复发性卵巢癌的诊断和治疗策略课件

复发性卵巢癌的诊断和治疗策略 复旦大学附属肿瘤医院 李子庭 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的诊断和治疗策略 复发性卵巢癌 复发性卵巢癌的手术治疗 复发性卵巢癌的化疗 病例讨论 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌 2006/09/22 上海 卵巢癌 发病率居妇科恶性肿瘤的第三位，死亡率居 首位 在英国每年有4000-5000人死于卵巢癌，美 国为12000人 发病率不断升高，死亡率变化不大 5年生存率始终徘徊在30% 患病危险率为1.7-2.0%（1:70） 50%-70%的晚期卵巢癌患者疾病持续或复发 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌 复发的定义： 经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的 化疗达到临床完全缓解，停药6个月后临床 上再次出现肿瘤的证据。 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌 未控： 虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规足量的化 疗，但肿瘤仍有进展，二次探查发现残余病 灶或停化疗半年之内发现复发证据。 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌 复发的迹象和证据 CA125升高 体格检查，影响学发现肿块 出现胸腹水 不明原因的肠梗阻 2006/09/22 上海 GOG将复发性卵巢癌的分类 化疗敏感性 耐药性 持续性 难治性 2006/09/22 上海 预示复发性卵巢癌疗效的因素 临床分期 病理类型 残余灶大小 分化程度 术后化疗方案 身体状况 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的治疗时机 总的治疗原则是姑息而不是治 愈，生存质量是再次治疗的关键！ 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的治疗时机 不管CA125是否升高，出现症状和临床或影 像学检查有复发的证据 无症状，CA125升高，临床或影像学检查提 示复发灶2cm 出现症状，CA125升高，临床或影像学检查 无复发的证据 连续测定CA125持续升高，除外其他CA125 升高的原因 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 2006/09/22 上海 手术治疗主要用于三个方面 解除肠梗阻 切除孤立的复发灶 肿瘤细胞减灭术12个月的复发灶 复发性卵巢癌的手术治疗 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 肿瘤细胞减灭术包括 中间性肿瘤细胞减灭术 临床上复发征象不明显，二次探查术中发 现有可切除的病灶 在首次肿瘤细胞减灭术后，一线化疗期间 肿瘤有进展 在首次肿瘤细胞减灭术和完成化疗后，临 床出现明显的复发征象 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 不宜作再次肿瘤细胞减灭术 肝实质内有多发大块转移灶 肝门部位有大块病灶 腹主动脉旁肿大淋巴结固定 肠系膜根部和周围的多发转移 横膈下大块转移灶 整个盆腹腔腹膜布满粟粒样病灶 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 再次肿瘤细胞减灭术合理选择 完成一线化疗后，12个月以上的复发 残余病灶或复发病灶有可能完整切除 对先前的化疗有很好的反应 生活状况评分良好 患者年龄较轻 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 复发性卵巢癌合并肠梗阻作姑息性手 术治疗的临床价值 我院1997年1月至2002年12月共收治复发 性卵巢癌合并肠梗阻病例142例 姑息性手术治疗67例 非手术治疗75例 确诊复发前，均已接受过3-18个疗程腹腔 或静脉以铂类为基础的联合化疗！ 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 在67例施行了姑息性手术治疗的患者 中 58例（86.6%）完成预期手术操作 43例（64.2%）获成功缓解 总体中位生存期 7.87.8个月 43例获成功缓解患者中位生存期 12.612.6个月 75例非手术患者的中位生存期仅为3.7个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 吻合器低位直肠结肠吻合在妇科肿瘤 盆腔根治性手术中的应用 适应症适应症： 切除受累及的直肠和结肠，能达到理想的 肿瘤细胞减灭术 由于盆腔肿瘤造成的肠梗阻 估计患者能耐受该手术 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 吻合器低位直肠结肠吻合在妇科肿瘤 盆腔根治性手术中的应用 目的：目的： 1111例复发性卵巢癌患者均进行过首次肿瘤例复发性卵巢癌患者均进行过首次肿瘤 细胞减灭术、复发病灶再次切除术，术中将细胞减灭术、复发病灶再次切除术，术中将 盆腔腹膜内转移灶连同部分直肠结肠整块切盆腔腹膜内转移灶连同部分直肠结肠整块切 除，同时用吻合器将直肠结肠端端吻合。