抗中性粒细胞胞浆抗体ancappt课件

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 相关性小血管炎 系统性血管炎 系统性血管炎是指以血管壁的 炎症和纤维素样坏死为病理特 征的一组系统性疾病 , 可分为原 发性和继发性 。 根据受累血管的大小将系统性 血管炎分为 3类 , 即大血管炎 、中等血管炎和小血管炎 。 原发性小血管炎 1.目前尚未明确病因的一类小血管炎。 2.主要侵犯小血管，如小动脉，细动脉，毛细血管 等。 3.以血管壁坏死性炎症、纤维素样坏死为病理特征 。 4.是一类自身免疫性疾病。 5.与抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）密切相关，也称 为ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitides and glomerulonephritis，AASV） ANCA研究的历史 1982年,Davies等在阶段性坏死性肾小球肾 炎的患者血清中发现ANCA,该组患者同时具 有血管炎的表现。 1984年,Hall等人在原发性系统性血管炎患者 血清中检出ANCA,该组患者中部分同时具有 坏死性新月体肾小球肾炎。 1985年,VanDeWoude等发现ANCA与 Wegener肉芽肿有关且具有高度敏感性,是该 疾病活动的标志。随后,又有人发现ANCA与 坏死性新月体肾小球肾炎有关。 分类 韦格纳肉芽肿病 (W egenerps granulomatosis, W G) 显微镜下型多血管炎 (m icroscop ic polyangiitis, MPA) 变应性肉芽肿性血管炎 ( churg - strauss syndrome, CSS) 流行病学 在美国，WG的患病率至少10万，发病 年龄在40岁50岁，男女比例为1：1； MPA患病率为1/10万，平均发病年龄为 50岁。 英格兰发病率可达1/2000。 我国：MPA占大多数（约79.1%），WG 占20.4%，而CSS仅占0.5%，平均发病 年龄56.1岁，男女之比为1：1.14，夏秋 季多发。 病因 目前对ANCA相关小血管炎的病因尚不 明确。 可能与感染、环境因素（农业、与溶剂 如二氧化硅接触、地震、吸烟）或某些 药物（如丙基氧嘧啶、米诺四环素、青 霉胺）的使用有关。 有家族聚集倾向。 发病机制 目前尚不清楚。多数学者认为原 发性小血管炎与免疫因素有关。 ANCA不仅是原发性小血管炎的 重要标志,而且在发病机理中也 有重要作用。 发病机制 感染等因素可刺激细胞因子(IL 1,TNF等 )的产生,低浓度的细胞因子可启动中性粒 细胞(PMN),使PR3、MPO等在细胞膜上 表达增加。ANCA与之结合,则进一步激 活已被启动的PMN,使活性氧产生和溶酶 体酶释放,导致坏死性炎症的发生。 ANCA与PR3的结合,抑制了PR3的天然 抑制物1抗胰蛋白酶对其活性的灭活,从 而加强这一炎症过程。 发病机制 激活的PMN还可以将PR3等释放入血循 环中,PR3、MPO等均为阳离子蛋白,可 结合到带负电荷的结构上,如肾小球基底 膜及内皮细胞膜上,ANCA与之结合,形成 原位免疫复合物,激发炎症过程的开始。 发病机制 细胞因子(IL 1、TNF等)可刺激内皮细 胞上黏附因子(ICAM 1、VCAM 1等)的表 达,激活的中性粒细胞借此粘附于内皮细 胞上,致内皮细胞损伤。 临床表现 ANCA相关性血管炎好发于中、老年 人,其中以5060岁居多,男女比例基 本一致,但20岁以下的青年患者中以 女性多见,好发于冬春季节。 患者可有上呼吸道感染样前驱症状, 且常有发热、疲乏和体重下降等非 特异性症状,此外还常伴有多器官病 变的临床表现。 泌尿系统病变 78%的MPA患者及70%80% 的WG患者可有肾脏病变,CSS 患者的肾脏损害较轻。 ANCA相关性血管炎患者的活动 期主要表现为急进性肾小球肾 炎,包括蛋白尿、镜下血尿和红 细胞管型尿,缓解期可呈单纯蛋 白尿。 呼吸系统病变 多数ANCA相关性血管炎患者可有肺部病变,表现为哮 喘、咳嗽、胸痛和咯血,严重时可出现肺泡广泛出血,发 生呼吸衰竭而危及生命。 WG的肺病变可以是迁移性或多变性的,胸部X线或CT 检查可见散在的大小不等的结节和空洞形成,以双下肺 多见;部分WG肺损害为一过性不经治疗可自行消失。 MPA则主要表现为肺部浸润影、肺间质纤维化和弥漫 性肺泡出血。 CSS多表现为支气管哮喘等过敏症状,肺X线摄片检查 可见一过性片状或弥漫性肺浸润,或弥漫性间质性病变 。 五官病变 主要是WG,可表现为慢性鼻炎、鼻窦 炎、鼻息肉、鼻咽部溃疡等,严重者可 见鞍状鼻。WG早期还可表现为中耳 炎,可伴乳突炎和听力下降。WG的眼 损害则表现为巩膜角膜炎、虹膜炎、 葡萄膜炎等色素膜病变,部分患者可有 视网膜病变、球后视神经炎和眼球突 出。也有患者表现为咽喉病变,出现声 音嘶哑甚至声门下狭窄,病理活组织检 查(活检)可见慢性非特异性炎症和局部 软组织增生。 其它系统病变 超过半数的WG和MPA患者可出现神经系统病变,最常 见为外周神经病变,主要是多发性单神经炎,少数病变损 害中枢神经系统,如脑梗死、脑出血等。 约66%的MPA患者有关节和肌肉疼痛,肌肉活检有时可 见典型的小血管炎和血管周围炎。 近70%的WG患者有皮肤病变,可表现为网状青斑、皮 疹、紫癜、片状出血、荨麻疹及皮肤溃疡等。 约1/32/3的CSS患者有胃肠道损害,多表现为腹痛、 腹泻、不易愈合的胃或十二指肠溃疡,甚至胃肠道大出 血、肠穿孔等,部分患者表现为食管炎、胰腺炎和胆囊 炎。 心血管系统受累包括高血压、心律失常、心力衰竭等 。 少数CSS患者可出现睾丸痛和前列腺炎。 病 理 WG病理活检可见节段性坏死性血管炎及坏死性肉芽 肿,皮肤活检见白细胞破碎性血管炎。 CSS的病理特征为肉芽肿性坏死性血管炎,含有上皮样 巨细胞和较为丰富的嗜酸性粒细胞浸润,常累及中、小 血管。 MPA多侵犯毛细血管、小静脉和微小动脉,免疫荧光镜 检查表现为小血管节段性纤维素样坏死,免疫病理检查 示病变处少或无免疫球蛋白或补体成分沉积。 肾脏是ANCA相关性血管炎最易受累的脏器,3种疾病的 病理变化基本相同,即以局灶性节段坏死性肾小球肾炎 为特征。新月体和坏死性肾小球肾炎被认为是MPA的 肾脏局限型病变,病理提示节段性毛细血管纤维素样坏 死和(或)肾小球内新月体形成。 实验室检查 ANCA相关性血管炎急性期常有炎症反应 指标异常,如正细胞色素性贫血、尿常规异 常(蛋白尿、镜下血尿及各种管型)、ESR 增快、CRP增高、血小板计数增多和高丙 种球蛋白血症、RF阳性、抗核抗体阳性 、C3水平轻度下降等。 特异性特异性指标-ANCA ：诊断，指导 治疗，判断复发 ANCA检测方法 IIF法 cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特异性ELISA法 抗PR3抗体-WG 抗MPO抗体-MPA 诊 断 临床上,患者呈全身多系统损害应考虑ANCA 相关性血管炎的可能。目前国际上尚无统一 的临床诊断标准用于ANCA相关性血管炎。 1990年美国风湿病学学会制定了WG、MPA 和CSS的分类诊断标准,但仍需要作进一步的 修订。而ANCA现已成为国际通用的血管炎 的特异性血清学诊断工具,而且推荐使用IIF法 联合抗原特异性ELISA法。c ANCA合并丝氨 酸蛋白酶3阳性和p ANCA合并MPO阳性,对 诊断WG和MPA、新月体和坏死性肾小球肾 炎的特异度均可达到99%,而敏感度分别达 73%、67%和82%。 美国1990年分类诊断标准 -Wegeners granulomatosus q鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分 泌物 q胸片示结节，固定性浸润或空洞 q尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 q活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性 炎症 有2项阳性，即可诊断为WG 美国1990年分类诊断标准 -Polyarteritis nodosa & Microscopic polyangiitis q 体重下降4kg q 网状青斑 q 睾丸痛或压痛 q 肌痛、无力、腿肌压痛 q 单或多神经病变 q 舒张压90mmHg q 血尿素氮或肌酐升高 q 血清HBV标记阳性 q 动脉造影异常 q 活检示中、小动脉炎症 10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA） 美国1990年分类诊断标准 -Churg Strauss syndrome 哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及周围嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿 形成 4/6阳性可诊断 治疗 诱导缓解 维持缓解 重症AASV的治疗 新的治疗手段 其它治疗 诱导缓解 强的松（prednisone） 剂量：1mg/kgd 10-15mg/d 维持 0.5-1 年 环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m 上述剂量直到病情缓解 维持缓解 糖皮质激素（corticosteroid） 小剂量: prednisone 10 mg/d 停用 硫唑嘌呤（azathioprine） 1.52.0 mg/kg/d 激素联合环磷酰胺和激素联合硫唑嘌呤是等效的,而前 者会随着环磷酰胺使用的时间延长而不良反应增加,目 前认为,低毒性的硫唑嘌呤可以作为缓解期血管炎的治 疗用药,替代环磷酰胺。 霉酚酸酯（MMF):次黄嘌呤核苷酸脱氧酶（IMPDH） 选择性抑制剂，无肝毒性及骨髓抑制作用。 来氟米特：有待实验证实。 重症AASV的治疗 如有肺出血、小动脉炎或肾小球毛细血管袢纤维 素样坏死、新月体性肾小球肾炎时，开始即应给 予甲基泼尼松冲击0.50.8g/d，共3d，13个疗 程。 注意高血糖、高血压及水钠潴留等副作用。 同时合并抗GBM抗体阳性，急性肾衰竭需要透析 以及致命性肺出血患者，推荐使用血浆置换。（ 血肌酐500umol/L者，血浆置换在促进肾功能恢 复方面优于甲基泼尼松龙）。 免疫球蛋白（IVIG）可作为辅助治疗（0.4g/kg/d ，共五天），适用于感染、体弱患者。 新的治疗手段 1.免疫吸附疗法（IA）： 髓过氧化物酶（MPO）附着的免疫吸附柱清 除MPO-ANCA 必须联用其他免疫抑制剂 2.脱氧精胍素（DSG）： 诱导长期免疫无反应和抑制抗体的产生 副作用包括骨髓抑制、全身潮红、口角麻木 及感染 其它治疗 抗肿瘤坏死因子-（ TNF ）治疗 抗淋巴细胞治疗 复发 病情较