帕金森病诊治进展课件

帕金森病诊治进展 (Parkinson disease, PD) 1 一、帕金森病的相关概念 l帕金森综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力 增高和姿势平衡障碍为临床特征的一组疾病 症侯群。 帕金森病：病因不明的帕金森综合征。 （继发性）帕金森综合征：由已知原因所致 的帕金森综合征，如血管性、脑炎、药物或 中毒性（MPTP）等引起的。 帕金森叠加综合征或非典型性帕金森病：具 有帕金森综合征和其它症状的一组神经变性 疾病。 2 帕金森病综合征分类（1） l原发性帕金森病(Primary) l继发性帕金森病(Secondary) 药物引起（抗精神病药） 感染（脑炎、梅毒） 代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱） 结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤） 中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP ） 血管性（动脉硬化） 3 帕金森病综合征分类（2） l帕金森叠加综合征(Parkinsonism-plus syndrome) 进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP) 多系统萎缩（Multiple system atrophy，MSA） l纹状体黑质变性（Striatonigral degeneration，SND） lShy-Drager综合征（SDS） l橄榄桥脑小脑萎缩（Olivopontocerebellar atrophy， OPCA） 皮层基底节变性（Corticobasal degeneration,CBD） 弥散型路易小体病（Diffuse Lewy body disease,LBD） 4 二、帕金森病概述 帕金森病：是以静止性震颤、运动迟缓、肌 肉强直和姿势平衡障碍为主要临床特征的神 经退行性疾病。属于运动障碍性疾病，又称 锥体外系疾病。 病理特点：选择性中脑黑质多巴胺（DA）能 神经元丧失，纹状体DA含量显著减少，黑质 和蓝斑存在Lewy小体 1817年英国James Parkinson首先描述。 5 回顾：锥体外系的功能与解剖 l锥体外系:是运动系统的一个组成部分,广义是指锥 体系以外的所有运动神经核和运动神经传导束。 l功能：调节人类躯体活动。其功能失调是老年人常 见的神经系统疾病，以PD最常见。 l锥体外系运动的调节中心在基底神经节。 lDA是实现其调节功能的关键性神经递质。 6 尾状核 壳核 新纹状体 苍白球 外侧部 基底神经节 豆状核 黑质 丘脑底核 网状部 致密部 内侧部 旧纹状体 基底节的神经结构 纹状体 7 与基底节功能有关的递质： 兴奋性：Glu、 Ach 抑制性：GABA、 DA、 5HT 8 锥体外系疾病的临床表现 l肌张力变化：增强、减低。 l不自主运动：舞蹈样动作、手足徐动、震 颤、扭转痉挛等。 l肌张力增高运动减少。 l肌张力减低运动增加 。 9 锥体束与锥体外系损害鉴别 锥体束损害锥体外系损害 肌张力改 变 折刀样增高铅管样、齿轮 样 肌张力分 布 上肢屈肌 下肢伸肌 四肢伸屈肌 躯干屈肌 不自主运 动 无有 腱反射亢进正常或轻度增高 巴彬斯基征 阳性阴性 自主运动不能存在或轻度障碍 10 四个重要里程碑： 1. 1817年 英国James Parkinson 对该病的描述； 2. 20世纪60年代病理、生化的发现与治疗进展：1960年 Zhringer和Hornykiewicy发现PD中脑黑质DA能神经元 变性和纹状体DA减少，认为是产生PD运动症状的主要 因素。随后，导致了应用左旋多巴治疗PD的新纪元。 3. 1983年Langston等发现MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2 ，3，6-四氢吡啶）可引起PD症状。 