除，同时用吻合器将直肠结肠端端吻合。 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 吻合器低位直肠结肠吻合在妇科肿瘤 盆腔根治性手术中的应用 入组：入组： 1111例患者平均年龄例患者平均年龄 54.754.7岁岁 均是均是IIIIVIIIIV期上皮性卵巢癌期上皮性卵巢癌 均行低位直肠结肠吻合术均行低位直肠结肠吻合术 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 吻合器低位直肠结肠吻合在妇科肿瘤 盆腔根治性手术中的应用 结果：结果： 无肿瘤残存无肿瘤残存 1 1例膀胱排尿困难例膀胱排尿困难 未发生吻合口漏未发生吻合口漏 无围手术其死亡无围手术其死亡 平均随访平均随访19.319.3个月个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的手术治疗 复发OVCa二次手术完全 切净者的5年生存率61.4% 手术治疗孤立复发灶的5 年生存率49.8%， 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 复发的疗效取决于 无治疗间期（Treatment-free interval） Treatment-free interval是化疗敏感性的象 征性标志物 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 Treatment-free interval 有效率10% 有效率54% 6个月 18个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 无治疗间期再次治疗有效率 5-12个月 12-24个月 24个月 31% 59% 22% 2006/09/22 上海 二线治疗的主要新型药物 AgentsNo of studiesNo of patientsRR Paclitaxel12158022% Topotecan1088217% Doxil442818% Etoposide723422% Gemcitabine618118% Docitaxel416631% Oxaliplatin311823% Vinorebvine27123% 复发性卵巢癌的化疗 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 二线治疗的主要新型药物 Paclitaxel 病例数：41 有效率：49% 中位PFS：7个月 中位OS：20个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 二线治疗的主要新型药物 Dcetaxel 病例数：32 有效率：41% 中位PFS：5.4个月 中位OS：18.7个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 二线治疗的主要新型药物 CTX+doxorubincin+cisplatin 病例数：38 有效率：54% 中位PFS：19个月 中位OS：24个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 二线治疗的主要新型药物 Gemcitabine+carboplatin 病例数：26 有效率：62% 中位PFS：10个月 中位OS：18个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 二线治疗的主要新型药物 Epirubine+carboplatin 病例数：95 有效率：58% 中位PFS：18个月 中位OS：28个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的化疗 二线治疗的主要新型药物 Paclitaxel+carboplatin 病例数：163 有效率：66% 中位PFS：14个月 中位OS：26个月 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的常用化疗方案-1 铂 类 敏 感 无治疗间期 12个月 无治疗间期 12个月 继续使用铂类和/或紫 杉醇，除非再次铂类 化疗禁忌或不能耐受 新的治疗策略 随着新药的上市，可能出现新的化疗方案！ 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的常用化疗方案-2 铂类抵抗或难治 无交叉拮抗的单药化疗 疾 病 持 续 对化疗有反应 对化疗抵抗 巩固化疗 新的治疗方案 2006/09/22 上海 对铂类敏感的复发性卵巢癌 依据随机临床试验 卡铂（C） VS 卡铂/吉西他滨（GC） 卡铂（C） VS 卡铂/紫杉醇（CT） 卡铂（C） VS 卡铂/表柔比星（CE） 紫杉醇（PTX）VS CAP 2006/09/22 上海 GCIG Trial ：Gem/Carbo vs. Carbo AGO OVAR NCIC CTG EORTC GCG 研究设计 复发性卵巢癌 铂类治疗后6个月以上复 发 分层: 铂类治疗后的无病间期 (6-12月, 12 月) 一线化疗 (铂类 +/- 紫杉醇) 可测量病灶 vs. 