 类库兴综合征（外源性） 长期应用外源性糖皮质激素或饮用酒精饮料也可 引起类似库欣综合征临床表现。 内源性库欣综合征 ACTH依赖性： 垂体ACTH瘤 垂体外的肿瘤分泌过量ACTH 非ACTH依赖性： 肾上腺皮质的腺瘤或腺癌 双侧性肾上腺小结节增生 双侧性肾上腺大结节增生 假性库欣综合征： 病因未明，推测由于长期应激状态，CRH,刺激ACTH ACTH依赖性库欣综合征 1.垂体依赖性库欣综合征:库欣病， 血浆ACTH水平增高为特征。 库欣病约占库欣综合征总数的70。 男女之比为1：38。以2545岁为多见。 垂体ACTH细胞增生：可能为下丘脑CRH分泌过多。 弥散性、簇状、结节状。 增生的基础上形成腺瘤。 垂体ACTH腺瘤： 70一80存在垂体ACTH腺瘤。 ACTH腺瘤有正常的生理反应，ACTH的分泌受外源性糖皮质 激素的反馈抑制和CRH的刺激。 ACTH依赖性库欣综合征 2.异位ACTH分泌综合征 正常人，垂体外组织内阿片-促黑素细胞皮质素 原(POMC) 基因有微量表达，组织内可以检测到微 量的ACTH或POMC的mRNA。 当组织出现肿瘤性生长时，POMC基因表达增多， mRNA及ACTH增加。 其主要是ACTH前体POMC及大分子中间产物，没有 生物活性，具有生物活性的ACTH l39的比例较 低。 当肿瘤能合成足够数量的有生物活性的ACTH时， 病人就会出现异位ACTH综合征的临床表现。 ACTH依赖性库欣综合征 异位ACTH综合征常见原因 肺癌，尤其是小细胞性肺癌，约占50， 胸腺瘤(10)、胰岛肿瘤(10)、支气管类癌(5)， 甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、 胃肠道肿瘤及性腺肿瘤等等。 肿瘤异位分泌ACTH一般是自主性的，不受CRH兴奋 ，也不被糖皮质激素抑制。 3.异位CRH分泌综合征：罕见。 下丘脑的转移性前列腺癌 鞍内神经节细胞瘤 非ACTH依赖性库欣综合征 1.肾上腺皮质腺瘤 束状带细胞增生 腺瘤外其他肾上腺组织萎缩。 占库欣综合征的15-20，多见于成人。 腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多2-4cm，包膜完整 ，切面呈黄色或褐黄色，含透明细胞和颗粒细胞。 起病较缓慢，病情中等，少见多毛及雄激素增多表 现。 非ACTH依赖性库欣综合征 2.肾上腺皮质癌 占库欣综合征5以下。 病情重，进展快。 瘤体积大，直径5-6cm或更大，切面常见出血， 坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，瘤浸润可穿过 包膜，晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。 临床上有重度库欣综合征表现，血压高、失钾型 (与去氧皮质酮增多有关)，可同时产生雄激素， 女性呈多毛、痤疮；可有腹痛、背痛、侧腹痛， 体检有时可触及肿块，左侧者可使肾脏向下移位 ，转移至肝者伴肝肿大。 非ACTH依赖性库欣综合征 3.不依赖ACTH的双侧小结节性增生：原发性色素结节性肾 上腺病。 多为儿童或青年，散发或家族性，呈显性遗传。 伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还 伴皮肤、乳房、心房粘液瘤，睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等 。 血中ACTH低或测不到，大剂量地塞米松不能抑制。 肾上腺呈结节，直径23mm，多为棕色或黑色，结节含棕色 脂褐质，核大，常为多形性，超微结构示细胞类似束状带细 胞。结节以外细胞为萎缩细胞。 非ACTH依赖性库欣综合征 4.不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生 肾上腺增大，结节直径在5mm以上，非色素性。 病因尚不明确。 表现为库欣综合征，可见于各种年龄男性或女性。 血浆ACTH低，大剂量地塞米松试验抑制作用不明显 。 肾上腺CT或磁共振显像示双侧增生伴结节。 