全身性疾病与儿童内分泌的影响课件

儿童内分泌外疾病对生长发育 的影响 常州市第一人民医院 刘梦原 王永清 儿童生长发育 内 分 泌 系 统 疾 病 生长 Growth 指各器官、系统、身体的长大，形 态的变化。有相应的测量值，即有量的 变化。 发育 Development 指细胞、组织、器官功能的分化 与成熟，是机体质的变化，包括情感 -心理的发育成熟过程 各系统器官生长发育不平衡 生长发育具有个体差异 由于先天遗传以及先天、后天环境条件 的不同，每个儿童的体型，生理功能和心 理特点是各不相同的。 影响儿童生长发育的因素 先天因素 后天因素 先天因素 1、遗传 骨骼系统的发育受遗传因素的影响较大 2、性别 男孩比女孩重而高 ，女孩青春发育期比男孩 早 3、内分泌 脑垂体、甲状腺、肾上腺等内分泌器官及激素 都与小儿生长发育有关 姚明身高2米26，叶莉身高1米90。 姚明父亲姚志源身高2米08，母亲方凤娣1 米88 后天因素 1、母体健康状况 母亲的营养、疾病、情绪、用药等均可影响胎儿或乳儿，生 长发育; 哺乳期母亲的营养、情绪也会影响婴儿发育 2、营养 营养缺乏或不合理的膳食不仅影响发育，还会导致各种疾病 3、疾病 干扰正常的能量代谢；有些疾病会严重影响器官的正常功能 4、体育锻炼 促进机体新陈代谢，提高呼吸、运动和心血管的功能。 5、生活制度 合理的生活制度，可以保证儿童有足够的户外活动，适 当的学习和劳动，定时进餐和充足的睡眠，可促进儿童的 生长发育。 6、药物 用药不当或过量，对生长发育有不良的影响 7、季节气候 春季身高增长最快，秋季体重增长最快 8、社会因素 贫困、食物缺乏、文化落后、疾病流行、居住拥挤、缺 乏必要的卫生设施等都严重影响着儿童的身心发育 内 分 泌 系 统 下丘脑下丘脑是身体是身体 内分泌系统的总内分泌系统的总 枢纽，它通过垂枢纽，它通过垂 体将神经系统与体将神经系统与 内分泌系统有机内分泌系统有机 地联系起来地联系起来 下丘脑下丘脑 腺垂体腺垂体 靶腺体靶腺体 垂体的内分泌功能 生长激素生长激素 蛋白质合成蛋白质合成 骨的生长骨的生长 生长发育生长发育 促进代谢促进代谢 甲状腺激素甲状腺激素 性激素性激素 雌激雌激 素雄素雄 激素激素 孕激孕激 素素 促甲状腺激促甲状腺激 素释放激素素释放激素 甲状腺甲状腺 生长激素生长激素 释放因子释放因子 下丘脑下丘脑( (内分泌活动的调节中枢内分泌活动的调节中枢) ) 促甲状腺激素促甲状腺激素 垂体垂体 促性腺激素促性腺激素 释放激素释放激素 促性腺激素促性腺激素 睾丸或卵巢睾丸或卵巢 生殖器官生殖器官 第二性征第二性征 子宫内膜子宫内膜 和乳腺和乳腺 相关激素间的协同作用相关激素间的协同作用 协同作用 ： 协同作用是指不同激素对同一生理效应都 发挥作用，从而达到增强效应的结果。 促进 蛋白质合成 和骨的生长 甲状腺激素 促进 机体生长发育 神经系统发育 幼年不足 侏儒症 幼年不足 呆小症 生长激素 甲状腺激素 协同作用 机体正常生长发育 生长激素 GH-IGF-1轴与小儿生长发育 GH-IGF-1轴是调控人体生长的主要内分泌系统 GH由垂体前叶分泌，是人出生后促（骨骼）生长 的最主要的激素，并促进肝脏合成IGF-1，当GH 缺乏时IGF-1会降低。血清IGF-的浓度和血清生 长激素水平在24小时内大致平行 IGF-1作为GH介质介导GH的促生长作用 血液中90%的IGF-1与IGFBP-3结合 GH的生理作用 作用 -刺激所有机体组织的发育 -增加体细胞的体积和数目（包括骨、软骨、脂 肪组织、免疫系统、生殖系统） 功能 -代谢效应 -增殖效应 -分化效应 GH的作用机制 两种假说 -直接作用：GH直接与靶细胞上GHR结合，刺激 靶细胞生长 -经IGF等介导：GH刺激肝细胞并释放IGFs，再 经IGFs作用于靶细胞，促进细胞的增殖和生长 两种机制共同作用 IGF-1作用 直接作用 * 刺激肌肉蛋白合成 * 促进游离脂肪应用 重要的间接作用 *抑制GH分泌 *超生理剂量时抑制Ins分泌 IGF-1基因是GH最主要和最重要的目标基因；IGF -1作用由IGFBP调控 IGF-1的显著功能 (1) 增加免疫系统功能 (2) 增强肌肉强度和耐力 (3) 抗炎症作用 (4) 生长因子作用 (5) 减轻高血压症状 (6) 改善睡眠 (7) 改善视力包括夜间视力 (8) 减少胆固醇和甘油三脂 (9) 