程刚教授讲稿非小细胞肺癌二线课件

晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 北京医院肿瘤内科 程刚 非小细胞肺癌的一般情况 1 肺癌是发病率最高的肿瘤之一 2 最新统计显示80%以上是非小细胞肺癌 3 在非小细胞肺癌中,60-70%诊断时已是晚期 4 晚期NSCLC的病程为4-6月 5 目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存 的药物 药物作用特点及杀伤模式 化疗药物 肿瘤细胞直接杀伤 干扰代谢 破坏DNA 破坏结构 靶向治疗 肿瘤的间接杀 伤或抑制 肿瘤特有结构 受体,因子,酶, 蛋白,基因 无选择副作用大 覆盖面广 有选择副作用小 有局限性 正确的选择人群可能 至关重要! 内科药物治疗最大的进步 对NSCLC的异质性的认识 靶向药物的引入 个体化治疗的开始 BMJ, 1995,311:899-909 化疗 VS BSC(随机试验的Meta分析) 铂和三代新药的二联作为一线的疗效 Authors Regimen No RR% MS(mos) 1-y% Kelly Tax/CBP 208 25 8 38 (SWOG9509) VNB/CDDP 202 28 8 36 Schiller Tax/CDDP 292 21 8.1 31 (ECOG1594) Gem/CDDP 288 21 8.1 36 Doce/CDDP 293 17 7.4 31 Tax/CBP 290 15 8.3 35 Scagliotti Gem/CDDP 205 30 9.8 37 (ILCP) Tax/CBP 201 32 9.9 43 VNB/CDDP 201 30 9.5 37 Fossella Doce/CDDP 408 32 11.3 46 (TAX326) Doce/CBP 406 24 9.1 38 VNB/CDDP 404 25 10.1 41 三代药在NSCLC的一线疗效比较Meta 4个Meta,包括了18个随机试验的6671例患者的信息 用含吉西他滨,多西他赛,紫杉醇,长春瑞滨和不含各 自药物的比较 目的:4个一线药方案的比较(进展风险) Grossi,Francesco. 12th WCLC, B2_07 三代药物在晚期NSCLC的进展风险 Meta疾病立即进展风险 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 吉西他滨VS无吉西他滨 多西他赛VS无多西他赛 长春瑞滨VS无长春瑞滨 紫杉醇VS无紫杉醇 0.86(Cl 95% 0.76-0.97 P=0.016) 0.93(Cl 95% 0.81-1.06 P=0.28) 1.06(Cl95%0.92-1.21 P=0.93) 1.21(Cl 95% 1.06- 1.38, P=0.0045) HR 降低立即进展风险增加立即进展风险2007WCLC Schiller JH, et. al. , NEJM January 2002 ECOG 1594 非选择化疗的地位 1合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存 2各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存 上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和多西 他赛为好.周期数以4-6个为好. 3非选择性治疗其疗效已近平台.要使疗效进一 步提高新药的出现和治疗模式的改变可能是 重要的 基因变化 静息通路激活 正常结构变化 功能蛋白合成 指令信息传导 细胞增殖 血管生成 凋亡抑制 肿瘤转移 各种因素 症状,死亡 化学治疗靶向治疗根本治疗 肿瘤靶向药物的出现-进步 对症治疗 治疗的推进. NSCLC的差异 2个关键的生存试验ISEL和BR21(Phase3) (欧美人为主体的试验) 2个试验都显示出 了对晚期治疗失 败的没有更好治 疗的NSCLC的有 效性 特征性人群 亚洲人种 非吸烟者 女性 腺癌 EGFR突变或扩增 群体有效 有效率分别为 8%和8.9% 中位生存分别为 5.6月和6.7月 Thatcher N. Lancet, 2005,366(29):1527-1537 Frances A. N Engl J Med, 2005,353(2):123-132 12.4-18.9 % 18.1-24.7 % 14.4-14.7 % 11.9-13.9 % 非特征性人群 非亚洲人种 吸烟者 男性 非腺癌 6.8-7.5 % 3.9-5.3 % 5.1-6.0 % 4.1-4.8 % 亚洲人的中位生存在10-13个月 NSCLC异质性 临床特点的背后 -分子生物学特点 TKIEGFR-TK EGFR受体蛋白IHC EGFR基因考贝-FISH EGFR基因突变-测序 不同的表达,疗效是不一样的 Walgren, R. A. et al. J Clin Oncol; 23:7342-7349 2005 非小细胞肺癌 基础研究显示不同类型及分子生物学特 点的NSCLC对治疗的反应是不一样的 不同人群 分别对待 RR可能上升 生存延长 可有不同组合 培美曲赛/顺铂VS吉西他滨/顺铂 晚期NSCLC III期试验1(JMDB) July 2004-Dec 2005 26个国家,177个中心 共 1725例IIIB-IV期NSCLC 主要终点: 总生存(非劣效研究) 预设HR上限吉西它滨/顺铂 鳞癌 吉西它滨/顺铂培美曲塞/顺铂 不同的二联组合在总疗效一致的情况下,可以 各有所长! 