抗磷脂综合征课件

抗磷脂综合征 (APS ) 定义 l抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome, APS）是指由抗磷脂抗体（APL抗体）引起 的一组临床征象的总称，主要表现为血栓形 成，习惯性流产，血小板减少等。在同一患 者可仅有上述一种表现，也可同时有多种表 现。由于 抗心磷脂抗体（ACL）的特异性更 强，与上述临床表现关系更密切，因而也称 为抗心磷脂综合征（anti-cardiolipin syndrome, ACS)。 分类 l原发性抗磷脂综合征：无相关基础疾病 l继发性抗磷脂综合征：可以继发于SLE 、其他风湿病或自身免疫性疾病。 l恶性抗磷脂综合征（Catastrophic APS） ，表现为短期内进行性广泛血栓形成， 造成多器官功能衰竭甚至死亡。 病因 lAPS 是一种不明原因的自身免疫性疾 病。目前发现与LA或ACL抗体有相关性 疾病：自身免疫性疾病、风湿病、感染 、药物等。这些相关的证据可能提供了 一些APS病因学的证据。自身免疫性疾 病、风湿病患者中APL抗体阳性者占有 很大的比率，以下介绍一下各种疾病中 APL抗体阳性者所占的百分比（不是抗 磷脂综合征所占的百分比） 免疫系统疾病 lSLE, 25-50% l干燥综合征, 42% l类风湿性关节炎, 33% l特发性血小板减少性紫癜 (ITP), 30% l自体免疫性溶血性贫血(AIHA) l银屑病关节炎, 28% l系统性硬化病, 25% l混合性结缔组织病, 22% l风湿性多发性肌痛或巨细胞动脉炎, 20% l白塞综合征, 20% 感染 l梅毒 l丙型肝炎 lHIV lHuman T-cell lymphotrophic virus type 1 (HTLV-1) l疟疾 l细菌性败血病 药物 l心脏：普鲁卡因胺,奎尼丁,普萘洛尔,硫 酸肼苯哒嗪 l神经精神系统：苯妥英,氯丙嗪 l其他：干扰素,奎宁,阿莫西林 其他报道 l抗心磷脂抗体(ACLA)在一些疾病中的 阳性率不同，SLE为42.9%48%，系 统性硬化为29.7%，类风湿性关节炎为 20%，原发性干燥综合征为15%。 l何进等(1996)报道1例一直诊为ITP患者 ，及另1例ITP因合并Coumbs试验阳性 的自身免疫性溶血性贫血患者而诊为 Even综合征，最终确诊为原发性APS。 遗传因素 l研究表明确诊APS患者中APL抗体阳性率 达33 l最近研究显示ACL抗体和携带有人类白细 胞基因的人群有很好相关性，包括 DRw53, DR7（绝大部分为西班牙人种） ，DR4（绝大部分为白人） APL抗体 l1952年Conley在SLE患者中发现有“血凝抑制 物”，它具有抗凝活性称为“狼疮样抗凝物”， 1983年又查出抗心磷脂抗体，这两种抗体是一 组有关联的获得性自身抗体称为抗磷脂抗体（ APL）。 lAPL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原 物质发生反应的抗体，特别是当血管内皮细胞 破坏后暴露出含有磷脂部分，使抗磷脂抗体触 发，易形成血栓。 APL抗体 l APL抗体包括： 狼疮抗凝物（lupus anti-coagulant，LA）， 抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACL） 抗磷脂酸抗体（anti-phosphatidic acid antibody ） 抗磷脂酰丝氨酸抗体(anti-phosphatidyl serine antibody) l尽管临床上发现APL与APS密切相关，但目 前没有直接的证据证明APL是APS直接发病 基础。 lAPL可见于5正常人群中。 APL抗体 l在美国总体阳性率未统计 l在SLE患者中，50患者抗磷脂抗体阳性 l健康人群中，15患者抗磷脂抗体阳性 l抗心磷脂抗体大多出现在老年人群中 l最近一项研究提示：系统性红斑狼疮患者中 抗磷脂综合症发病率为3442 l另一项研究提示：100个患静脉系统血栓患者 中（无SLE病史），24可检出抗心磷脂抗 体，4可检出狼疮抗凝物 l全球发病率大概和美国相同 病理生理 l是凝血过程的改变，但血栓形成的机制 目前尚不明确。 l假说一：当细胞凋亡过程中会暴露出细 胞膜磷脂，磷脂可以结合各种各样凝固 蛋白质，一旦结合就会形成磷脂蛋白 复合物，也就形成新抗原，后者也就成 为自体抗体攻击的目标。 病理生理 l假说二：凝血机制异常 活化的血小板使内皮细胞黏附加强 活化的血管内皮细胞促进血小板和单 核细胞依次结合 抗体产物可以影响凝血因子，包括凝 血酶原、蛋白C、蛋白S 影响氧化低密度脂蛋白，促进血管动 脉粥样硬化和心肌梗塞 机制 l本病血小板减少及导致血栓形成的机理ACLA可促进血 小板的活化，活化的血小板构成内膜的负电荷磷脂就翻 转至表面，变成可与ACLA反应的状态，血小板与 ACLA相互作用，引起血小板破坏，使网状内皮系统对 血小板的摄取增加。 l抗磷脂抗体可激活血小板，亦使血小板被消耗； l抗磷脂抗体可直接作用于内皮细胞，使其受损，抑制了 蛋白C活化及纤维蛋白溶解，干扰了前列环素（ Prostacyclin）形成，导致血栓形成并消耗血小板。 