量效科室会定课件

解放军总医院宋青教授报告： 1例足月妊娠妇女发生重症胰腺炎。相继出现腹腔脓肿、 肠瘘、急性肺损伤、消化道大出血、结肠穿孔、腹腔间 隙综合征、脓毒性休克等多种并发症，在进行胃肠减压 、穿刺引流、手术清创、持续血滤等治疗的同时，使用 了乌司他丁。 治疗过程中可以看到，伴随每一次全身情况恶化，在增 加乌司他丁剂量后均可得到较明显缓解，使得乌司他丁 使用剂量从最初的80万U/d逐步被调高到1000万U/d。 该患者（包括其胎儿）最终获救。当然这不仅是乌司他 丁的功绩，但超大剂量乌司他丁功不可没。 值得关注的一些临床报道（一） 2 上海长征医院景炳文教授的报道 某男，车祸致右股骨、右胫腓骨粉碎性骨折。入院3天后突然出现 咳嗽、胸闷、呼吸困难。CT示两肺弥漫性浸润改变。诊断为急 性脂肪肺栓塞引起严重低氧血症。 会诊后加用乌司他丁，30万U，每6小时1次。白蛋白20g+速尿 20mg，每8小时1次，快速滴入。 之后又加大甲强龙至280mg，每6小时1次，乌司他丁60万，每6 小时1次。白蛋白20g+速尿40mg，每6小时1次。其它治疗不变 7天后病情改善并渐稳定。氧合改善并渐趋于正常。最终完成骨科 内固定术，病情稳定，康复出院。 3 值得关注的一些临床报道（二） 4 2 3 内容提要 体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系 天普洛安（乌司他丁）的量效关系 天普洛安（乌司他丁）的安全性 1 2 3 炎症反应促进乌司他丁从前体大量释放 抑制蛋白酶活性，阻断炎症反应 先天免疫细胞对炎症的反应 细胞炎性反应 炎症反应期间释放的丝氨 酸蛋白酶（胰蛋白酶家族 ） Ken-ichiro Inoue.et al, J. Clin. Biochem. Nutr. 2008; 43:139142. 体内缺失乌司他丁的动物， 大量白细胞被羁押在各器官 * P 0.05 与对照组鼠对比 *P 0.01与对照组鼠对比 # P 0.05与LPS组鼠比较 #P 0.01与LPS组鼠比较 中性粒细胞/平方毫米 中性粒细胞/平方毫米 中性粒细胞/平方毫米 Ken-Ichiro Inoue, et al. Mol Pharmacol.2005; 67: 673680.Ken-Ichiro Inoue, et al. Mol Pharmacol.2005; 67: 673680. kidney liver lung 体内缺失乌司他丁的动物， 各器官细胞损伤明显加重 Ken-Ichiro Inoue, et al: Mol Pharmacol 67:673680, 2005Ken-Ichiro Inoue, et al: Mol Pharmacol 67:673680, 2005 (A)UTI缺陷 鼠注射LPS； (B)自然野生鼠注射LPS； (C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂 乌司他丁前体浓度低的患者 更可能出现休克与死亡 The Journal of Infectious Diseases 2003, 188:91926 血浆IIp浓度,mg/L 血浆IIp浓度,mg/L 死亡患者乌司他丁前体浓度更低休克患者乌司他丁前体浓度更低 支气管肺泡灌洗液ARDS组(n=8)对照组（n=8） 粒细胞弹性蛋白酶（ng/ml）127715893826 乌司他丁(mU/ml)2251758140 粒细胞弹性蛋白酶/乌司他丁（ng/mU）6.367.240.540.38 ARDS患者肺泡中乌司他丁浓度不足以灭活PMNE 手术后ARDS患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁浓 度明显升高，但是，乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹性 蛋白酶水平，不足以抑制弹性蛋白酶对肺组织的损伤。 Surg Today,Jpn J Surg(1999)29:1030-33 乌司他丁是保护机体免受炎性损害的重要物质 当疾病进展到一定程度，体内乌司他丁水平严重 不足，不足以灭活被激活的酶，不能抑制过度炎 症反应对机体的损害 小 结 2 3 内容提要 体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系 天普洛安（乌司他丁）的量效关系 天普洛安（乌司他丁）的安全性 1 2 3 乌司他丁抑制炎症的效果 与其浓度有密切依赖关系 对照; UTI 无LPS; LPS; LPS+UTI. * P 0.01 vs. control; P 0.01vs. LPS. 时间（小时） TNF-（ng/1.2*106x细细胞） TNF-（ng/1.2*106x细细胞） LPS+ULI（U/ml） Perenlei Molor-Erdene, et al. Am J Physiol. Heart Circ Physiol 288: H1265H1271, 2005. 乌司他丁显著降低LPS刺激引起的 TNF-a水平 乌司他丁浓度越高，TNF-a浓度越低 UTI组下调肺湿/干比重， 呈剂量依赖性 天普洛安对LPS肺损伤的保护作用具有剂量相关性 Effects of Urinary Trypsin Inhibitor on Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011 *P0.05 与仅用盐水组比较；P0.05 与仅用 LPS-比较；P0.01 vs.与仅用 LPS-比较 IL-8(pg/ml) W/D ratio UTI组下调支气管灌洗液中 炎症因子IL-8，呈剂量依赖性 Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ） High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）； Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ） High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）； Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ） High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）； Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ）High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）； *P0.05 仅与盐水组比较 P0.05 仅与LPS组比较 乌司他丁对LPS肺损伤的保护作用具有剂量相关性 高剂量乌司他丁组 Effects of Urinary Trypsin Inhibitor on Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011 乌司他丁治疗肺组织中炎性细胞和红细胞浸润明显减少， 显示乌司他丁对LPS肺损伤的保护作用具有剂量依赖性。 对照组LPS诱导组 药物剂量 （U/kg i.v.) 