基础医学帕金森病的诊断上海交通大学医学院瑞金医院神经内科课件

上海第二医科大学附属瑞金医院 神经内科 帕金森病（Parkinsons disease, PD）是 一种常见的老年神经系统变性疾病。以震颤 、强直、少动和姿势性反射障碍为其主要临 床特征。主要病理改变是黑质纹状体及其通 路多巴胺能神经元变性、死亡。其病因尚未 完全清楚。临床上又称之为原发性或特发性 帕金森病（Idiopathic Parkinsons disease） 。 很多种疾病或因素可以产生类似PD的临床 症状和病理改变，临床上称为帕金森综合征 继发性帕金森综合征：有明确病因者 遗传变性帕金森综合征：遗传因素相关者 帕金森叠加综合征：在黑质纹状体系统变性 基础上尚有其它中枢神经系统多种病变 感染：嗜睡性脑炎、慢病毒(Creutzfeldt-Jakob病)、梅毒、 AIDS、其他脑病 药物：多巴胺受体阻滞剂：抗精神病药如吩噻嗪系，三氟 拉嗪、奋乃静、 氟奋乃静、 丁酰苯系， 氟哌啶醇、 哒罗哌丁苯、Dibenzoxaphine、克塞平 止吐药：灭吐灵、甲派氯丙嗪 降压药：利血平、-甲基多巴 Ca+阻滞剂：氟桂嗪、脑益嗪 毒物：MPTP、一氧化氮、锰、汞、二硫化碳 、 甲醇、乙醇 血管性：多发性梗塞 外伤：拳击性脑病 其它：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、 肝脑变性、脑瘤、正常颅压脑积水、 中脑空洞症 Huntington病、 Wilson病、 苍白球黑质变性 橄榄桥小脑萎缩(OPCA)、脊髓小脑变性 家族性基底节钙化 家族性帕金森综合征伴周围神经病 神经棘红细胞增多症 进行性核上性麻痹、Shy-Drager综合征 纹状体黑质变性 帕金森综合征痴呆肌萎缩性侧索硬化 常染色体显性Lewy体病 皮质基底神经节变性、Alaheimers病 偏侧萎缩症帕金森综合征 原发性帕金森病诊断 国外推荐帕金森病的诊断环节如下： 1传统的帕金森病诊断标准，确定帕金森病 运动减慢，加下列三项中的1项： 静止性震颤，4-6Hz； 强直，通常是“铅管样强直”或“齿轮样强直” ，存在于肢体、颈部或躯干等； 姿势不稳，排除视觉性、小脑性、深感觉性 。 排除帕金森综合征 确定病人是否具有更特异性的修订 的帕金森病的诊断标准，必要时可 结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验 。 原发性帕金森病诊断 修订的帕金森病的诊断标准 具有下列特征三项以上： a.起病：在一个或多个肢体的运动缓慢、频率为 4-6、静止性震颤， b.明显的单侧分布起病形式。 c.强直，“铅管样”或“齿轮样”，伴有面部、躯干 或肢体的运动减慢或减少、姿势异常 d.在治疗的两个月内对左旋多巴反应良好（改善 33%-100%）。 原发性帕金森病诊断 2影像学诊断： 脑部的MRI，CT 3. 神经功能显像诊断 原发性帕金森病诊断 典型的锥体外系症状 肌僵直、震颤及运动减少 单侧肢体首先起病 左旋多巴制剂反应效果佳 原发性帕金森病诊断 诊断并不难 原发性帕金森病诊断 不典型的临床特征： 核上性眼肌麻痹、小脑和锥体系征， 发病早期出现痴呆和 自主神经功能障碍或步态障碍 需要排除帕金森综合征 无症状期无法诊断 出现症状 医师主观判断 临床诊断 缺乏客 观指标 失去时机 神经保护治疗和基因治疗 尸检后的 病理诊断 符合率75% 原发性帕金森病诊断 原发性帕金森病诊断 神经功能显像神经功能显像 DAT显像 DR显像 代谢功能显像 神经功能显像临床应用研究 诊断和病情监测 早期诊断 疗效监测 鉴别诊断 异动症机制研究 PD病变局限于黑质纹状体系 统，结构显像手段如CT、MRI对 其诊断或病情观察帮助不大，而病 变部位功能显像则对其诊断具有很 大潜力。 PD的神经功能显像 神经功能显像（PET和SPECT）可 在体观察PD患者DA能神经末梢以及纹 状体神经元功能变化，来诊断PD亚临 床状态，区别PD和帕金森综合征，而 且还可定量评估各种治疗措施的有效性 。 PD的神经功能显像 PET正电子发射同位素 14O（半衰期2.1min） 13N（半衰期10min） 11C（半衰期20min） 18F（半衰期109min） 半衰期较短，需回旋加速器生产 PD神经功能显像常用核素 SPECT射线发射同位素 99mTc（半衰期6h） 123I（半衰期13h） 131I（半衰期8d） PD神经功能显像常用核素 PET操作复杂，价格昂贵，临床应 用受限，主要用于代谢显像 SPECT设备比较普及，价格相对低廉 .