可评价病灶 随 机 分 组 Gemzar 1000 mg/m d 1+8 Carboplatin AUC 4 d 1 q 21 x 6 (-10) Carboplatin AUC 5 d 1 q 21 x 6 (-10) 2006/09/22 上海 GCIG Trial： Gem/Carbo vs. Carbo AGO OVAR NCIC CTG EORTC GCG 主要目标:无进展生存期 次要目标:总生存期 缓解率 毒副反应 (NCI/CTC) 生活质量(EORTC QLQ 30 v. 3.0 and OV28) 入组情况:356名患者在 2.5 年内入组 ( 1999.9 2002.4) 用于最终分析的数据 (2004.4): Gem/CarboCarboTotal 患者特征 (pts.) 178 178 356 毒副反应 (pts.)175 174 349 完成周期数961 8881849 缓解率 (pts.)178 178 356 2006/09/22 上海 2006/09/22 上海 2006/09/22 上海 2006/09/22 上海 2006/09/22 上海 2006/09/22 上海 2006/09/22 上海 2006/09/22 上海 ICON4/AGO 复发性卵巢癌或原发性腹膜（浆液性）癌 需要化疗 既往接受过以铂类为基础的化疗 无治疗间期6个月（MRC），12个月（IRFMN） 随机分组 以铂类为基 础的化疗 紫杉醇+ 铂类药物 2006/09/22 上海 ICON4/AGO：既往治疗方案 铂类药物紫杉醇+铂类药物 治疗（n=410）（n=392） 卡铂71%1% 环磷酰胺+阿霉素+顺铂17%0 卡铂+顺铂4%0 顺铂+多柔比星3%0 顺铂2%0 紫杉醇+卡铂1%80% 紫杉醇+顺铂010% 紫杉醇+铂类药物*05% 紫杉醇1%4% *治疗期间，两种铂类药物交替使用 2006/09/22 上海 ICON4/AGO：基线特征 WHO PS评分 063-64% 130% 2-36% 既往治疗用的是几线治疗 190-93% 2*6% 2*1-4% 上一次化疗结束后的时间 12个月23-27% 12个月73-77% *是MRC CTU的患者 2006/09/22 上海 ICON4/AGO：毒性 铂类药物紫杉醇+铂类药 物 神经毒性* 1% 20% 脱发* 25% 86% 血液学毒性# 46% 29% 感染# 14% 17% *2级 #毒性反应导致治疗方案改变或治疗终止 2006/09/22 上海 ICON4 / AGO：无进展生存期 随机分组后的年数 中位数 N(月数) 410 9 39212 铂类 铂类+紫杉醇 无进展生存期患者比例 风险比 = 0.76; P = 0.0004 012 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 34 ICON and AGO Collaborators. Lancet. 2003;361:2099-2106. ICON4 / AGO：总生存期 随机分组后的年数 存活患者比例 风险比 = 0.82; P = 0.02 024 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 13 中位数2年 N(月数)生存率 4102450% 3922957% 铂类 铂类紫杉醇 ICON and AGO Collaborators. Lancet. 2003;361:2099-2106. ICON4/AGO：结果 无进展生存期总生存期2年 生存率 中位数 中位数 （月数） （月数） 铂类药物9 2450% 紫杉醇+铂类12 2957% 2006/09/22 上海 ICON4/AGO：总结 在复发性卵巢癌患者中，紫杉醇+铂类方案的疗效 明显优于传统的以铂类为基础的化疗方案 两种方案的有效率相近 紫杉醇+铂类的1年PFS更长（P0.001 ） 紫杉醇+铂类的中位生存期更长（P=0.023） 紫杉醇+铂类的神经毒性（20%vs.1%）和脱发（ 86%vs.25%）更常见 2006/09/22 上海 GINECO II期临床：楷莱与卡铂联合 入组标准 年龄18岁的卵巢癌患者 化疗后疾病进展时间6个月，包括铂类和紫杉类化疗 CA12540IU/ml 脏器功能良好 ECOG评分2 方案（第1天，4周/次） 楷莱：30mg/m2，1小时内静滴 卡铂：AUC 5 mg/ml-1/分钟，30分钟静滴 止吐药 2006/09/22 上海 GINECO II期临床：基线患者情况 WHO分级 053% 142% 25% 以前化疗次数 160% 240% 上次化疗结束后的时间（月） 64% 6-12 43% 1253% 2006/09/22 上海 GINECO II期临床：疗效(反应率 ) 疾病可评估 YES*NO#TOTAL N(%) N(%) N(%) 总反应率35(60)30(65)65(63) 完全反应18(31)21(46)39(38) 疾病稳定14(24)6(13)20(19) 疾病进展9(16)4(9)13(12) 不能评估-6(13)6(6) * Response base on WHO response criteria and CA125 response # Response base on CA125 response 2006/09/22 上海 GINECO II期临床：疗效(生存期 ) 变量中位时间（月） 无进展生存期 所有患者（104例）9.4 *TFI 6-12个月（49例）7.9 