临床表现(1) 向心性肥胖 多血质 满月脸、水牛背、悬 垂腹和锁骨上窝脂肪 垫 皮肤菲薄、宽大呈火 焰状紫纹、皮肤毛细 血管脆性增加而易有 瘀斑 临床表现（2） 糖尿病和糖耐量低减： 高皮质醇血症使糖原异生作用加强， 还可对抗胰岛素的作用。 负氮平衡 蛋白质分解加速，合成减少，机体处于负氮平衡， 无力，皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤有瘀斑；骨质疏松，伤口 不易愈合。 生长发育障碍： 抑制生长激素的分泌及其作用 抑制性腺发育，对生长发育有严重影响。 少年儿童患者，生长停滞，青春期迟延。 临床表现（3） 高血压和低血钾： 皮质醇有潴钠排钾作用。 脱氧皮质酮及皮质酮等的分泌增加。 库欣综合征的高血压为轻至中度，低血钾碱中毒的 程度也较轻。 异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者高血压、低血 钾、碱中毒的程度常常比较严重。 临床表现（4） 性腺功能紊乱 ： 高皮质醇血症不仅直接影响性腺，还对下丘脑腺 垂体的促性腺激素分泌有抑制。 女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有正常排卵。 男性表现为性功能减退、阳痿。 肾上腺皮质腺癌，脱氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增 加。在外周组织转化为睾酮。 痤疮，女子多毛，甚至女子男性化的表现，脱发、头皮多 油很常见。 这些弱雄激素还可抑制下丘脑垂体性腺轴。 临床表现（5） 精神症状： 欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定等。 躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。 易有感染： 免疫功能减退， 皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣及至体癣 等等。 眼部表现： 结合膜水肿，轻度突眼。 实验室检查 包括： 血浆皮质激素及其代谢产物的增高。 综合分析下丘脑垂体肾上腺轴的功能状态。 （一）血和尿中皮质激素及其代谢产物的测定 1.血皮质醇测定 ： 皮质醇分泌是脉冲式的， 极易受情绪、静脉穿刺是否顺利等影响， 单次血皮质醇测定对本病诊断的价值不大。 血皮质醇昼夜节律的消失比早上单次测定有意义。 实验室检查 2.24小时尿游离皮质醇测定(UFC)： 避免血皮质醇的瞬时变化，也可以避免血中皮质类固醇结合 球蛋白浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值， 其诊断符合率约为98。 是DXM抑制试验的良好观察指标。 3.24小时尿17羟皮质类固醇(17OHCS)： 测定具有和UFC相似的意义。 4.24小时尿17酮类固醇（17KS）： 雄性激素代谢产物的总和。 肾上腺癌升高明显。 实验室检查 （二）下丘脑垂体肾上腺皮质轴的动态试 验 1.CRH兴奋试验： 垂体性库欣病患者在静脉推注羊CRH lugkg体重后，血 ACTH及皮质醇水平均显著上升，上升幅度比正常人还高，而 多数异位ACTH综合征患者无反应。 本试验对这两种ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断有 重要价值。 实验室检查 2.地塞米松抑制试验 小剂量DXM抑制试验：确定是否为库欣综合征的必需 实验。其诊断符合率都在90以上。 试验方法是口服地塞米松0.5毫克，1次/6小时，共2天。 于服药前及服药第二、五天留24小时尿查尿游离皮质 醇，于服药前及服药第三日晨8时抽血测定促肾上腺皮 质激素和皮质醇。 结果分析：服药后尿游离皮质醇应抑制到69nmol/24小 时，血皮质醇应82.8nmol/升。 临床意义：如血皮质醇、尿游离皮质醇不被抑制，提 示存在皮质醇增多症。 大剂量DXM抑制试验：鉴定其病因和定位。 在小剂量DXM抑制试验的基础上（不被抑制）， 大剂量DXM抑制试验若不受抑制，提示肾上腺有自主性腺 瘤、癌或异位ACTH分泌综合征。 试验方法是口服地塞米松2毫克，1次/6小时，共2天。 留尿、查血方法同小剂量地塞米松抑制试验。 