l受累脏器：肾上腺心脏中枢神经系统皮肤四 肢胃肠道血液眼肺脏肾脏及生殖系统 发病率死亡率 lAPS可以增加脑血管意外的发病率，特别是在 青壮年患者中 l一般为血栓形成，也可以栓塞，见于利-萨心内 膜炎(播散性红斑狼疮合并疣状心内膜炎) lAPS可以增加心肌梗塞发病率。 l合并比较严重心脏瓣膜病，一般需要瓣膜置换 术。 l合并肺栓塞或血栓形成可以引起致命的肺动脉 高压 发病率死亡率 l恶性抗磷脂综合症（CAPS）是严重且 致命的，特点为多脏器栓塞，病程数天 或几周 l自然性流产可以发生在妊娠各个阶段， 但绝大部分发生在妊娠晚期 种族性别年龄 l种族：尽管SLE好发于黑人或西班牙种 人但原发性APS无明显种族差异 l性别：女性占优势，男女发病比率为 1:9，女性中位年龄为30岁。特别是在 继发于SLE或其他结缔组织疾病患者中 更明显。 lAPS常见于青中年成人患者，也可见于 儿童和老年人。有人报道一8个月的患 儿。 临床表现 l一、动、静脉血栓形成 APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种 类、部位和大小，可以表现为单一或多个血 管累及（见表1）。APS的静脉血栓形成比动 脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血 栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网 膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及 肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉 血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引 起缺血性坏疽，年轻人发生中风或心肌梗死 应排除PAPS可能。 l二、产科 胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产 、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的APS流 产常发生于妊娠10周以后，但亦可发生得更早，这与抗 心磷脂抗体（aCL）的滴度无关。APS孕妇可发生严重 的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有溶血、肝酶 升高及血小板减少，即HELLP（Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low platelets）综合症。 l三、血小板减少 血小板减少是APS的另一重要表现。 l四、其他 80%的病人有网状青斑，心脏瓣膜病变是 后出现的临床表现，严重的需要做瓣膜置换术。此外可 有神经精神症状，包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林- 巴利综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。 体格检查 l皮肤体征 l静脉血栓体征 l动脉血栓体征 体格检查皮肤 l网状青斑 l表面的血栓性静脉炎 l下肢溃疡 l痛性紫癜 l甲下线形出血 体格检查静脉血栓 l下肢深静脉血栓形成 l腹水 (Budd-Chiari syndrome) l呼吸急促 (肺栓塞) l周围水肿 (肾静脉血栓形成) l眼底检查异常 (视网膜静脉血栓形成) 体格检查动脉血栓 l神经系统体格检查异常 (脑血管意外等) l肢端溃疡 l肢体远端坏疽 l心肌梗死的体征 l心脏杂音、主动脉瓣或二尖瓣关闭不全 (利-萨心内膜炎(播散性红斑狼疮合并疣 状心内膜炎) l眼底检查异常 (视网膜动脉血栓形成) 实验室检查 怀疑APS的患者应进行以下检查： laCL 抗体 l抗-b2糖蛋白 I 抗体 laPTT l狼疮抗凝物实验如稀释印度蝰蛇毒时间 (DRVVT) l假阳性梅毒血清试验(STS) l全血细胞计数 (血小板减少, Coombs 实验阳性 溶血性贫血) 实验室检查 lAPS患者常常有一个或多个实验室阳性结果, 因此应该对可疑患者进行全面评估 laCL 抗体对细胞膜磷脂如心磷脂和磷脂酰丝 氨酸产生最主要的作用,目前知道3个ACL同 型抗心磷脂抗体（ IgG 、IgM、 IgA） ，其 中IgG 和血栓性事件存在最密切的相关性。 心磷脂在梅毒血清试验中为优势抗原，因此 这部分患者可以出现梅毒假阳性。 实验室检查 l由于IgM aCL抗体存在，在APS患者中 可以引起溶血性贫血 l和LA一样，血小板减少也是血栓形成 的反常的危险因素，当血小板计数 5SD) l可能的诊断 1个临床表现和高滴度的APL抗体，或2种及2种以上临 床表现和低滴度的APL抗体（IgG和IgM,2-5SD) Alarcon-Segovia 等对APS的诊断标准（1989 ） 原发性APS的分类标准（1988，Asherson ） l临床表现：静脉血栓；动脉血栓；习惯性流产； 血小板减少 l实验室指标：IgG APL（中/高水平）；IgM APL（中/ 高 水平）；LA阳性 l诊断条件：满足1条临床表现指标加1条实验室指标； APL阳性2次，其间隔 3个月； 随访5年以排除SLE或其他自身免疫性疾病 诊断标准（二） 美国风湿病学会制定的临床分类标 准：至少有1个临床证据和一个实验室 证据 l必需的具备的证据（临床证据及实验室 证据） l非必需的其他证据 必须的临床证据 l应具有一个或更多个被影像学资料、 Doppler或病理证实的 任何组织或器官的动脉、静脉血栓形成 。