存活率 休克后时间（hr） 1234 对照组 10/104/102/100/10 乌司他丁10,00010/104/100/100/10 30,00010/106/102/100/10 50,00010/109/10*5/102/10 抑肽酶 50,00010/108/100/100/10 乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-烧伤休克 Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44 与对照组比较*P0.05 烧伤休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率都随着乌司他丁剂量增加而提高 药物剂量 （U/kg i.v.) 存活率 休克后时间（hr） 12162024 对照组20/2017/2010/207/20 乌司他丁 10,00020/2020/2013/208/20 30,00019/2019/2015/209/20 50,00020/2020/2018/20*10/20 抑肽酶50,00020/2019/2018/20*11/20 乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-内毒素性休克 Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44 与对照组比较*P0.05 内毒素休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高 药物剂量 （U/kg i.v.) 存活率 休克后时间（hr） 1234 对照组4/104/102/101/10 乌司他丁 10,0003/103/101/101/10 30,0005/104/104/104/10 50,0009/10*9/10*7/10*7/10* 抑肽酶50,0006/105/105/105/10 乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-创伤性休克 Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44 与对照组比较*P0.05 创伤性休克大鼠， 在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高 乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-失血性休克 Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44 盐水; UTI 30,000 U/kg,i.v. UTI 50,000 U/kg静脉注射 平均动脉血压(mmHg) 平均动脉血流(ml/min) 失血性休克狗， 平均动动脉血压压随剂剂量增加而升高 失血性休克狗， 动动脉血流量随剂剂量增加而升高 大剂量乌司他丁预防辐射引起的小鼠肺损伤 Pengtao Bao, et al. European Journal of Pharmacology 603 (2009) 114119. 辐射后4周、8周和24周，UTI治疗组血浆和支气管灌洗液中TGF-1 水平都明显下降;大剂量40万U /kg/d预防注射组下降幅度更大 R: 对照组 P1:UTI 40万U /kg/d, 辐射前治疗3d，辐射后治疗4d; P2:UTI 20万U /kg/d, 辐射前治疗3d，辐射后治疗4d A1:UTI 40万U /kg/d, 辐射后治疗7d; A2:UTI 20万U /kg/d, 辐射后治疗7d P1RP2A1A2P1RP2A1A2 TGF-1 (serum) ng/ml TGF-1 (BALF) pg/ml 21 乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 对象与方法：多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对照研 究。 第一阶段： 91例，对照组47例，治疗组44例。 治疗方案：常规治疗基础上，UTI 10万U，tid， 1胸腺肽1.6mg/d，连续7天。 第二阶段： 342例，对照组167例，治疗组175例。 治疗方案：常规治疗基础上，UTI 20万U，tid， 1胸腺肽3.2mg/d，连续7天。 林洪林洪远远等，中等，中华华医学医学杂杂志，志，20072007，8787（ 7 7 ）：）：451-457451-457 项目 第一阶段第二阶段 对照组治疗组对照组治疗组 28天病死率（% ）56.82%53.19%38.3%25.1%* 90天病死率（%）98.23%84.09%52.1%37.1%* 28天APACHE II下降（%）30.9043.9738.2639.5823.140.829.647.3* 28天Marshall 下降（%）36.4843.9530.9862.0332.346.937.565.5* 乌司他丁、乌司他丁、11胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志，胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志，20072007，8787（ 7 7 ）：）：451-457451-457 随着治疗剂量的调整，28天、90天的病死率及 APACHE II评分明显降低 乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及 疗效评价 l 重症脓毒症患者63例 l 随机分成 对照组 ( 组, n = 21) UTI 1万U/kg/d组 ( 组, n = 21) UTI 2万U/kg/d组 ( 组, n = 21) l 治疗前及治疗后5d分别采外周血检测TNF -、IL - 1、 IL - 10、MDA和SOD水平，并进行APACHE评分。 l 记录28 d病死率。 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 乌司他丁2万U/kg/d抑制炎症介质,上调抗炎因子 效果更加明显 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 2万U/kg/d剂量组 乌司他丁下调TNF-更显著 2万U/kg/d剂量组 乌司他丁下调MDA更显著 2万U/kg/d剂量组 乌司他丁上调IL-10更显著 血清TNF-a(pg/ml)血清MDA(nmol/ml)血清IL-10(pg/ml) ：对照组， ：乌司他丁1万/kg/d组， ：乌司他丁2万/kg/d组 *# *# # *# *# # *# *# 与I组比较：*P0.05，*P0.01；与治疗前比较：#P0.05；与II组比较：P0.05 乌司他丁2万U/kg/d治疗能够明显改善 重症脓毒症患者病情,并且降低28d的病死率 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 乌司他丁治疗后APACHEII评分显著下降， 28天病死率也显著下降，且2万U/kg/d剂量组下降更显著 APACHEII评分 28天病死率 存活死亡 *# *# * 与I组比较: * P0.01，与对照组比较: # P0.05与I组比较:*P0.05,*P0.01 ：对照组， ：乌司他丁1万/kg/d组， ：乌司他丁2万/kg/d组 患者分为2组，分别给予不同的乌司他丁治疗方