4. 20世纪90年代中期相继发现了一些与PD有关的基因突 变。如-Synuclein、Parkin。 帕金森病的研究历史 11 AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.) Monograph by James Parkinson 1817 James ParkinsonJames Parkinson 12 三、流行病学 1. 发病率： 全世界： 524/105 （美国: 20.5/105 ；日本10.2/105 ） 2. 患病率： 全世界：57-371/105 未诊断率：35%-42% 北京、上海和西安调查：65岁2 .1%，约4070%未诊断 随年龄增长而增高：50岁为1%，60岁以上为2%。 3. 发病年龄 平均 62.4 岁 30岁前少见; 40岁前 4-10% 13 四、病因与发病机制 u不清，与以下因素有关： 遗传因素 环境因素 年龄老化 氧化应激 免疫学异常 兴奋性毒性及钙的细胞毒作用 线粒体损伤 细胞凋亡 u个体易感性（遗传因素）是基础；环境因素是诱因；年龄 老化是促发因素；氧化应激、兴奋性毒性、免疫学异常是 其过程；线粒体功能异常是其最终途径，而黑质DA能神经 元变性、死亡是其结果。 14 帕金森病黑质神经元死亡机制概图 能量危象 环境神经毒素 解毒作用降低 遗传易感性 复合物I a-KGDHC SOD 线粒体呼吸 ATPCa2+ 核酸内切酶 蛋白酶 脂肪酶 凋亡 细胞破坏细胞死亡细胞破坏 GSH 自由基 Fe3+ 多巴胺 脂质过氧化 酶失活 蛋白质交联 DNA点突变 15 基底节的神经环路 l直接通路： 纹状体 GABA 、 SP 内侧苍白球/黑质网状部 功能：最终对大脑皮质的运动起兴奋作用 l间接通路： 纹状体 GABA 、ENK 外侧苍白球GABA 丘脑底核 Glu 内侧苍白球/黑质网状部 功能：最终对运动起抑制作用 直接通路与间接通路之间的活动平衡对正常运动的顺利 实现起着重要作用。 16 黑质-纹状体DA通路与PD l黑质-纹状体DA通路对基底节输出的调节： 直接通路活动增强、间接通路活动减弱 基底节输出 减少 基底节对运动皮质的反馈抑制减弱 易化运动。 l黑质-纹状体DA通路受损： 直接通路活动减弱、间接通路活动增强 基底节输出 增多 基底节对运动皮质的反馈抑制增强 运动 减少。 17 纹状体胆碱能神经元与PD l正常：纹状体胆碱能神经元对间接通路具有易化 作用，受黑质-纹状体DA通路的抑制 。 l黑质-纹状体DA通路受损：对间接通路的易化作 用增强，加重运动困难 l增强DA效应与对抗胆碱能效应，可纠正基底节 输出异常，具有抗PD作用 18 PD发生的相关因素： 危险因素：年龄老化、PD阳性家族史、脑外 伤、精神刺激或压力、环境毒素暴露、感染因 子 保护因素：食用维生素E、多种维生素、鱼肝 油、吸烟 19 吸烟与PD负相关的可能解释： （1）烟草中的成分如尼古丁可能诱导人体的解毒酶系统，从 而增强吸烟者对所接触毒素的代谢和对环境毒素损伤的抵 抗能力； （2）PD病人可能具有某种性格特征而使病人不喜欢抽烟； （3）由于某种遗传缺陷而使病人既不喜欢抽烟，同时对某些 环境毒素的暴露更加易感（如解毒酶的遗传多态性）； （4）吸烟对PD有直接的保护作用。 20 五、帕金森病的病理生化改变 l病理： 1. 黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失 （ 50 70 ）以及胶质细胞增生。 2. 路易（Lewy）小体：胞桨内园形嗜酸性致密包含体 ，周 围呈晕轮状。含大量共核蛋白 。 l生化： 纹状体多巴胺含量显著减少（ 80 99 ）。该 生化异常与 临床症状的严重程度成正比。 