依据ERCC1表达设计的药物对照研究 (第一个III期试验) 444例 IV期NSCLC 均有组织标本 1:2随机入组 对照组 多西他赛 顺铂 ERCC1低表 多西他赛 顺铂 ERCC1高表 多西他赛 吉西他滨 ERCC1 m RNA表达 有效率 39.3% 50.7% ERCC1 检测 结论: ERCC1的检测可预测多西他赛/顺 铂的疗效Cobo M. JCO,2007,25(19):2747Spain Primary objective RR 正在进行的III期试验 Spanish Lung Cancer Group NCT00617656 768例 晚期NSCLC Chemonaive ECOG PS 0-1 随机入组 对照组 多西他赛 顺铂 21天重复X6 BRCA1低 BRCA1中 BRCA1高 吉西他滨/顺铂 多西他赛/顺铂 多西他赛 TTP IPASS (Iressa Pan ASia Study) Gefitinib (250 mg / day) Carboplatin (AUC 5 or 6) / paclitaxel (200 mg / m2) 3 weekly# 1:1 randomisation *Never smokers, 100 cigarettes in lifetime; light ex-smokers, stopped 15 years ago and smoked 10 pack years; #limited to a maximum of 6 cycles Carboplatin / paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progression PS, performance status; EGFR, epidermal growth factor receptor Patients Chemonave Age 18 years Adenocarcinoma histology Never or light ex- smokers* Life expectancy 12 weeks PS 0-2 Measurable stage IIIB / IV disease Primary Progression-free survival (non-inferiority) Secondary Objective response rate Overall survival Quality of life Disease-related symptoms Safety and tolerability Exploratory Biomarkers EGFR mutation EGFR-gene-copy number EGFR protein expression Endpoints Mok et al ESMO LBA 2, 2008 Carboplatin / paclitaxel Gefitinib Median PFS (months) 4 months progression-free 6 months progression-free 12 months progression-free 5.7 61% 48% 25% 5.8 74% 48% 7% 609212762450 60811822310 363 412 04812162024 Months 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0Probability of PFS At risk : Progression-free survival in ITT population 609 453 (74.4%) 608 497 (81.7%) N Events HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001 Gefitinib Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFS Primary Cox analysis with covariates HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib Carboplatin / paclitaxel Mok et al ESMO LBA 2, 2008 EGFR突变和野生型的疗效 Gefitinib Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013 Overall response rate (%) (n=132) (n=129)(n=91)(n=85) 疗效的差异是有无EGFR突变,突变频率越高的人群疗效 越好,反之相反.