示踪剂同位素半衰期长，延迟扫描图像 感兴趣区/非感兴趣区放射活性比值较高 。但其图像空间分辨率差。主要用于受 体以及多巴胺转运蛋白（DAT）显像工 作。 PD神经功能显像 DR和DAT功能显像 黑质-纹状体DA能系统中，神经冲动 传至神经末梢时，DA自突触前膜的囊泡 内释放至突触间隙，并作用于突触后膜相 应的DR； 这些DA递质失活过程中约75%的DA 由位于突触后膜的DAT再摄取至突触前 膜，以待重新利用。 突触前膜DA释放量的改变，不仅使突触后 膜的DR出现上调或下调变化，而且突触前膜的 DAT也会发生相应的密度或功能变化，DAT的 改变可能比DR的改变更为敏感、直接。 DR和DAT功能或密度的变化是反映DA能神 经系统功能的一个重要指标，DR和DAT的功能 显像有助于对PD的认识。 DR和DAT功能显像 DATDAT功能显像功能显像 原发性帕金森病诊断 多巴胺转运蛋白DAT DAT是位于纹状体DA能神经元突触前膜的 一种膜蛋白 DAT功能或密度的改变与DA能神经元数量 的变化相一致。 早期PD患者的DAT密度明显下降。 采用123I-CIT SPECT功能显像发现人DAT主 要分布在基底节和丘脑，其次为额中回，在小 脑几乎未见显像。 DAT显像示踪剂 PET检测示踪剂： 11C-nomifensine 11C-CFT（WIN35，428） 11C-RTI-32 18F-CIT 18F-FPCIT SPECT检测示踪剂主要是可卡因衍生物 123I或131I标记 纹状体/小脑放射活性比值 显像延迟 -CIT（RTI-55） 最高 第2天 FP-CIT以及IPT 稍低 3小时 123I-FP-CIT和IPT SPECT检测DAT功能更为常用 此外还有99mTc-TRODAT-1 等核素示踪剂 DAT示踪剂 DAT显像动物实验 PD大鼠模型DAT放射自显影 大鼠纹状体 125I-beta- CIT A 正常对照 B 部分损毁 C 完全损毁 大鼠纹状体 99mTC-TRODAT-1 A 正常对照 B 部分损毁 C 完全损毁 DAT显像动物实验 PD大鼠模型DAT放射自显影 PD大鼠损毁侧 DAT功能与DA含量之间相关性 DAT显像动物实验 PD小鼠模型DAT放射自显影 125I-CIT 小鼠纹状体 A 对照组 B MPTP 1天 C MPTP 3天 D MPTP 5天 E MPTP 7天 DAT显像动物实验 PD小鼠模型DAT放射自显影 99mTc-TRODAT-1 小鼠纹状体 A 对照组 B MPTP 1天 C MPTP 3天 D MPTP 5天 E MPTP 7天 PD小鼠模型 DAT功能与DA含量之间相关性 DAT显像动物实验 PD猴模型DAT放射自显影 99mTc-TRODAT-1 SPECT 正常对照 偏侧PD模型 DAT显像动物实验 PD猴模型DAT放射自显影 正常对照 偏侧PD模型 123I-CIT SPECT 偏侧PD猴纹状体 DAT显像动物实验 PD猴模型131I-CIT放射自显影 PD猴模型131I-CIT放射自显影 131I-CIT在PD猴脑ROI灰度值 临床研究 Brucke等（1997）123I-CIT SPECT 检测了113名PD患者的DAT功能，结 果发现PD纹状体放射活性比正常人（经 过年龄校正）降低45%。表明DAT功能 或密度降低45%，DAT功能水平与临床 上PD少动、肌僵直、躯干症状以及日常 生活能力评分相一致，而与震颤无关。 Brucke等（1997）123I-CIT SPECT 纹状体DAT功能降低与疾病严重程度 密切相关，Hoehn-Yahr I、V分别级降低 35%和72%。 Marek等（1997） 123I-CIT SPECT 平均病程为15个月的早期PD病人 纹状体123I-CIT摄取以每年平均12%的 速度降低，并推测PD亚临床期为4年。 临床研究 123I - - CIT SPECT 人纹状体 A 正常人 B Hoen- Yahr I期 C Hoen- Yahr IV 期 DRDR功能显像功能显像 原发性帕金森病诊断 多巴胺受体（DR） DR都是细胞膜受体，是与鸟核苷酸结合 蛋白（G蛋白）相偶联的受体家族中的成员。