结果分析：服药后，血、尿皮质醇值降至对照值的50% 以下为有反应。 临床意义：用于鉴别库欣综合征的病因。 诊断和鉴别诊断 一般分两步： 确定是否为库欣综合征（功能性诊断）； 明确库欣综合征的病因及原发病变的部位（ 病因和定位诊断）。 功能诊断 1.库欣综合征的诊断提供重要线索 ：向心性肥胖、宽大 紫纹、多血质、皮肤薄等典型临床表现 不典型，要与单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综 合征等相鉴别 除外因长期应用糖皮质激素(包括局部应用)或饮用酒精饮料 引起的类库欣综合征。 2.确定库欣综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据 ： 血皮质醇测定 24小时尿游离皮质醇测定(UFC) 24小时尿17羟皮质类固醇(17OHCS)测定 小剂量地塞米松抑制试验（确定是否为库欣综合征的必需实 验） 病因和定位诊断 1.血ACTH测定： 肾上腺皮质肿瘤，血ACTH低于正常 ACTH依赖性库欣病，血ACTH升高 异位ACTH综合征患者，血ACTH常高于300pgml。 血ACTH测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定 的意义，但对鉴别垂体性还是异位ACTH分泌仅作参 考。 病因和定位诊断 2.大剂量地塞米松抑制试验 常用的方法。 垂体性的库欣病：服药第二日UFC可以被抑制到对照 日50以下，符合率约为80 肾上腺腺瘤或腺癌患者：一般不能被抑制到50以下 。 异位ACTH综合征患者大多不被抑制。 过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似 ，且有快速、简便的优点，近年来受到重视。 病因和定位诊断 3. CRH兴奋试验 垂体性库欣病对CRH刺激后血ACTH及皮质醇水平均 显著上升 异位ACTH综合征患者对CRH刺激无反应 病因和定位诊断 4.库欣综合征的肿瘤定位 肾上腺MRI、CT及B型超声检查已为首选 肾上腺放射性核素I胆固醇扫描 静脉导管分段取血测ACTH或ACTH相关肽 治疗和预后 一、垂体性Cushing病 经蝶窦切除垂体微腺瘤 如经蝶手术未能发现并摘除垂体微腺瘤，或某种 原由不能作垂体手术，对病情严重者，宜作一侧 肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术。 术后作垂体放疗，最好用直线加速器治疗。 对垂体大腺瘤患者，需作开颅手术治疗，在术后 辅以放射治疗。 药物辅助治疗：血清素拮抗剂赛庚啶，丁-氨基 丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病以及Neslon综合症 ，可取得一些效果。 治疗和预后 二、肾上腺腺瘤： 手术切除可获根治。 术后需较长期使用氢可的松或可的松作替代治疗，每日约 25.0-37.5mg。 6个月至一年内逐渐停用替代治疗。 三、肾上腺腺癌： 尽可能早期作手术治疗。 未能根治或已有转移者用药物治疗，减少肾上腺皮质激素的 产生量。 四、不依赖ACTH小结节性或大结节性双侧肾上腺增生 ： 作双侧肾上腺切除术，术后作激素替代治疗。 治疗和预后 五、异位ACTH综合症： 治疗原发性癌肿，视具体病情作手术、放疗和化疗 。 如能根治，库欣综合征可以缓解； 如不能根治，则需要用肾上腺皮质激素合用阻滞药 阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，有以下数种 双氯苯三氯乙烷(o，pDDD) 美替拉酮(Su4885，metyrapone) 氨鲁米特(aminoglutethimide) 酮康唑(ketoconazole) 预后 有效治疗后，数月后向心性肥胖等症状减轻，尿 糖消失，月经恢复，甚至可受孕，精神状态也有好 转，血压下降。 癌的疗效取决于早期发现及能否完全切除。 腺瘤如早期切除，预后良好。 库欣病治疗后的疗效不一，定期观察有无复发，或有无肾 上腺皮质功能不足。 如病人皮肤色素沉着逐渐增深，提示有Nelson综合症的可 能性。 附：Nelson综合症 为治疗库欣病行双侧肾上腺切除术后出现的进 行性的皮