由此可看出这是两种不同的肿瘤 71.2% 47.3% 1.1% 23.5% 0 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 G - CP- PFS: EGFR 突变 VS EGFR无突变 0.0 0.4 0.2 0.6 0.8 1.0 4 812 162024 0.0 0.4 0.2 0.6 0.8 1.0 4 812 16202400 月 HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64) p0.0001 HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98) p0.0001 PFS EGFR突变者EGFR无突变者 PFS by mutation status within treatment arms Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%) 04812162024 Time from randomisation (months) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of PFS Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative EGFR mutation positive status and clinical characteristics EGFR突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究 研究人员 # screened EGFR 突变药物RRTTP Inoue19916吉非替尼75%9.7 mos Paz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3 mos Sirera2312165厄洛替尼73.1%NS Mok（ IPASS） 1217132吉非替尼71.2%10mos Okamato311832吉非替尼75%ND Sutani410038吉非替尼78%9.4 mos Morikawa512346吉非替尼62%9.7 mos Sequist69831吉非替尼55%11.4 mos 1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 2007 BR-21 III期临床试验 KRAS突变降低生存 TKI小结 ISEL和BR-21显示TKI能降低化疗失败以后患者的死 亡风险,但根据其临床特点降低的程度是不一样的. 特征人群的高效与其EGFR基因高突变频率有关,吸烟 的程度和组织学类型决定了突变的频率.这部分特征人 群TKI的疗效等同一线化疗. 对于TKI, EGFR基因突变是阳性预测指标;KRAS基因 突变是阴性预测指标.EGFR蛋白受体阴性可能是负面 因素? 化疗和靶向药物的联合 化疗和TKI的联合(EGFR-TKI) EGFR-TKI 化疗 例数 化疗OS 化疗/TKI OS 获益 吉非替尼 Cb/Pac 1037 9.9m 9.2m NO 吉非替尼 Cis/Gem 1093 9.9m 10.9m NO 厄罗替尼 Cb/Pac 1059 10.5m 10.6m NO 厄罗替尼 Cis/Gem 1172 10.2m 9.9m NO TRIBUTE不吸烟人群的生存情况 Herbst RS. JCO,2005,23(25):5892-99 TALENT不吸烟生存情况 安慰剂 Tarceva Median survival (月) 安慰剂Erlotinib HR (95% CI)p value Never smoker11.4 (n=10) NR (n=8) 0.39 (0.08, 2.04) 0.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Survival distribution function 0100200300400 Study day J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S Pt I):627s (Abs.7028) ECOG4599 TRIAL(III期随机) 878例NSCLC 未行化疗 非肺鳞癌 无咯血 无脑转移 随 机 入 组 卡铂 AUC 6 紫杉醇 200mg/m2 贝伐单抗15mg/kg 卡铂 AUC 6 紫杉醇200mg/m2 RR PFS OS 29% 6.4m 12.3m 13% 4.8m 10.3m p0.0001 0.0001 =0.013 (死亡23 VS 9) Sandler AB. ASCO 2005,Abs LBA4 贝伐单抗+GC VS GC III期1 B017704 1043例 晚期或复发 非鳞-NSCLC ECOG PS 0-1 无脑转移 chemonaive 随机入组 健择1250mg/m d1,8 顺铂75mg/m d1 3 weeks x 6周期 贝伐单抗7.5mg/kg 健择1250mg/m d1,8 顺铂75mg/m d1 3 weeks x 6周期 贝伐单抗15mg/kg 健择1250mg/m d1,8 顺铂75mg/m d1 3 weeks x 6周期 RR PFS MS 34% 6.7m 13.6m 30% 6.5m 13.4m 20% 6.1m 13.1m PFS-HR 3:1 0.75 2:1 0.82 (0.62,0.90) (0.68,0.98) Reck M. JCO,2009,27:1227-1234 化疗和抗血管生成单抗的联合 E 4599 非鳞癌850例 AVAIL 非鳞癌1043例 CP CP/贝伐单抗15 GP GP/贝伐单抗7.5 GP/贝伐单抗15 RR PFS OS 15% 4.5 10.3 35%* 6.2* 12.3* 20% 6.1 13.1m 34%* 6.7* 13.6m 30% 6.5* 13.4m E4599 目前是唯一的1个NSCLC中化疗 和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的 随机试验 Genentech Press release, April 20,2008 ESMO2008, LBA1, Manegold C ECOG4599亚组分析(老年) Total No 有效率 无进展生存 中位生存(p) 3-5 Toxicities TRD 70 (224) PC 17% 4.9m 12.1m (p=0.4) 61%(p0.001) 2 PCB 29% 5.9m 11.3m 87% 7 Ramalingam SS. JCO,2008,26(1):60-5 顺铂/长春瑞滨/C225 VS 顺铂/长春瑞滨 III期随机试验1(FLEX) R Pirker A. ASCO,2008,PartII,1006s,Abs 3. 1125例 NSCLC IIIB-IV期 ECOG PS 0-2 Chemonaive EGFR 可测得阳性 随机入组 C225 400mg/m/d1 C225 250mg/m/weekly N 25mg/m/d1,8 P 80mg/m/d1 N 25mg/m/d1,8 P 80mg/m/d1 主要终点 OS 顺铂/长春瑞滨/C225 VS 顺铂/长春瑞滨 III期随机试验3 中位生存 中位生存 HR P 试验组 对照组 (95% C) 所有患者 11.3 10.1 0.871 (0.762-0.996) 0.0441 腺癌(412) 12 10.2 0.809 (0.644-1.016) 0.0673 鳞癌(347) 10.2 8.9 0.794 (0.626-1.007) 0.0567 欧美人种(954) 10.5 9.1 0.800 (0.692-0.924) 0.0025 亚洲人种(121) 17.6 20.4 1.179 (0.730-1.905) 0.4992 C225/NVB/DDP亚组分析 三周内出现痤疮样皮疹 早发皮疹亚组290 无早发皮疹亚组228 有效率 44% 28% 无进展生存(月) 5.4 4.3 总生存期(月) 15.0 8.8 (HR0.631 P0.001) ASTRO2008 EGFR基因拷贝数对疗效的影响 SWOG0342 (40 Samples) Hirch FR. JCO,2008,26(20):3351-3357 Treatment Arm and OR(%) PFS OS HR P EGFR Fish Status EGFR Positive (25/40) 42%* 5m 16m 0.43 0.03 EGFR Negative (15/40) 27% 3m 8m * NS EGFR Fish Positive=59% 化疗和靶向单抗的联合小结 E4599和FLEX是目前为止唯有的2个化疗和靶向单抗联 合和单独化疗比较生存出现阳性结果的试验 E4599中回顾性研究显示老年加用贝伐单抗不获益. FLEX中回顾性研究或相似研究显示无3周内早发皮疹或 EGFR基因FISH-可能不从西妥昔中获益 任何加用单抗治疗的患者都应符合试验中的入组条件才 可得出同样的获益结果 晚期NSCLC一线治疗进展 NSCLC BJC 1995 化疗 VS BSC NSCLC 铂二联 非鳞癌 2005ASCO E4599 铂二联/贝伐 2007WCLC JMBD 力比泰/顺铂 VS 健择/顺铂 2008ASCO FLEX 爱必妥/化疗 VS 化疗 不吸烟腺癌 2008ESMO IPASS 易瑞沙 VS 化疗 EGFR+ 标准治疗 基础治疗 不同组织学 一种选择 维持治疗的治疗模式 有效人群 疾控人群 维持治疗 BSC 二线治疗 了解PFS及生存 情况决定治疗 模式 培美曲塞的(异药)维持治疗 III期多中心随机对照试验 663例IIIB-IV期 NSCLC PS0-1 4周期铂类方案获 (CR,PR,SD) 2:1随机入组 培美曲塞500/m/d1 BSC 3周重复至PD 安慰剂/d1 BSC 3周重复 B12,folate and dexamethasone given in both arms PFS Ciuleanu TE. ASCO2008,Abs 8011 无进展生存曲线PFS 24% censored HR=0.599 (95% CI: 0.490.73) p 0.00001 Time (months) Progression-free probability Pemetrexed: 4.04 mos (95% CI: 3.064.44) Placebo: 1.97 mos (95% CI: 1.542.76) 1.0 生存曲线(初步的) N=663 Pemetrexed: 13.01 mos (95% CI: 11.4014.42) Placebo: 10.18 mos (95% CI: 8.5713.17) Time (months) Survival probability HR=0.798 (95% CI: 0.631.01) p = 0.060 55% censored 不同组织学的疗效 Median PFS mCR+PR+SD*, % OS m Pem Placp-valuePem Pla