目 前已克隆了5种不同的DR D1类：D1R 和D5R； 能使腺苷酸环化酶（cAMP）激活 D2类：D2R、D3R 和D4R； 能使cAMP抑制 D1R D5R D2R D3R D4R 染色体定位 5q35.1 4p15.1-16.1 11q22-23 3q13.3 11p15.5 氨基酸序列（人） 446 477 414/443 400 387 氨基酸序列(大鼠) 446 457 414/444 446 385 mRNA 3.8kb 3.0kb 2.5kb 8.3kb 5.3kb 分布 黑质纹状体 黑质纹状体 伏隔核 伏隔核 嗅球 海马 嗅球 下丘脑 下丘脑 伏隔核 额叶 延髓 中脑 嗅球 多巴胺受体（DR） D1R广泛分布于中枢神经系统中的DA能神经 通路，其中主要是黑质纹状体通路中分布于纹状 体非胆碱能中间神经元的胞体，是突触后受体。 D2R则位于黑质纹状体DA能神经元胞体和突 触前膜，既是突触前也是突触后受体。 D1R和D2R功能之间存在协同作用，D1R 对 D2R有“允许”作用。 多巴胺受体（DR） DR显像示踪剂 PET和SPECT都可用于DR显像。 D1R和D2R PET示踪剂：11C-SCH23390（ D1R拮抗剂）和11C-Raclopride（ D2R拮抗剂） D1R和D2R SPECT示踪剂：123I-IBZP（特异 性与D1R结合）和123I-IBZM（特异性与D2R结 合）。 SPECT操作简便、经济，D2R主要应用123I- IBZMSPECT显像。 相关研究诊断 刘振国教授等利用131I-IBZM SPECT检测 MPTP制备的偏侧PD模型猴D2R功能，发现损 毁侧纹状体D2R出现超敏。 王坚等（1998）对PD患者基底节D2R功能状态 的研究，发现早期未服用多巴制剂的PD患者 病侧基底节D2R存在上调现象；长期应用多巴 制剂的中晚期PD患者双侧基底节D2R功能降低 。 检测D2R的功能状态可能有助于PD的早期诊断 。 PD大鼠模型 125I-IBZM放射自显影图像 A 正常对照 B 部分损毁 C 完全损毁 PD小鼠模型 125I-IBZM放射自显影图像 A 对照组 B MPTP 1天 C MPTP 3天 D MPTP 5天 E MPTP 7天 相关研究异动症 PD在左旋多巴治疗几 年后出现异动症，多认为与 D1R和D2R超敏有关，近期 研究资料并不完全支持这一 观点。 异动症机制研究 Turjanski等（1997） 未用药组患者症状对侧壳核D2R活性增高14%；用药组 患者尾核D2R活性降低16%，壳核D2R活性在正常范围， 在尾、壳核的D1R活性均降低10%。 根据异动症有无出现，将用药组再分为二组，发现二组 之间尾壳核D1R和D2R之间无差别，认为长期服用左旋多 巴会导致尾核D2R、尾、壳核D1R功能下降。但异动症的 出现可能与纹状体DR无关。 异动症机制研究 Antonini等（1997）11C-raclopride PET 9例PD患者进行长期D2R功能观察，9例患者最初均未用药 治疗，使用左旋多巴和DR激动剂治疗3-5年后，其中7例 出现运动症状波动。 最初PET显像壳核D2R 功能增强，尾核D2R功能正常； 3-5年后，尾、壳核D2R功能均降低；与正常健康人比较， 尾核D2R功能下降，而壳核D2R功能正常。 长期左旋多巴治疗使PD患者纹状体D2R下调，可能与药物 治疗有关，但也可能与疾病本身黑质纹状体DA能神经元 变性有关。 原发性帕金森病诊断 代谢功能显像代谢功能显像 代谢功能显像 18F-Dopa PET 18F-DG PET 其中以18F-Dopa PET显像在PD诊断和早 期诊断、疗效及病程进展监测等方面应 用最为广泛，敏感性及特异性均强 代谢功能显像临床应用研究 诊断及早期诊断 疾病进展程度评估 疗效评价 鉴别诊断 18F-Dopa PET显像最早应用于PD在体DA能 神经末梢功能检测。 18F-Dopa静脉注射后由黑质纹状体DA能神 经末梢吸收 Nahmias等（1985）最早报道应用18F-Dopa PET检测早期偏侧PD患者 18F-Dopa PET 早期PD患者两侧壳核18F-Dopa摄取均降低，以 受累肢体对侧壳核最为明显，摄取减少50%， 而尾核未受影响。 纹状体18F-Dopa摄取量与PD严重程度密切相关 。PD晚期壳核DA含量降低90%以上 早期偏侧PD（HoehnYahr I级）患者受累肢 体对侧壳核18F-Dopa摄取减少30%，表明当黑 质DA能神经元缺失达30%左右时，PD症状可 能就会出现 18F-Dopa PET显像用于PD诊断 18F-Dopa PET显像用于PD诊断 MR PET 主观评分受所服药物因素影响，对疾病严重程 度或进展程度的评估不尽正确。 PD患者纹状体18F-Dopa的摄取量主要反映黑质 纹状体DA能神