TFI12个月（55例）11.4 总生存期32 *TFI无药物治疗间期 2006/09/22 上海 GINECO II期临床：非血液学毒性 级别（%） 1234 脱发211200 恶心/呕吐282570 粘膜炎10840 便秘111200 腹泻9300 感染51120 手足综合症211100 神经病21610 衰弱263380 超敏性0020 肌酐升高0100 GINECO II期临床：3/4血液毒性 白细胞减少症27% 中性粒细胞减少症51% 血小板减少症26% 贫血12% 2006/09/22 上海 GINECO II期临床：血液并发症及治疗措施 Febrile中性粒细胞减少症3% G-CSF16% 输血（红细胞）12% 输血（血小板）3% 延迟治疗周期35% 减少剂量27% 终止治疗4% 2006/09/22 上海 对铂类敏感卵巢癌的 随机单药临床试验 研究作者/年份数量 结论 紫杉醇与拓泊替 康 ten Bokkel Huinink JCO 1997, Annals 2004 226疗效相当 楷莱与拓泊替康 Gordon JCO 2001, Gyn Onc 2004 220 楷莱可改善无进展生 存期（PFS）和生存期 ; 疗效相当 楷莱与紫杉醇 OByrne ASCO 2002 82疗效相当; 毒性不同 尚无铂类药物与非铂类药物比较的研究数据 2006/09/22 上海 39-40研究: 楷莱与拓泊替康比较 患者入组 复发性卵巢上皮癌 474 例患者 来自104 个美国及世界 的研究机构 评价指标 主要终点 疾病进展时间 次要终点 总生存期 有效率 毒性 Gordon et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322. 拓泊替康 1.5 mg/m2/天 连续 5 天，21 天为一周期 楷莱 50 mg/m2 每28 天一次 随 机 分 组 0204080120180200220240260 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 患者百分比 首次给药后的周数 拓泊替康 60100140160 楷莱 楷莱与拓泊替康:总生存期 中位总生存期 楷莱 (n=239), 63周 拓泊替康 (n=235), 60周 HR (95% CI) = 1.216 (1.00, 1.478) Gordon et al. Gynecol Oncol 2004;95:1-8. Log-rank P = 0.032 2006/09/22 上海 楷莱与拓泊替康: 铂类敏感患者的总生存期 0204080120180200220240260 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 患者百分比 首次给药后的周数 拓泊替康 中位总生存期 楷莱 (n=109), 108 周 拓泊替康 (n=110), 70 周 HR (95% CI) = 1.432 (1.066, 1.923) 分层log-rank P = 0.017 Gordon et al. Gynecol Oncol. 2004;95:1-8. 60100140160 楷莱 2006/09/22 上海 GINECO II期临床：研究结论 楷莱与卡铂联合治疗对晚期卵巢癌复发患者 有效，并且良好耐受，非血液学毒性小。 2006/09/22 上海 对治疗中的患者有什么意义？ 两项随机对照临床实验（RCT）结果表明： 在对铂类敏感的复发性卵巢癌治疗中，联合 化疗优于铂类单药治疗 吉西他滨/卡铂 紫杉醇/卡铂 对同一患者群，应用楷莱/卡铂 和奥沙利铂/ 紫杉醇联合方案都有效 2006/09/22 上海 对治疗中的患者有什么意义 目前尚不清楚哪种联合方案能够给患者带来更 好的预后结果 就这一问题，将在以后的随机临床试验中进行 研究，评价指标将不仅限于疗效，还将增加其他 指标，例如生活质量、依从性和毒性等 2006/09/22 上海 针对不同患者 选择更好的联合化疗方案 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的普遍问题 治疗目的 治疗方法 治疗时间的选择 治疗必须考虑的因素 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的普遍问题 治疗目的 缓解症状 延长生存期 提高生活质量 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的普遍问题 治疗方法 化疗：单药治疗/联合化疗 手术：用于单处复发 放疗：用于缓解症状，肿块5cm 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的普遍问题 治疗时间的选择 出现症状则表明须立即开始治疗（一般在 腹水引液后） 2006/09/22 上海 复发性卵巢癌的普遍问题 治疗须考虑的因素 治疗的选择取决于： 患者的预期情况 年龄、行为状态、抑郁状态、亚梗阻（Subocclusion ） 即往化疗毒性 神经毒性、血液学毒性 患者意愿 是否接受脱发 治疗的便利性：口服还是静脉给药 治疗中是输液一天还是多天 2006/09/22 上海 病例1 患者，63岁，因腹痛、腹胀，查体发现 腹水和盆腔包块，剖腹探查证实为IV期卵巢 癌。行肿瘤细胞减灭术，残存病灶2cm，术 后用紫杉醇+卡铂化疗6个疗程，达到部分缓 解。化疗结 束后4个月出现腹胀，