胰腺癌综合治疗课件

李宏为 上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科 上海消化外科研究所 2011年7月 美国发病率与死亡率 Cancer Statistics, 2008 美国男性肿瘤年死亡率（19302004） Cancer Statistics, 2008 上海地区发病率与死亡率 气管/支气管/肺 胃 结肠直肠 肝 前列腺 食管 胰腺 膀胱 肾脏 脑/中枢神经系统 所有部位 6059 3617 3391 2785 1368 1119 1037 990 670 625 26602 22.78 13.60 12.75 10.47 5.14 4.21 3.90 3.72 2.52 2.35 100 乳腺 结肠直肠 气管/支气管/肺 胃 肝 甲状腺 脑/中枢神经 胰腺 胆囊 卵巢 所有部位 3806 2891 2634 2041 1161 1153 860 848 699 645 22144 17.19 13.06 11.89 9.22 5.24 5.21 3.88 3.83 3.16 2.91 100 气管/支气管/肺 胃 肝 结肠直肠 食管 胰腺 前列腺 白血病 脑/中枢神经系统 膀胱 所有部位 5507 2539 2501 1712 996 991 511 377 360 353 18402 29.93 13.8 13.59 9.30 5.41 5.39 2.78 2.05 1.96 1.92 100 气管/支气管/肺 结肠直肠 胃 肝 乳腺 胰腺 胆囊 食管 脑/中枢神经系统 卵巢 所有部位 2284 1464 1442 1058 902 901 606 348 311 301 11955 19.10 12.25 12.06 8.85 7.54 7.54 5.07 2.91 2.60 2.52 100 2009 上海市恶性肿瘤报告,CDC AJCC分期（第5版 vs 第6版） 定义第5版第6版解 读 T T0无肿瘤证据无肿瘤证据 Tis原位癌原位癌 T1胰腺内，2 cm胰腺内，2 cm T3侵犯十二指肠、胆 道、胰周组织 穿越胰腺， 未累及CA或 SMA 强调可切除的解 剖因素，只要不 累及CA和SMA， 均为T3 T4侵犯胃、脾、结肠 ， CA, SMA, CHA,PV,SMV 侵犯CA或SMA N No无淋巴结转移无淋巴结转移 N1 N1a N1b 区域LN转移 一枚LN转移 多枚LN转移 区域LN转移不再关注累及LN 的数目 CA Cancer J Clin, 2008,58:111-125 AJCC分期（第5版 vs 第6版） 定义第5版第6版解 读 Stage OTisN0M0TisN0M0原位肿瘤 Stage IT1-2N0M0IA：T1N0M0 IB：T2N0M0 可切除 Stage IIT3N0M0IIA：T3N0M0 IIB：T1-2N1M0 多为潜在可切除 可能侵犯血管、邻 近组织，LN, CHA, 但不侵犯CA或SMA Stage IIIT1-3N1M0T4N0-1M0局部进展型，侵犯 CA/SMA无法切除 肿瘤远处转移 无法切除 Stage IVIVA T1-3N0-1M1 IVB T4N0-1M0-1 T1-4N0-1M1 CA Cancer J Clin, 2008,58:111-125 PET/CT结合增强CT诊断胰腺癌及判断血 管侵犯的价值（one-stop shop ） PETPET/CTPET/CT结合增强CT SensitivitySpecificitySensitivitySpecificitySensitivitySpecificity 血管侵 犯 0%(0/17)100%(9/9)11.7%(2/17)100%(9/9)82.3%(14/17)100%(9/9) 淋巴结 转移 50%（3/6）100%（20/20）50%（3/6）100%（20/20 ） 66.7% （4/6 ） 100%（20/20 ） 肝转移92.8%(13/14)100%(25/25)92.8%(13/14)100%(25/25)92.8%(13/14)100%(25/25) 肺转移50%(1/2)100%(37/37)100%(2/2)100%(37/37)100%(2/2)100%(37/37) 骨转移100%(3/3)100%(36/36)100%(3/3)100%(36/36)100%(3/3)100%(36/36) 未发表资料,瑞金医院,2009, PET/CT结合增强CT评价血管侵犯 未发表资料,瑞金医院,2009 瑞金医院胰腺恶性肿瘤手术病例数 （20032010） 胰腺恶性肿瘤手术患者的生存情况 （瑞金医院 20032010） 术术后中位生存期（月）术术后生存率（2003 2010） 外科手术的热点问题（1） -标准手术 vs 扩大手术 标准手术 胰十二指肠切除 + 区域淋巴结清扫 胰体尾 + 脾 扩大手术 合并受侵脏器切除 合并受侵血管切除 扩大清扫区域淋巴结 外科手术的热点问题（1） -标准手术 vs 扩大手术 外科手术的热点问题（1） 日本关于标准手术和扩大手术的定义 标准手术 胰腺切除的基础上清扫No13、17淋巴结 ,但并不切除 胰外神经丛 扩大手术 胰腺切除的基础上,清扫胰腺癌规约第4版的1站淋巴结 及 No14a、 14v、 16a2 中、 16a2 前、 16b1 中、 16b1 前、 16b1 侧,并且清扫胰外神经丛包含肝总动脉全周,肠 系膜上动脉全周 ,腹腔干全周及右侧腹腔神经丛 外科手术的热点问题（1） 欧洲关于标准手术和扩大手术的定义 标准手术 淋巴结清扫包括胰十二指肠前后淋巴结、 幽门和胆管 、 胰头上下和胰体部淋巴结 扩大手术 淋巴结清扫除上述标准手术所清扫的淋巴结以外,还包 括有肝门部淋巴结、 从膈下到肠系膜下动脉间的腹主动脉 周围的淋巴结,直至双侧肾门,包括腹腔干和肠系膜上动脉 周围淋巴结 Pedrazzoli S, et al . Ann Surg, 1998, 228 (9) : 508- 517 外科手术的热点问题（1） Johns Hopkins大学扩大手术的定义 扩大手术 切除 30%40%的远端胃,清扫包括沿胃右动脉和胃网膜 右动脉中的大、 小网膜内的淋巴组织 腹膜后的淋巴结清扫从右肾门至水平方向主动脉的左外 侧,从门静脉到垂直方向十二指肠第3部的下方 清扫肝门、 肠系膜上动脉、 主动脉、 腔静脉淋巴结 Yeo CJ, et al . Ann Surg, 2002, 236 (6) : 355 扩大手术 前瞻性随机对照研究 扩大手术相对于标准的Whipple术式而言，并没有显著 地改善病人的远期存活率 扩大切除成为PD手术的独立危险因素之一 扩大切除手术的不佳疗效使得胰腺癌的治疗再次面对巨 大挑战 Samra JS,et al .ANZ J Sum,2008.78(4):228-236 Muscari F,et alSurgery,2006,139(5):591-598 外科手术的热点问题（1） -标准手术 vs 扩大手术 PV/SMV 切除重建 外科手术的热点问题（2） -联合血管切除 提高手术切除率 未明显增加手术并发症 当侵犯PV/SMV而无其他禁忌症时,应有选择施行 不延长生存期 外科手术的热点问题（2） -联合血管切除 共识 外科手术的热点问题（3） -吻合方式 1941年 Child 胰-空肠套入式吻合 1943年 Cattell 胰管-空肠粘膜吻合 1945年 Varco 和 Whipple 胰管内置管，胰腺实质与空肠吻合 1946年 Waugh和Clagett 胰胃吻合 2003年 彭淑牖 捆绑式胰肠吻合 现在所有胰肠吻合方式均源于 Child、Cattell和 Whipple 术式 End-to-end End-to-side 外科手术的热点问题（3） -吻合方式 胰胃吻合 胰-空肠套入式吻合 捆绑式胰肠吻合 刘氏法 胰管-空肠粘膜吻合 胰腺实质与空肠吻合 End-to-end End-to-side 胰-空肠套入式吻合 捆绑式胰肠吻合 (n=783) 外科手术的热点问题（3） -吻合方式 无论哪一种术式，都有发生胰漏可能 合理选择吻合方式 娴熟精细的手术技巧 熟练操作可明显减少胰漏发生 推荐术者应用最熟练的术式 外科手术的热点问题（3） -吻合方式 外科手术的热点问题（4） -胰腺肿瘤的微创治疗 腹腔镜胰十二指肠切除术 1 腹腔镜胰腺中段切除术 1 腹腔镜胰体尾切除术 24 瑞金医院每年胰腺手术例数 da Vinci System 2010.3-2011.6PDBergerMPDPEn 例数(n)104671 手术时间(min)450(405-540)299(270-365)227(120-360)163(40-300)190 术中出血量 (ml) 614(340- 1100) 425(100-600)192(50-400)436(50-1000)50 住院天数 (天)33(23-48)35.8(26-42)28.5(15-43)21.8(13-31)28 并发症(%)4/10(40%)2/4(50%)2/6(40.0%)0/7(0%)0(0%) 恶性肿瘤比例 (%) 7/10(70.0%)0/4(0%)0/6(0%)0/7(0%)0(0%) PD 胰十二指肠切除术, MP 胰腺中段切除术, DP 胰体尾切除术，En胰腺局部挖除术 切除术后的预后影响因素 手术根治度 淋巴结转移 术者经验与熟练程度 所在医疗中心对胰腺癌的专业程度 （ *手术死亡率 4.9% vs 10.5） CA19-9 200 U/ml “curative resection is the single most important factor determining the outcome in patients with pancreatic cancer” Wagner *Bilimoria et al. JCO 2008 辅助治疗的争议 北美：辅助化疗放疗（GITSG & RTOG） 欧洲：辅助化疗 （ESPAC-1 & CONKO-001） 热点问题 辅助放疗的确切地位 辅助放疗总剂量及如何分割 化疗与放疗的序贯安排 如何界定潜在可从辅助放化疗中获益的患者 辅助化疗的合适药物与疗程 靶向治疗的价值 Oettle H,Drugs,2007 CONKO-001 研究 R0 or R1 resected Pancreatic Ca N=368 R Gemcitabine 1000mg/m2 d1,8,15 q28d x 6 Observation Stratified by: R0 v R1 T1/2 v T3/4 N+ v N- Primary Endpoint: Disease free survival Secondary Endpoints: Toxicity, Quality of life, Overall survival Oettle, JAMA 2007 Oettle et al. JAMA 2007 Neuhaus et al. ASCO 2008更新数据 CONKO 001结果 贡献：证实吉西他滨用于术后辅助化疗的生存益处 13.4m v 6.9m Log rank p=1.5 GEM (n=277) 1000mg/m2 IV Day1, 8, 15 给药3周 停药1周 S-1 (n=280) 40, 50, 60mg* BID Day1-28 给药4周 停药2周 GEM + S-1 (n=277) GEM: 1000mg/m2 IV Day1, 8 S-1: 30, 40, 50mg* BID Day1-14 给药2周 停药1周 R 无法切除的 晚期胰腺癌 n=834 ASCO2011 #4007 试验目的 主要研究终点： 总生存 （OS） 次要研究终点： 无进展生存（PFS） 反应率（RR） 安全性 生活质量（EQ-5D） ASCO2011 #4007 患者特征 GEM n=277 S-1 n=280 GS N=275 中位年龄 （岁）656465 女 / 男（%）39 / 6139 / 6143 / 57 PS 0 /1（%）65 / 3564 / 3663 /37 局部晚期 / 转移（% ） 24 / 7624 / 7625 / 75 靶病灶（%）878988 胆道引流（%）272324 ASCO2011 #4007 不良事件 不良事件GEM (n=277)S-1 (n=280)GS (n-275) Any(%)Gr.3(%)Any(%)Gr.3(%)Any(%)Gr.3(%) 血色素801468108517 白细胞76194348838 嗜中性粒细胞68413498362 血小板78114628117 谷丙转氨酶（ ALT） 58154266011 谷草转氨酶（ AST） 60154986112 胆红素26105314399 肌酐181191160.4 治疗相关死亡： GEM 3，S-1 1，GS 4 (total 8: 0.99%) 总生存（OS） ASCO2011 #4007 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 03691215182124273033 3639 MST GEM: 8.8M (95% CI:8.02-9.66) S-1 : 9.7M (95% CI:7.62-10.78) G S : 10.1M (95% CI:9.03-11.20) GEM S-1 GS Probability 277 280 275 184 186 209 97 104 108 41 45 42 12 18 19 3 5 3 0 1 0 GEM S-1 GS At risk Months n=277 n=280 n=275 无进展生存（PFS）& 反应率（RR） ASCO2011 #4007 Months 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 036912151821242730333639 Probability m-PFS GEM : 4.1M S-1 : 3.8M G S : 5.7M GEM vs. S-1：Non-inferiority HR=1.094 (97.5% CI:0.900-1.33) p=0.02 GEM vs. GS：Superiority HR=0.660 (97.5% CI:0.541-0.81) p0.001 GEM S-1 GS 277 280 275 82 73 130 25 19 55 10 6 21 3 3 3