（课件）现代非甾体抗炎药（nsaids）之王塞来昔布和他的亲友

现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王 塞来昔布和他的亲友们之间的爱恨纠葛 10301030002 陈硕 NSAIDs家族百年历程 挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤 的百年难题 平均每月开具100万份塞来昔布处方 平均每月有150,000余名患者开始服用塞 来昔布 1960 1998年2006年 全球第一个选择性COX-2抑制剂 塞来昔布获FDA批准在美国 上市 上百种NSAIDs类药物纷 纷面世，包括布洛芬、 萘普生、萘丁美酮等 消化道不良反应成为困扰非选择 性NSAIDs临床应用的主要问题 世界第一个NSAIDs类药 物阿司匹林诞生 塞来昔布获SFDA批准在中国上市 成功克隆环氧酶COX-1的同 工酶COX-2 NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛 1 镇痛 但无抗炎 作用 镇痛 但无抗炎 作用 抗炎 + 镇痛 NSAIDs(除对乙酰氨基酚) 对乙酰氨基酚 麻醉性镇痛剂 强阿片类 弱阿片类 NSAIDs家族最新座次 COX-2抑制剂于 99年后 应用于临床 2005年4月7日 美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物 （NSAIDs）的一系列重要变更信息 环氧化酶-2 (COX-2) 的发现 i假说：COX 存在两种异构体 Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) i克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 i用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 i确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布) 选择性COX-2非甾体抗炎药家族的历史回顾 i1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性 COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆（我们的主角） 罗非昔布默沙东公司的万络（故去的基友） 帕瑞昔布辉瑞公司的特耐 （忠实的兄弟） i2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万 络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内 撤回“万络” 1998年生于美国，从小由FDA大叔带大，2000年和 SFDA小哥相识，从此结下不解之缘。 治疗疼痛的不同机制示意图 阿片类药物 （扬汤止沸） COX-2抑制剂（西乐葆 ） （釜底抽薪） 阻止疼痛的神 经传导 消除导致疼痛 的炎症因子 但是2000年以后的几年里，严谨的FDA大叔根据好多 童鞋的心血管不良反应，发起了对昔布类药物的全 面停用与药物安全性核查。 优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君 怎么会被这个挑战吓倒？ 心血管安全性：西乐葆vs传统NSAIDs？ 1.26 (0.57, 2.80) 0.86 (0.59, 1.26) 0.81 (0.49, 1.35) 0.88 (0.43, 1.82) 1.11 (0.41, 3.01) vs. 安慰剂 vs. NSAID vs. 萘普生 vs. 双氯芬酸 vs. 布洛芬 0.11.010.0 利于塞来昔布利于塞来昔布利于对照组利于对照组 0.33.0 相对风险相对风险 (95%CI) (95%CI) 心源性猝死、心梗、卒中心源性猝死、心梗、卒中: : 塞来昔布 vs.安慰剂, NSAIDs合用或单用 塞来昔布塞来昔布 每日剂量每日剂量 200 mg 200 mg 随机对照试验的心血管安全性研究结论 i与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的 心血管风险增高 NSAIDs合用 单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬 国际专家对国际专家对“ “患者转用传统患者转用传统NSAIDsNSAIDs” ”的看法的看法 ii“ “一些患者一些患者姑且认为姑且认为传统传统NSAIDsNSAIDs心血管安全性良心血管安全性良 好，从而开始转向服用传统好，从而开始转向服用传统NSAIDsNSAIDs。但是，这种。但是，这种 做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性 上，这些药物上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究缺乏随机、对照的临床研究。 这些研究是必须要做的。这些研究是必须要做的。” ” Dr. Frank RuschitzkaDr. Frank Ruschitzka 瑞士苏黎世大学心血管科主任瑞士苏黎世大学心血管科主任 FDAFDA：其他：其他NSAIDsNSAIDs的心血管安全性是未知的的心血管安全性是未知的 ii“ “由于其他由于其他NSAIDsNSAIDs没有进行过类似的长期研究，没有进行过类似的长期研究， 这些药物是否存在心血管风险是这些药物是否存在心血管风险是未知的未知的。” ” - FDA FDA有关一项有关一项COX-2COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明 20042004年年1212月月1717日日 “由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后， 12月20日FDA建议患者，不可服用萘普生超过推 荐剂量220mg bid。 除非医生有明确指导， 患者不能连续服用该药10日以上。” 躺枪躺枪FDAFDA基于基于ADAPTADAPT试验对试验对“ “萘普生萘普生” ”的限制的限制 20042004年年1212月月2020日日FDAFDA对萘普生的声明对萘普生的声明 0 2.0 4.0 6.0 8.0 布洛芬布洛芬 800mg 800mg tidtid (N=1985)(N=1985) 患者比例患者比例 新发高血压、高血压加重新发高血压、高血压加重中枢或外周水肿中枢或外周水肿 西乐葆西乐葆 400mg 400mg bidbid (N=3987)(N=3987) 布洛芬布洛芬 800mg 800mg tidtid (N=1985)(N=1985) 西乐葆西乐葆 400mg 400mg bidbid (N=3987)(N=3987) 2.7%2.7% * * 4.2%4.2% 4.1%4.1% * * 6.2%6.2% *P75 75 岁岁 56% 56% 女性女性 5% 5% 有心梗高危因素有心梗高危因素 9% 9% 有有 冠心病高危因素冠心病高危因素 塞来昔布塞来昔布 15,271 15,271 例例 平均随访平均随访 5.5 5.5 个月个月 1.201.20 1.001.00 0.900.90 1.001.00 1 1 0 0 1 1 2 2 3 3 未使用未使用塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布萘普生其他其他 传统传统NSAIDsNSAIDs 修正比修正比 1.061.061.001.00 1 1 1.001.00 0.980.98 1.171.17 1.211.21 1.731.73 0 0 1 1 2 2 3 3 未使用未使用 塞来昔布塞来昔布 200 mg 200 mg 罗非昔布罗非昔布 25 mg 25 mg 萘普生 美洛昔康 其他其他 NSAIDs NSAIDs 心梗的相对风险心梗的相对风险 使用昔布类或使用昔布类或 传统传统NSAIDs NSAIDs 与未使用相比与未使用相比 修正比修正比 LvesqueLvesque et al. Ann Intern Med 2005;142(7), et al. Ann Intern Med 2005;142(7), 平均年龄平均年龄 78 78 岁岁 67% 67% 女性女性 50%50%有高血压高危因素有高血压高危因素 17%17%有冠心病高危因素高危因素 事实胜于雄辩事实胜于雄辩两项同期的长期研究、之两项同期的长期研究、之 前的前的4040余项研究均没有显示心血管风险余项研究均没有显示心血管风险 ii与与APCAPC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验 1.1.PreSAPPreSAP试验试验: : 与安慰剂比，连续服用与安慰剂比，连续服用西乐葆西乐葆最长达最长达3 3年年 未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法） 2.2.ADAPTADAPT试验试验: : 与安慰剂比，与安慰剂比，西乐葆西乐葆未显示增加风险。然未显示增加风险。然 而，而，萘普生萘普生在服用超过在服用超过1.51.5年后显示了心血管风险。年后显示了心血管风险。 “ “西乐葆在西乐葆在19981998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎 。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研 究，均没有显示这种心血管风险。究，均没有显示这种心血管风险。” ” FDA FDA 20042004年年1212月月1717日声明日声明 19971997年美国各种疾病导致死亡统计年美国各种疾病导致死亡统计 白血病 HIV 哮喘宫颈癌霍奇金病 死亡人数 5,0005,000 10,00010,000 15,00015,000 20,00020,000 25,00025,000 16,685 20,197 NSAID 16,500 多发性 胃肠损伤 骨髓瘤 10,503 5,338 4,441 1,437 胃肠道不耐受: 发生率高达50 镜下溃疡: 发生率15-25% 溃疡并发症: 每年1-2% 伴有症状的溃疡/溃疡并发症: 每年24% 传统NSAIDs的胃肠道损伤 传统NSAIDs造成的溃疡发生率约20% Cheatum, et al. Clin Ther. 1999;21:9921003. NSAIDs与胃肠道损伤 传统传统NSAIDs: NSAIDs: 胃肠道损伤可以在胃肠道损伤可以在1-21-2周内产生周内产生 ii有一项研究显示有一项研究显示: : 使用传统使用传统NSAIDsNSAIDs萘普生仅萘普生仅1 1周周, , 即有即有 19%19% 的患者的患者(6/32) (6/32) 发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡 1 1. . ii另一项研究显示另一项研究显示: : 使用传统使用传统NSAIDsNSAIDs萘普生仅萘普生仅1 1周周, , 即有即有 18%18% 的患者的患者(6/32) (6/32) 发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡 2 2. . ii胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜研究: : 健康人使用健康人使用“ “萘普生萘普生+ +奥美拉唑奥美拉唑” ”仅仅2 2周周, , 即有超过即有超过50%50%的受试者发生至少的受试者发生至少1 1处处小肠粘膜溃疡样变小肠粘膜溃疡样变 3 3. . 00.511.52 塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71 *患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid. =风险度 = 95%可信区间 在5个临床试验中 (n=2,742), 服用 塞来昔布患者的 溃疡发生率较 NSAIDs患者 降低71 塞来昔布0.29 (0.21 to 0.41) 传统NSAIDs为1 镜下溃疡发生率 风险度 (95% Cl) Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623. 00.511.52 *治疗24周内穿孔、出血和梗阻的发生率 患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid. 在一个大型临床 试验中 (n=7,968)， 患者服用塞来昔布 的严重上消化道事 件的发生率较传统 NSAIDs降低45 严重上消化道事件 0.55 (0.26 to 1.14) 严重上消化道事件 + 症状性溃疡 0.61 (0.39 to 0.96) 风险度 (95% Cl) 传统NSAIDs为对照值1 Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623. 塞来昔布严重上消化道事件的发生率 较传统NSAIDs降低45 塞来昔布 塞来昔布 塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI 小萘再次躺枪 0 0 1 1 2 2 3 3 塞来昔布塞来昔布 200 mg BID 2W, N=120 萘普生500 mg BID 奥美拉唑20 mg QD 2W, N=1182W, N=118 安慰剂安慰剂 N=118 小肠粘膜损伤的平均数目/患者 P 55% 55% 女性女性 平均年龄平均年龄 75 75 16%16%使用胃粘膜保护剂使用胃粘膜保护剂 12%12%使用阿司匹林使用阿司匹林 Mamdani et al. BMJ 2002;325(7365):624-7 Mamdani et al. BMJ 2002;325(7365):624-7 塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统 NSAIDsNSAIDs 流行病学研究流行病学研究 I I 塞来昔布的自白塞来昔布的自白 ii非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)的临床常见副作用是胃肠道损伤的临床常见副作用是胃肠道损伤, ,大量大量 研究显示研究显示, ,我具有卓越的我具有卓越的全消化道安全性全消化道安全性 ii4141项双盲、对照研究、两项长达项双盲、对照研究、两项长达3 3年的研究均未显示我心血管年的研究均未显示我心血管 风险增高。传统风险增高。传统NSAIDsNSAIDs的长期心血管安全性的长期心血管安全性, , 目前目前FDAFDA认为其认为其 缺乏研究缺乏研究 ii我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统NSAIDsNSAIDs比是相似比是相似 的的, , 甚至在有些研究中甚至在有些研究中, , 西乐葆还要好于后者。西乐葆还要好于后者。 ii只有符合循证医学的临床证据只有符合循证医学的临床证据, , 而不是各种理论假说而不是各种理论假说, , 才能支才能支 持临床用药选择哦，所以持临床用药选择哦，所以用好我用对我用好我用对我才是关键哈。才是关键哈。 FDA-Meloxicam-说明书（未批准为COX-2抑制剂）：“The mechanism of action of meloxicam, like that of other NSAIDs, may be related to prostaglandin synthetase (cyclooxygenase) inhibition.” FDA-CELEBREX-说明书：“The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis, primarily via inhibition if cyclooxygenase-2 (COX-2), and at the therapeutic concentrations in humans, CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1(COX-1) isoenzyme FDA认可的COX-2抑制剂只有塞来昔布、罗非昔布 可惜的是默克爷爷家的万络（罗非昔布）却在2004年的 “昔布严打”中退市了。好机油之间为什么会有显著差别？ S CH3 O O O O CH3 N N S O O NH2 塞来昔布罗非昔布 F3C “每个药物都有不同的化学结构，也从 而有不完全相同的效果和安全特性” 因为对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同 西乐葆与万络（罗非昔布）之间的显著差别 对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同 Pain Drug Mobic Shows Increased Risk - FDA Scientist (Reuters) Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid医疗保健 数据库的数据，分析了15，000例猝发性心脏病，是目前关 于该风险的最大研究。他们发现Heart Attack的风险，莫比 可是1.37，万络是1.32，西乐葆是1.09 along with other scientists outside the FDA, analyzed data culled from Californias Medicaid program of more than 15,000 heart attack patients, making it the largest study to date on such risks. They found the statistical risk of heart attack was 1.37 for Mobic, compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebrex. /news/58596/news/58596 Posted Thursday, February 17, 2005, 9:00 am NSAIDsNSAIDs的心血管风险比较的心血管风险比较 FDAFDA资助的涉及资助的涉及140140万患者的万患者的GrahamGraham研究研究 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 未用NSAIDs 西乐葆布洛芬萘普生罗非昔布 25 mg 其它 NSAIDs 消炎痛双氯芬酸 校正后比值比 (95% 可信区间) 1.00 (对照) 0.86 (0.69-1.07) 1.09 (0.99-1.21) 1.18 (1.04-1.35) 3.15 (1.14-8.75) 1.16 (1.04-1.30) 1.33 (1.09-1.63) 1.69 (0.97-2.93) P=0.01P 200 mg 200 mg 罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 25 mg 25 mg Solomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 109:2068-73 48 (Suppl 9) S697 (Presentation Arthritis Rheum 2003;48 (Suppl 9) S697 (Presentation ACR Oct 2003)ACR Oct 2003) 心梗的相对风险心梗的相对风险 使用昔布类 与未使用相比 1.581.58 1.141.14 0.940.94 1.111.11 0.930.930.920.92 1 1 0 0 1 1 2 2 3 3 修正比修正比 平均年龄平均年龄 80 80 岁岁 77% 77% 女性女性 57% 57% 有高血压高危因素有高血压高危因素 14% 14% 有心绞痛高危因素高危因素 9%9%有心梗高危因素有心梗高危因素 Kimmel et al. Ann Intern Med 2005; 142:157-164Kimmel et al. Ann Intern Med 2005; 142:157-164 心梗的相对风险心梗的相对风险 使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比 修正比修正比 0.610.61 0.430.43 1.161.16 1 1 0 0 1 1 2 2 3 3 未使用未使用塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布传统传统NSAIDsNSAIDs 平均年龄平均年龄 52 52 岁岁 59% 59% 女性女性 31%31%有高血压高危因素有高血压高危因素 4%4%有心绞痛/冠心病高危因素高危因素 塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说 抑制碳酸酐酶的能力差异 酶动力学和晶体X-线图谱分析发现，含芳香磺胺基团的塞来昔布与每一碳酸 酐酶家族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，表现轻微利尿作用。而含甲 砜基团的罗非昔布无此作用。（Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550- 557 ） 代谢途径差异 塞来昔布经CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说 认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解 质、心血管等方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265- 270 ） 罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDL）的氧化损伤 这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到 无奈，在2004年 万络君只能远远望着小葆依依不舍地退出历史舞台 风波之后，重新起航风波之后，重新起航 探索西乐葆探索西乐葆“ “预防癌症预防癌症” ”的长期试验的长期试验 APCAPC试验（塞来昔布腺瘤预防试验）试验（塞来昔布腺瘤预防试验） 由美国国家癌症研究院（NCI）申办 平均用药时间为33个月 试验组心血管事件数百分比相对风险 安慰剂6/6790.9% 西乐葆400mg15/6852.2%*2.5* 西乐葆800mg20/6713.0%*3.4* * *有统计学意义有统计学意义 “我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常规 止痛剂量的24倍，而且是长期研究。但通常情况下， 这个药物是不需要长期连续服用的。已经有很多令人兴 奋的科学数据显示它可能减少癌症，而这正是该试验的目 的。 Dr. Roger Blumenthal 美国心脏学会发言人 琼斯 . 霍普金斯大学心血管科主任 CNN: News Night 进化吧！塞来昔布又得到了新技能进化吧！塞来昔布又得到了新技能 专利保护期延长专利保护期延长 西乐葆西乐葆( (塞塞来昔来昔布布) )获得新生命获得新生命 最新消息2013年3月5日，西乐 葆已获美药品监管机构授予再版专 利，从而将其在这款药物上的独家 营销权延长一年半，至2015年12月 2日。西乐葆作为重磅炸弹还能继 续在药品市场叱咤许久！ 好像嗅到了中国机油的味道= = “重大新药创制”国家科技重大专项 i新药创制重大专项实施5年来，新一代抗炎化学新 药“艾瑞昔布”等多个中国品牌的自主创新药物 成功上市，艾瑞昔布的研发工作始于1998 年，从 分子设计、化合物合成、构效关系研究、体外及 体内活性评价，到临床试验、报批历时将近13 年 的时间。 i艾瑞昔布拉开了创新药收获期的序幕。 i但是其相较成熟“昔布”们的优劣还需要用时间 来证明。 塞来昔布的心路历程 i呱呱坠地，辉瑞道士赐名西乐葆 i昔布岂是池中物，一遇病魔便化龙 i身世坎坷，从小就受到FDA大叔的挑战 “COX-2风波”回放 i共度时艰，却最终与基友分道扬镳，与基 友“万络”酱的情感纠葛 i进化去吧！西乐葆+各类新适应症！ 从家族抗炎先锋到抗癌能手的转变 i暂时的一枝独秀也许只是寂寞 COX-1 COX-2 塞来昔布的心声：塞来昔布的心声： 我代表的我代表的COX-2COX-2理论：理论： 只有发展，不会过时！只有发展，不会过时！ Zq!$A*P4n1Wo4pB7EB-P&4SBhUey8$vCbijKD71UBANETQ%G01tGyeElZpnxcbT3Hn4t#Gl*zTX)7fA)MBOL#KG2eTl(4#30g0ER1SD7Rsm%$)fUAr#(T4xyuhAzmyhQpvG$)V(J#*-*s&)Cghfi-hEdy7sZHO&MvLI!X6#kdXsrQ%Uc)4SX8NkucI$v)bTBrjonPxiZxMv(H8LcT33COvGJ9jrlbYtrXS%KJb3*x!awdMliF2YWM0yTJe(a(SnVX+$SZJDsYzuyp5(vdCmUtqrxa0ssIz3OvGDDVrCRKf-ULn5OjEh$pj4E+Z-2XA4V*DLBl6- (4fqgPbbk#ePd7uUb66vBC15%ROsAql(kCm55d8ruhjYR1aq9MFU*0GTi68$0Ry$IFv+!x(&8o*ryG0U)Z&fIqFU)p+#dAHeERLHaZU9CyQilB!1B&a#mjE3jRnlX-XH7CnFSjZ4guJ6CxZ3iMelwXiIYaEOaS(a0E#CxmimWfso0rSzH!JTzXr6iwtblsEjy6ugB0RHPh5reNv%RfDYPOZXtKY7X%bS-Fedvr!GpRi0rvjAE4ze$k%xzp&UDK&l8LVGw-Qb7XqciFwMj1RLaREbueyZfhiFqmUiH!H#qhsi)UHq6nKQSPFR*tFDtGn%l6BF8aF4mvZy!EssQK%NtCmjpXz28Wt6EBd7sQgmPTtkDL8JIC+!YV5WaKkqbBYXsIbL&fMf1Xh-Pl(W7ABmvUYW+bMEqSjlrrXsLQ*Pif!T4!5T- 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