具有胰岛素样作用，有利人体正常糖代谢， 和能量代谢 (10)增加骨密度 GHIGF-1信号传导途径 Fig. 1. The GH-IGF-I axis. Mutations affecting IGF-I synthesis, transportation, and action are indicated. IGF-I in Human Growth: Lessons from Defects in the GH-IGF-I Axis. Karger AG., Basel, 2013, vol 71, pp 4355 But，某些全 身性疾病对儿童的 生长发育产生了影 响。 影响儿童生长发育的内分泌外疾病 先天性疾病 血液系统疾病（缺铁性贫血） 自身免疫（或免疫缺陷）性疾病 恶性肿瘤 短肠综合征 变态反应性疾病 泌尿系统性疾病 遗传、代谢性疾病 先心病对儿童生长发育的影响 王晓航曾对354例先心病婴儿生长及智力发育状况进行研 究，得出先天性心脏病婴儿存在生长及智力发育落后，经 统计学分析：低出生体重、肺动脉高压、肺炎是先心病婴 儿生长发育的影响因素。 先心病不仅对婴儿大脑、生长发育有影响，对儿童大脑、 生长发育有更进一步的损伤。 1.南京大学硕士论文 2012年 2. Seminars in Fetal 66(1 Suppl):S124-34 儿童肥胖与哮喘 全球儿童超重及肥胖发生率从1990年的4.2%升至 2010年的6.7% 肥胖与哮喘关系密切 Meta分析表明，BMI升高与哮喘发生率有剂量反 应关系，超重未来发展为哮喘RR1.19（95%CI 1.031.37）；肥胖RR 2.02（95%CI 1.163-50） 1 de Onis M, Am J Clin Nutr, 2010;92(Suppl 5):1257-64 2 Chen YC, Obes Rev, 2012;13(Suppl 3):222-31 儿童肥胖与哮喘：机制 肥胖对哮喘形成的机械作用：降低肺活量、FEV1 、补呼气量（ERV) 肥胖者肺容量降低可导致外周气道管径变小，从 而影响气道平滑肌功能，潜在升高BHR、加剧气 道阻塞 1 Jones RL, Chest, 2006;130(Suppl 3):827-33 2 Litteton SW, Respirology,2012;17(Suppl 1):43-9 儿童肥胖与哮喘：机制 炎症机制：肥胖时体内炎症介质增加，如瘦素、 脂联素、IL-6、TNF-等，可加剧气道炎症 其他机制：如饮食因素、静态生活方式、基因易 感性、代谢异常、并存症（如GERD、睡眠暂停 等） 1 Jensen ME, Paediatr Respir Rev, 2011;12(Suppl 3):152-9 2 Sin DD, Thorax, 2008;63(Suppl 11):1018-23 儿童肥胖与哮喘 1 Mai XM, Pediatr Allergy Immunol,2004;15:523-30 2 Castro-Rodriguez JA,AJRCCM,2001;163:1344-9 儿童肥胖与哮喘 肥胖对哮喘而言 *控制更为不易 *需更多的口服GCs Mikado研究 *RCT，为期18月 *对象：超重伴哮喘儿童 *初步研究多因素干预对FEV1及BMI-SDS影响 *尚未有研究结论 1 Lang JE,J Asthma,2012;49(Suppl 5):456-63 2 Jensen ME, Paediatr Respir Rev, 2011;12(Suppl 3):152-9 3 Willeboordse M, BMC Public Health, 2013;13:494 减肥对肺功能等的影响 1.World Rev Nutr Diet. Basel, Karger, 2013, vol 106, pp 142148 2. J Clin Endocrin Metab. 2013, May 20 ,pp 1-8. 3. Rao A, Standing JF, Naik S, et al. BMJ Open 2013;3:e002737. 4.