血栓可以存在于 脑血管系统、冠状动脉、肺部（栓子或血栓形成），也可以 存在于四肢动脉或静脉、肝静脉、肾静脉、眼静脉或动脉、 肾上腺等。 l以下情况应充分考虑：青年人或无危险因素人群中发生深静 脉血栓、肺栓塞、急性缺血、心肌梗死、急性脑血管病（特 别是复发性） l习惯性流产或早产：一次或者多次妊娠10周以上自然流产； 因为严重先兆子痫、子痫、严重胎盘功能不全引起的一次或 者多次的早产（妊娠34周或不超过34周），且完全健康的新 生儿；3次或更多次难以解释的、连续的自然流产（妊娠10 周以前） 必需的实验室证据 l如前述 非必需的其他证据 以下的临床特征尽管不是诊断的必需的证据，但 也属于ASP的临床特征： l非血栓性神经系统的临床特征：如偏头痛、舞蹈症 、癫痫、横贯性脊髓炎、格林巴利综合征或痴呆（ 少见） l心脏杂音或心瓣膜赘生物 l血液系统异常如血小板减少或溶血性贫血 l网状青斑 l不好解释的肾上腺皮质功能不全 l无原因的骨骼无血管性坏死 l肺动脉高压 l溶血性贫血 l静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血 酶缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜 、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间 血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相 关的血栓等疾病相鉴别。 l动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病 变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血 压等疾病相鉴别。 治疗 l一.一般原则 对PAPS的治疗主要是对症处理、防止血栓和 流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂 治疗，除非对SAPS，如SLE或伴有严重血小 板减少（50109/L不治疗 血小板3.0出血风险加大，INR5出血风险极大。 （3）抗血小板药 l抗血小板药物能抑制血小板粘附、聚集和释放功能 ，防止和抑制血栓形成。可以选用阿司匹林（ ASA）抑制TXA2的产生，用法50300mg/d，或磺吡 酮0.2，3次/d；双嘧达莫抑制Ca2+活性，增高血小 板内CAMP的浓度，可与ASA合用，用法2550mg， 3次/d；噻氯匹定通过ADP受体抑制血小板和纤维 蛋白原连接，用法0.25，12次/d。 （4）羟基氯喹 可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集 作用，近期有研究提示它可以保护aPL 病人不发生血栓。副作用有头昏、肝功 能损害，心脏传导系统抑制、眼底药物 沉着等,但副作用比氯喹轻，发生率低 。用法0.20.4/d。 l二急性期治疗 急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72小时内手术， 动脉血栓在812小时内行取栓术或血管旁路术。有 手术禁忌者，可以溶栓，国内常用的药物有尿激酶 、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是 临床经验提示溶栓药物对APS无助，因为很快能发生 再栓塞。 l三慢性期治疗 在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低 血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意 。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应控制在2.53.0 ，静脉血栓则宜在2.03.0。一般认为对经良好抗凝 治疗仍有血栓发生的患者，可加用羟基氯喹。 l四妊娠期治疗 APS孕妇应按以下情况处理：既往无流产史，或妊娠 前10周发生的流产；通常以小剂量ASA治疗；既往有 妊娠10周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素 5,000IU，每天2次，直至分娩前停用；既往有血栓史 ，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊 娠期不用华法令；产后治疗，由于产后前3个月发生 血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗612