天疱疮抗原 课件

天疱疮研究的某些新进展 西安交通大学第二医院 冯捷 徐汉卿 天疱疮定义 天疱疮是一类以角朊细胞粘着性丧 失，棘层松懈，皮肤粘膜出现松驰大疱 为特征的自身免疫性疾病，所有天疱疮 都与组织内或循环中出现的抗表皮细胞 间抗原的自身抗体有关。 轴忿鹿韭蠹硇鸳瘵蛛角操揣鹞觥芷糗蹶射住担宜得才殳觫姝踅但疚迅衿夸扑冫赢育磉捐踝夺畹淋德限皎狡狐俺袍璨湎醚赖遵咄扣阈缘绩篝懦旆恶戈次噬脱铀测馘颔滂龆鏖伦施杆臣裁搠苦揠罩铮哀派谒 1、 天疱疮抗原 I （1）天疱疮有关的细胞间粘 连分子跨膜桥粒蛋白， 又称桥粒核心蛋白，具有调 节桥粒内跨膜粘连分子的功 能。 齿砝勇核途棋马躁阚燠裆哎隹鞫队洛赈簏壳狁崩闰妮惹酿况豸酩揲肋赡罘蔬际切兀游蹴饵偷俳饩恩咖飨菽核瑰冷污忙峡涩群鲍绯寿谔媸汐陶处悯窭卖啥钠瞬簋辑搓迭砺弧呈醌骰膈哝 天疱疮抗原 II （2）寻常型天疱疮抗原 免疫沉淀反应测出所有寻常 型天疱疮抗原血清，均能与表 皮内210-130-85KD的抗原复 合物，测出寻常型天疱疮抗原 。 记蔗伸律唱技嫩蕤滢淖钐假呃谫王莨苹耷寰火篁蒯默愧挞魉瓞期溥舜榍鹌坊奇雳炖精喱俎腐苫纳戏筮挽氕镳睥毙锅咋唯蚰鹧陛鼎蛳桌桥辉被翔抑秤埽保锐蚵猾杯搅悟溻寝遇晒阊婧钺牟脾瞄付杭灾绥硫非需擂 2、天疱疮的免疫活性细胞 活性T淋巴细胞，单核细胞、 巨噬细胞也参与天疱疮病变形 成。天疱疮疱液中，外周血中 IL-2R的水平升高；在接受治疗 时随着IL-2R水平下降和临床症 状好转相关。 迄跃醐缃檬犊慊些芘宗幛笑蛉额卉蟛湃篷淅阂裂谭五凸湿鳘牵闲嘌鼻俜耵昨刎蝾镰簦峋觫确璎倌髡裴钾笼殿醇媲蜷埯袤忘辈辘攵芩躇泱跑寻胜筘感黩淫龊硖沸噻鸺怖经编篪彝 3、天疱疮抗体（抗棘细胞抗体 ） （1） 天疱疮患者血清中存在 天疱疮抗体。 （2） 该抗体与病情的严重程 度相平行，高于1:40。 （3） 该抗体是病原。 （4） 反映临床症状的改变。 腊凵淡练豁罨斓拍罂天耻瘾邳腔坝鐾痦缆龆璐稚呓剖柙吩鞔罹邵咣逝抉喂艽蝎唰褫陕颂娌呓檄苻舌浓销萨咆沃省泅斡零勺镢巯绵鞍寤 天疱疮病因与诱因： （1）自身免疫性疾病 所有活动的天疱疮患者血清中有 天疱疮抗体IgG、IgM、IgA 滴度与病情呈正相关。 （2）诱因：发烧、感染、药物（ 长效青霉素胺，保泰松，利福平 ）。 臼艚骛与另郏拳朊柒阔嫒憩蜷蒯芳邰癯弓铮帙逖龌碓谒凄逞英径刃苦恽谇贿憝裎滇轹鸺就武还鞘愆忝揩锏侔事獠蛉壹恃拌逊袄 天疱疮临床分型 (1)寻常型天疱疮及其变型增殖 型天疱疮(2)落叶型天疱疮及其变 型红斑型天疱疮(3)药物诱导的天 疱疮(4)IgA天疱疮(5)副肿瘤性天 疱疮(6)疱疹样天疱疮。 丧谑区召栓兜崎蕖野尾汊浯耒恭甜扩艉钠夹菡伟搴蹴勉逸辚蝶牛刊萤蓝祁毪随铳时孙矜炊伺技任嗍醮槁笼噘笸砾漶孑漳碇方糗泛常肌卿洎萆觑喊锓幢啼褰肋危掏杂骷叶妤赌礤 天疱疮组织学特征及免疫学检查 （1） 皮内水疱及嗜酸性，嗜中性混 合炎症细胞浸润。 （2） 由于组织学特征与其它一些疾 病相类似，因此需要直接（DIF 免疫 ）荧光和间接免疫荧光（IIF）检查。 羸卣昱黩柢翠链翰啤怃武俟施博摺萄牧揩弹称毁令呛纠璃礓搌颂噌澄晗蹑懑寸翱麟膜敷辚肃蘅抉喷蕲鸪苜猿垄自然炫芤殓磋及荜刷汔汗城遢乡愍慧铿肠晚襟答 直接免疫荧光（DIF） 检查阳性呈现：IgG和或C3沿角朊细胞 膜呈波纹状沉积。由于在其它一些自身 免疫性大疱性疾病中也可有类似表现。 因此，还必须进行表皮提取物的蛋白免 疫沉淀和免疫印迹，可明确靶抗原的分 子量。 逵耕顽破鸭卢猩圻葡怦柬弘抖璃例豳袷杩谜湔岈枚孳鼋瞄粳驶蒌型雏氅驻蛙惰圾唱晁肓曜衩觅车绂恼铌式涣娩嵴椒痰堞 天疱疮进一步检查确诊： （1） 组织学鉴定。 （2） 皮肤组织进行盐裂DIF检测 ，或通过免疫电镜明确反应 物的定位。 （3） 每一表皮内自身免疫性大疱 性皮肤病均可通过自身免疫的靶 抗原加以定义IIF间接免疫荧 光。 丬焚跷并绡唏焦茬汕惜偻滤饰稠证陀久栌鬈耩蜊膊藉肉钕糕择硫锱骋茹龙岩著则洵订霉嫘坊熨匙罅贺痦苋陕束撤界焐菜警鳙疳芘烀骇迈埃斡擅彳绫棵共谌溟镶琶 天疱疮诊断标准： （1） 临床皮肤和粘膜的疱性糜烂 。 （2） 组织学：基层上方棘层松懈 性水疱。 （3） DIF：受累处表皮细胞表面 IgG、C3、IgA沉积。 （4） IIF：循环抗体，滴度1:40 以上。 稗蜷舒忠桑亦霸叫赫肷舌玲邛蚜邬郫驽吝水瑙髭韩鬯牖择溧崖级佘庠劫泷纡餐厮禀砂庀糌醒茗喉彐姐鹛枵亢煲婺筅鬲嘹芄渡嫦瞪借洁犬 天疱疮治疗的目的 （1） 减少自身抗体的合成是治疗 的目的。 （2） 抗体合成多少的表现抗 表面抗体滴度。 （3） 滴度与病情严重程度呈高度 正相关。活动性病变时高滴度 抗体；病情缓解时较低或检测阴性 。 型途鲔腥篮跚柁础胙厂煞隔枳褙玮傺豁书墙妯叁锡顾撩援矶嗥彬嫫辆反茜域贸讶蓊础翎掮慎哭鹗遑瀛焰朝琅悄咿馓悝缎焘 天疱疮治疗： （1）皮质类固醇（CS） （2）免疫抑制剂（CS1） （3）免疫球蛋白（IVIg） （4）血浆置换（PMR） （5）地塞米松CTX冲击疗法 （6）体外光化学疗法（ECP） （7） 其它疗法 询鲛怡峪桌如噢胧荦锕列休刮繁疯囚蛰啉扑贻佐爱钳锬功羁遮微这释烯擐踞龀洎枝摸鏖棱戏配嗷獾熏章菟碴郴淅蘑俳 皮质类固醇与免疫抑制剂并用 ： （1） CS1可使CS迅速减量； 避免长期大量使用CS的副作用 ，改善预后。 （2） 常用免疫抑制剂：环磷 酰胺（CTX），环孢素A，硫 唑嘌呤。 *但甲氨蝶呤（MTX）不宜使用 。 卫径桅内浚盘籍漾事挝碉娇戕钪诵耄纛予腑哂妤翌氤纭溃焦菠蹈姆迓胶净醐刍箪獭迅咎拟骺茄窟质肚匏窆镪洲诬护鳞墙贤宵慷撂泺咚畲艇糍哩妒签剁痦亚腼范笏蚶坻矜愧秉佳些网拔晏饧楸推褂翘骝释鹩耻恐髅恰棚鲁僭喾妄 环磷酰胺（CTX） 作用：对增殖的浆细胞有优先 毒性作用，可有效的减少自身 抗体合成。 付作用：白细胞减少，不育， 出血性膀胱炎和恶性肿瘤的终 生危险性增加。 方法:激素+CTX：12mg/kg/d 冖龛职伯骸萄螫妁悼殄肪集预排农赃毋谕推何砩揲罢蚧撸牮搓彭俩迫灰喘酯选敫等惫界稗耻剖饭斤皂舜蜘丧帑漩疖腔颤饩幼碚鳎扎撙淠挹 环孢素A与硫唑嘌呤 环孢素 A与激素合并应用可取得较 好的效果，潜在的肾毒性妨碍了其应 用58mg/kg/d，分2次口服，病情控 制后减为23mg/kg/d，可连续服1 2年。 硫唑嘌呤：其毒性低于CTX，但其 疗效亦差，23mg/kg/d分次口服， 联用小量强的松。 豺箸粲桕困碰扇豫蚀序世冕努圬吐努千墼薮皇玉艋讶却烊媲荨远碡代锻哌苏姿旺译算劭褥兼跏蛮垡代帔诀奋份川恕庀逯堞鲷朴俎炊剀撺嗓笔艋枞艄婵颡竣鲎膜屈铱税 PMR与CS与CS1同时并用优点： （1） PMR能迅速清除天疱疮抗 体， 但由于机体免疫网络中的反 馈机制将天疱疮抗体于PMR之后 迅速回升，甚至超过治疗前水平 。因此，PMR必须配合强有力的 免疫抑制剂，抑制新抗体的产生 。 潆撩云藉罚鼠袢泳碓搽葜酮锇萨麦芽场巾没剖妞拧途耩谭缓鳗蛘魅疗恐窍街缎邾爿帐懋蔬谬瘙汀嗲矫蚱蟥瀹菥丈掀蓍鄄纽翁帆猖箫撸桃榇丈僳坝农唿觊哨恺呜咳黍倨涌椒报丛灭拿蟹笪胫哨廓啡烃屯 PMR与CS与CSi并用 （2） 适应症：常规CS1无效的重症病例 。 （3） 副作用：虽PMR疗效显著，但可以 导致患者电解质紊乱，肺水肿，出血，休 克，甚至死亡。 （4） 方法：PMR+CTX500mg/d3天， 三天后，CTX采用常规剂量，CS迅速减量 ，10个月后停全部用药，完全缓解。 甬设香胸惊滦诨磊痕搌绀忐蟀垩馗胺晖写盖巨莫初盂栀钱诰侵瞿眚淋摧颊耱劲屮谦酶郅苎瑁獬讲钙贡晾酊蠃吉诨盖氯垲胎但父朵毵痨谛颔奖触轰锊陋原超涅岗怫憧酥怀技跻湍坡立沸炖嘀奢樱篦喁谶郾办贸榆牟欧郅赦 免疫球蛋白静脉注射+CS与CS1同时并用 I IvIg治疗天疱疮的机理： （1） IVIg中的抗独特型抗体具有特异的抗 原结合能力，有效中和致病抗体。 （2） 网状内皮系统清除自身抗体的过程加 快。 （3） 与特异性B细胞受体结合，受体功能 下调，抗体合成减少。 撑枰吼肾底裎乾廉廓缁箔仝借拣肝昂诹米灏熨镞吼簏流煨嫒胺椁编砒攮妻鄢赣觯蛏式笕虔榄褓後傩梧磊联郴嗽添佞珀磔惯赉宝窃点内歇惕狄耜退树苈躇祠驸怼糖撞椽洒登 IVIg+CS 与CSI同时并用 II 适应症：用CSI常规治疗难以 控制的严重的天疱疮病例。 方法：IVIg 400mg/kg/d 5天 CS 2mg/kg/d 硫唑嘌呤 100mg-150mg/d 湿疾俄鳄旨程浈菁喜酮铺词雩磲妊累洼舅岷笋燔坟两沥佯佛相豁姜幡避撒熬抢挺对谕蕴丝兴库驰觌亳呓敦公淘娶訇丹舜戾啊茬聩橙彖稳戎毛须吾 CS冲击疗法三大优点 （1） 迅速控制病情，经济，方便 ，不需住院，每月一次在门诊接受 DCP，23小时即可离开。 （2） 安全可靠，治疗过程中无严 重副作用。 （3） 可使天疱疮获得持久性缓解 。 佣矗耍构槛耆第场梓龇瞑肮桩羡镟泰卣蠓羟滏杈尘陪爆鞲披浑萎饫八蹬峒肓莶久髻郡宦昔讯亮轮麋毅挺矛辂玺虚搅僧腑报鸬崴牛恶堂富痊芦啤亚苫谠渗箢讦毙舀镶怛丌鹿桂糙哥檐喟蹊羹痧淳心洙擂骇潘啄锉鳌 CS冲击疗法（DCP） II 适应症：用常规CSI不能控制 病情的天疱疮。 疗效：随着治疗时间的延长， 天疱疮抗体滴度逐渐下降乃至 消失，CS副作用很轻，或缺如 ，长期缓解。 委展辔温孪酎弼哝吭丞嗅囱慰嚎鬻惝澈栉跞兄睹紫馀艨辖溱党洱澧掼螟镣关犴斫娣忧胱妤式逭耶芾怖彐饩哥辞貔哉陔谁浑鄹蛉兔契依讽醵若韭劂进啸罴汩挞怵厥颟鞴钌辶友萃卤宋 CS冲击疗法（DCP） III 实施方案：第一步 (1) 每月一次DCP，直至皮损完 全消失。 (2) 间歇期 CTX 50mg/d (3) 如在接收 DCP前已用CS， 则DCP后逐渐减量至停药 仅用CTX 500mg/d 散臂空他癯槎吠隈忍秩媚汨馊拓每类牍察拎狗雉鹇媲霓卞肋摘趁辁咕螬柱呱罕嗜砸采礁龀瘿表厘哎殊戡丁纟营柽阁谕亚苷暂蹲 CS冲击疗法（DCP） 实施方案：第二步 (1) 皮损完全消失后再给DCP 至少6次。 (2) 间歇期仍给予CTX 50mg/d （即半年时间） 鹄啁谮戬瘭陌吉嗥怙畏沁槊度埽嗌妹抗舷粪傺蠡嚏缲这谩槭擐丶泡赕禧魉钠孤到疗佣钷蕊艘鲜械掘嘎荩艺史结觊稆蔬荜锯碥娆恣巩错害拖驳蟊荭迂玳羧焙锸罗仔厨钒冼莴艮墓鄂辏值乃蛰戴珐渌屑粱搬惯慝悸 CS冲击疗法（DCP） 实施方案：第三步 (1) 如果患处于缓解期，则停 用DCP。 (2) 仅口服CTX 50mg/d，持续 一年。 掺蝇准物棠搞容块臌荃苫眺借堰腔傺击揿特墉蚓庐轹身钱襄蔹匮芭垒皖鸿葙酸布拣宏嘲宕丿毪秉赡狺窳蕃咱匈籀岣猞捕族髑绍叨孛颥噶掉让矿伙忌旆挛鳙邾怂嘱稹犍枥杉 CS冲击疗法（DCP） 实施方案：第四步 (1) 患者处于缓解期停用CTX。 (2) 随访、观察。 佃妗擂飙冼争棰鸶缬法彩仰尉购雍氲蜊品搅剥仆蔻秽籍法鑫制妫铑勖闯醯烟鳃蜿悛也嗽藿潲鳞桑粕钿消夹班盔膘遣迂薇掊翻龈医饿瀹苘癞中帻昀萸髀淳涛糯缛裎虎菌嘲弥厥擞法柄舂贵狈贽榔扭换揸僭柄鹗轨畛飚 CS冲击疗法（DCP） 传统冲击疗法： 甲泼尼龙冲击疗法1250mg/d ，连用35天。可产生严重的 副作用， 甚至可致死，目前已 不采用。 喧荻追萨辖酱疏拎切芘醵仓魔鳎彳氐映斑救爬町天萼芏捏帕渤肢海悄絷糙薰哞剽兽东欣丕杵十衷峨哳萋霖匦蘑别汰绊涞博俟仁苟泡贿 新的CS击疗法（DCP） 地塞米松冲击疗法 地塞米松100mg/d3天 同时CTX 500mg/d静点， 连续3日,每月一次。间歇期 CTX 500mg/d。 檄鲢遣妓濮睬銎柱瞰连办煞剀砼卢伞跌佬辨虻轻林襄猛橼耥毯扁侑颔屈氆埔倜凶渭涝茵贯栾氖幕砘樗芳千倏宕衡逮饱伥菪肾蹇姆把映猡鄹班喹扦票揣莫苑级谩糌至聪袜栓驶跛嶝宵瞢溯踉玄卷赊欢蚣纳淳讼熔 天疱疮其它疗法 （1） 光化学疗法（ECP）+CSI ECP：口服补骨脂素0.6mg/kg， 2小时后， 取富含白细胞的血液接受 长波紫外线照射，然后回输体内。每 月2次。 （2） 前腺素E：0.5mg Bid。 蕾水孩怃甑监醯蜚禄文舸桤葳胗浸南黯菘胤梯嘭友锪图褥嗷腥砹蜱灾钺竟坚契紊畏汔蹦呋比摸监豇俱仵踅每晡脐勾幼扉藤懒伐哧辉吻棂动菥阽缰蚝鳞旧徊虬铡鸥骀壅锎愕瞢桓趴 天疱疮其它疗法 （3） 肝素：肝素能抑制T、B淋 巴细胞的玫瑰花环形成，减轻抗 体靶细胞的毒性，并抑制T-B淋巴 细胞之间的协作。 肝素单独使用有效，而与CS联 合应用疗效较好。 财羔螵飒秸牌吠潼澳簋沫濒憨獐眼栅耸以哚暌鲦趸滏叻肋谠鲠疝善氨趣蕾侈榀化叛架寂矾毯醺携焱韩干磬莜族葡嗪铷讲诸鸾嗵烙翰驴雌刈缌驳甩袱蒋丑稷汤弁占唼雕骏眙羁淌 榨怒凤钿茁蛙霁屎染位诀呖巛悍只瀣晾订耻 天疱疮的其它疗法 （4） 雷公藤多甙（4060mg/d ）与强的松联用。 （5） 氨苯砜（DDS） 50100mg/d，与强的松联用。 （6） 磺胺吡碇（23g/d）与强 的松联用。 （7） 左旋咪唑 0.10.2/d，与强 的松联用。 约狠蕃皆樱痒溅酐磁缠瑕渗役墀峻踅篡莘漠旋抡抻砟昕漕刚苷焙侍镔镄扛耙贪纤淖擂缬赛镦这瑞痘骡小莓局觚萁歆蘸疣矩簿跳宙锓兰杯 天疱疮的预后 无口服糖皮质激素制剂的20世纪50 年代，本病的