中国实用外科杂志 2012年6月 第32 卷 第6期 5. Rheumatology 2006;45:1119 儿童的生长发育受多因素影响，需要严格 控制能量的动员和利用，需要生化和生理 调节机制的协调 慢性炎症性疾病往往影响儿童线性生长导 致生长迟缓或减退（囊性纤维化、慢性肾 脏病、风湿性疾病、炎症性肠病、慢性感 染等） 慢性炎症性疾病对儿童生长发育的影响 1.INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 18:1011-1018,2006 2.Pediatr Nephrol (2013) 28:547556 3. Growth Hormone 91:5660. changes in BMD between the groups were not significantly different 慢性肾脏病对内分泌的影响 肾脏的损伤引起骨骼 和内分泌的代谢紊乱 ，出现一系列并发症 Chronic kidney disease mineral and bone disorder in children. Pediatr Nephrol (2008) 23:195207Calcitriol:骨化三醇 肾小球疾病与甲功异常类型 无甲状腺疾病，是肾小球疾病患者伴血清T3、T4 降低，而TSH水平正常，即低T3综合症 血清T3、T4降低，TSH增高，临床上明确诊断为 甲状腺功能减退症，此后临床上出现肾小球疾病 ，即属于自身免疫性甲状腺疾病相关性肾病，这 种情况经给予甲状腺激素治疗后部分患者肾病可 治愈 既往无甲状腺疾病和肾小球疾病，而临床上甲状 腺功能减退症和肾小球疾病同时出现 NS肾活检与甲功的关系 血清T3下降、TSH正常的情况 微小病变型占50%，膜性肾病占18.8%，轻度系膜增生性 占6.3%，重度系膜增生性占6.3%，IgA肾病占6.3% 表明临床上表现为微小病变型病理类型的肾小球疾病患 者最易出现低T3综合症，其次是膜性肾病 可明确甲状腺功能减退症的情况 微小病变型占50%，膜性肾病占25%，轻度系膜增生性 占12.5%，系膜毛细血管性占12.5% 表明临床上表现为微小病变型病例类型的肾小球疾病与 甲状腺功能减退症最易并发 NS合并甲减的特征 NS合并显著甲减的发生率约1%，尤 其中、重度水肿者易发生 即使最严重的NS，TSH也不会超过 4mU/L（超过5，为原发甲减） 在所有合并蛋白尿的病人，TSH均高 于正常人群 NS病人可发生亚临床至明显的甲减 对肾功能不全者，GFR下降会伴有 TSH升高 蛋白尿和GFR均可影响垂体-甲状腺轴 活性 在NS合并甲减病例中，TPO抗体阳性 率与正常人群相仿 Pathophysiology of GHRH-growth hormone-IGF1 axis in HIV/AIDS 结论：由于HIV/AIDS 病人中GHRH-GH-IGF-I轴的异常导致一些 并发症的出现：慢性炎症、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等 Rev Endocr Metab Disord (2013) 14:113118. 肿瘤对儿童生长发育的影响 儿童肿瘤死亡率正在逐年下降，但肿瘤治疗后出 现的并发症需要重视，因此长期随访是需要的。 肿瘤治疗后常见的并发症主要是内分泌失调，患 儿可表现为生长激素缺乏、性早熟、性腺功能障 碍、骨矿物质丢失或肥胖等症状。 儿童白血病合并内分泌功能障碍 儿童白血病可以合并 *糖尿病 *肾上腺皮质功能不全 * 骨质疏松 * SIADH * 甲状腺功能低下 * 生长障碍 有报道以多发性内分泌腺病综合征为首发表现的成人L2 1 林愈灯，国际儿科学杂志，2007；34（2）：120 2 严孙杰，中国现代药物应用，2008；2（4）：10 Height Deficit and Impairment of the GH/IGF-1 Axis in Patients Treated for Acute Lymphoblastic Leukemia during Childhood Horm Res Paediatr 2013;79:916. Abnormalities in GH/IGF-1 axis were observed in 4 patients: 3 had a GH peak 6月）应用伊马替尼进行观察， 结果发现其破坏了正常的GH/IGF-1轴，导 致患儿的生长发育迟缓 Pediatr Blood Cancer 2013;60:11481153 类固醇激素对儿童内分泌的影响 对一些风湿性疾病、儿童肾脏病、炎症性 肠病、哮喘等慢性炎症性疾病，激素的应 用是不可避免的 不仅这些疾病本身对儿童生长发育有影响 ，激素的应用也会对儿童的生长发育产生 影响或内分泌代谢异常 大量激素应用引起cushing syndrome,引起骨骼 变化及脂肪分布异常 尤其是风湿性疾病（狼疮）、儿童肾病综合征 等疾病中出现 Archives of Disease in Childhood, 1988, 63, 484-490 L REES等人早在1988年对激素敏感的NS儿 童进行长期身高、身体发育观察，结果发 现儿童身高与激素治疗时间有明显的负相 关。特别是在10岁以后，身高明显偏低， 性特征出现延迟。 小剂量糖皮质激素的应用一般对儿童生长发 育影响较小 有研究认为对于支气管哮喘患儿，长期吸 入中小剂量ICS对患儿HPAA、身高、骨骼 等几乎无不良影响，较高剂量ICS长期吸入 会出现不良反应，如肾上腺皮质功能抑制 、最终成人身高降低、骨质疏松危险增加 等 Chin J Appl Clin Pediatr, February 2013, Vol.28, No.4:249-251 J Clin Res pediatr Endocrinol, 2012;4(3):164-8 1 Journal of Fluency Disorders 38 (2013) 193205 癫痫是儿童和青少年时期最常见的神经系 统性疾病之一. 最近的流行病学研究儿童癫痫发病率已经 超过6 1 . 癫痫的频繁发作和抗癫痫药物的应用不仅 影响儿童体格和智能发育，而且还会引起 机体内分泌的改变，出现一系列并发症. 癫痫对儿童生长发育的影响 传统抗癫痫药物 苯巴比妥：对患儿的认知功能产生重要影响 苯妥英钠：牙龈增生、共济失调、慢性中毒性脑 病 丙戊酸：不仅有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状 ，还有肝、胰功能异常，体重增加，血小板减少 ，甲状腺功能异常等不良反应。越来越多的研究 报告发现其对肾功能也有影响，主要表现为肾小 管的损伤，甚至可引起Fanconis syndrome 1 。 1 Pediatr Nephrol. 2013 May 30. 新型抗癫痫药物 托吡酯：作为一种新型抗癫痫药，对儿童生长发 育是否有影响，存在争议。有研究报道它对儿童 生长发育无影响，可用于各种癫痫发作1；也有 文献报道它影响儿童骨代谢，体格发育低于正常 儿童，对甲状腺激素、血脂、胰岛素水平等都有 影响2-4。 1中国儿童保健杂志 2005,13（6） 2Pediatric Neurology 48 (2013) 383-389 3Pediatric Emergrncy Medicine, Aug 2004, Vol.11, No.4 4中国儿童保健杂志 2009,17（6） 1J Clin Pediatr Vol.31 No.7 Jul.2013 2山东大学硕士论文2009年 3 Clinical Pharmacokinetics May 2008, Volume 47, Issue 5, pp 333-341 左乙拉西坦（LEV）：是一种新型抗癫痫药物， 对儿童多种癫痫发作类型尤其是难治性部分性发 作有显著疗效。大量研究显示，LEV可改善患者 的认知功能和生活质量，但具体机制不清楚1。 有研究报道对甲状腺功能无影响2。 有文献报道LEV对儿童最大的影响是体重增加3 新型抗癫痫药物 1J Child Neurol February 2003 vol. 18 no. 2 133-139 2 Arch Dis Child 2011;96:643-647 3Volume42,Issue9,pages 11411147, September 2001 拉莫三嗪：新型抗癫痫药一种，广谱、安全、有 效，广泛用于部分性发作、全面性发作、小儿痉 挛等难治性癫痫的治疗。 可使患儿体重增加，但不如丙戊酸钠明显1 与其他药物相比，对儿童神经发育影响较小2 长期使用可使骨密度降低，减少生长3 新型抗癫痫药物 选择性内分泌异常的多系统单基因 疾病 黑棘皮症（Ins抵抗性糖尿病 ） 软骨发育不全（相对的葡萄 糖不耐受） 肢端骨发育不全（性腺机能 减退） Albright遗传性骨营养不良 （低血钙、甲减、性腺机能 减退） 毛细血管扩张失调症 色素干皮性白痴（下丘脑机 能不良、性