21 Braak 病理分级 帕金森病病理并非始于黑质致密部 运动前期1： （延髓：IX，X运动神经背核，嗅前核，嗅球 ，中央网状带）嗅觉障碍； 运动前期2： （延髓和桥脑被盖：尾状核，中缝核，网状 巨细胞核，基底前脑和中间皮质， 蓝斑蓝斑下区复 合体）睡眠，头痛，运动减少，情感； 运动前期3： （ 中脑：黑质致密部） 色觉，体温调节，认 知，抑郁，背疼； 期4：（丘脑和基底节）四主症； 期5：（新皮层多模式） 运动波动，频发疲劳； 期6： （新皮层单模式） 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状 H.Braak et al./Neurobiol Aging 24(2003) 197-211 NEUROLOGY 2007;68:948952 22 六、帕金森病的临床特点 l静止性震颤 l运动迟缓 l肌强直（肌张力增高） l姿势平衡障碍 23 1. 帕金森震颤 l多数患者以震颤为首发症状。 l静止性震颤，46次/秒。 l多为不对称性。 l情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消 失。 l部位：从一侧上肢远端开始，逐渐扩展到同测 上肢及对侧上下肢，也可累及下颌、口唇、舌 或头部。 24 2. 运动迟缓 l指病人有（1）运动起动困难和（2）动 作执行困难，是病人最常见和较特殊的 表现。 l早期以肢体远端受累 l对左旋多巴治疗反应好 25 运动迟缓的具体表现 l一般性表现： 动作启动困难 自主动作速度变慢、 幅度变小 重复动作易疲劳 做序列性动作困难 不能同时做多个动作 僵住 特殊表现： 解系鞋带、扣纽扣难 “小写症” “面具脸” 手摆动减少 26 3. 肌强直 l初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的 感觉，出现动作困难。 l对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。 l“铅管样强直”、“齿轮样强直”。 27 4. 姿势平衡障碍 l屈曲姿态 l慌张步态 l重心不稳，晚期坐立困难，甚至不能自理。 28 5. 非运动症状 5.1 睡眠障碍： l快动眼相睡眠行为障碍（RBD）：在睡眠快动眼 相出现噩梦伴肌肉活动（如下颚或肢体抽动） l睡眠相关呼吸障碍：睡眠期渐增的鼾声、不规则 鼾声、呼吸暂停 l日间过度嗜睡：不同情况下不可控制的睡眠出现 ，突发，无前驱疲乏感 l夜间多尿：多见于男性，夜间不可控制的排尿 29 5.2 抑郁 PD中抑郁发病率约40% 多为轻中度 可出现在运动症状前 与运动症状或其他非运动症状部分重叠 诊断困难 最新研究：WHO-5Wellbeing指数对PD抑郁症 状筛查敏感 5. 非运动症状 30 5.3 感觉障碍 嗅觉减退：在病程早期就出现，往往在运动症状 之前出现。约10%嗅觉减退的患者2年内进展为 PD 视觉异常：表现为视网膜病变，如色觉和辨别觉 改变，视网膜电图可在运动症状出现前异常。 疼痛：单侧肩部疼痛，多位于病变侧 5. 非运动症状 31 5.4 轻度认知功能障碍（MCI） PD中MCI发病率约26.255% 蒙特利尔认知评估（MoCA）量表较敏感 最新研究：MCI-PD和非MCI-PD分别有62%、 30%进展为PD痴呆 5.5 其他：体位性低血压、便秘、尿失禁、勃起 功能障碍、疲乏、焦虑 5. 非运动症状 32 七、诊断与鉴别诊断 （一）诊断依据 1. 病史：起病缓慢，亚临床期4-6年，无脑炎、一氧 化碳中毒、锰接触史以及服用酚噻嗪类药物史 2. 临床症状：震颤、运动障碍，强直 3. 体征：前屈姿势，慌张步态，写字过小症，面具 脸 4. 对抗PD药物的治疗反应：左旋多巴治疗效果好 33 1. 我国的诊断标准（全国锥体外系疾病讨论会，1984） （1 ）至少要具备四个典型症状和体征（静止性震颤、少 动、僵直和位置性反射障碍）中的二个； （2） 是否存在不支持诊断原发性帕金森病的不典型症 状 和体征，如锥体束征、失用性步态障碍、小脑症状、意向性 震颤、凝视麻痹、严重的植物神经功能障碍、明显的痴呆伴 有轻度锥体外系症状； （3） 脑脊液中高香草酸减少，对确诊早期帕金森病和对 特发性震颤、药物性帕金森综合征与帕金森病的鉴别是有帮 助的。 （二）诊断标准 34 （1）可能是帕金森病：有震颤(静止性或姿势性)、 强直、运动徐缓三项中的任何一项者 （2）初诊为帕金森病：在静止性震颤、强直、运动 徐缓、姿势反射障碍四项主要症状中，具有两项； 在不对称性震颤、强直、运动徐缓中有一项表现明 显者 （3）确诊为帕金森病：在静止性震颤、强直、运动 徐缓、姿势反射障碍四项中具有三项，其中有两项 表现明显者；在前三项中有一项不对称者 2. Calne 帕金森病的诊断标准（1991） 35 （三）临床分期 lHoehn-Yahr 疾病分期 I 期 ： 单侧受影响 II 期 ： 双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期 ： 出现姿势平衡障碍 IV 期 ： 病人日常生活明显受限 ，但在他人 帮助下仍可进行 一定活动 V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必须卧床 36 诊断进展 l外周标志： 1.无损伤性：运动参数分析、电生理参数、尿生化 2.最少损伤：生化检查，包括血浆、血细胞 3.损伤性：活检生化检查，如肌肉、鼻粘膜、周围神经、皮肤和神经组 织 l中枢标志 1.无损伤性：CT、MRI、PET、SPECT、诱发电位、质子磁共振波谱（ MRS）等 2. 有损伤性：脑脊液生化、HVA与黄嘌呤比率、生物嘌呤、脑组织活检 生化检查 37 正在研究诊断方法介绍（1） l运动参数分析（手写圆圈运动分析）：要求10秒钟内尽快画出圆圈， 通过计算机分析垂直和水平两个轴上手写运动空间与时间的变化：最 大速度、速度改变次数、最大加速度和加速度改变次数（NCA）。 NCA2.5次为书为书 写障碍。 l尿Salsolinol测测定： Salsolinol（6，7二羟羟基-1，2，3，4四氢氢异苯 醌醌）是DA衍生物。PD病人尿中减少。 l视觉诱发电视觉诱发电 位（VEP）：PD病人皮质质广泛DA能改变变包括视觉视觉 皮质质 ，PD的VEP检查检查 可显显示异常，用左旋多巴治疗疗可改善VEP。可用于 PD与MSA的鉴别鉴别 。 38 正在研究诊断方法介绍（2） lSPECT、PET 1. DA受体显像：SPECT和PET均可用于检测DA受体活性。PD主要累及纹状 体D2受体，核区放射性活性与额叶、枕叶和小脑放射活性的比值，即反映 DA受体的数目及功能。 PD早期D2受体放射性结合正常或增加，而晚期用多巴制剂有效者D2受体数 正常，有波动者明显下降，尾核下降30%，壳核下降18%。 2. DAT显像：SPECT研究显示，PD患者纹状体的DAT示踪剂摄取量比同龄正常 人降低31%-72%。反映DA能神经元缺失情况比DA受体更敏感。可用于PD 早期诊断，亚临床的筛查。 3. 代谢功能显像：用18F-多巴PET检测，纹状体18F-多巴摄取量反映DA能神经元 末梢的密度。在PD患者，壳核18F-多巴摄取减少50%，黑质致密区减少60- 80%。黑质DA能神经元缺失减少30%，就可能出现临床症状，有助于早期诊 断。 39 多巴胺转运蛋白（DAT） l位于DA能神经元突触前膜 l功能：DA能神经元发放冲动后，再摄取突触 间隙的DA，以中止神经细胞间的信息传递。 lPD病人早期DAT水平明显降低 l意义： 、有助于PD的早期确诊 、有助于PD病因的阐明和预防 40 正在研究诊断方法介绍（3） l质子磁共振波谱（MRS）：测定体内代谢物的唯 一的一种无创技术。基底节NAA/Cr和NAA/Cho ，是神经元缺失和功能障碍的标志。尚处于研究 阶段。 41 （四）鉴别诊断（1） 1. 特发性震颤 特点特发性震颤帕金森病 震颤 双侧、肢体或头身、姿势性、动作 性加重、进展慢 单侧、肢体、静止性 、进展快 肌张力 正常增高 运动迟缓 无有 治疗 不用、或用心得安等左旋多巴等 预后 好差 42 2.继发性帕金森综合征 有明确病因，如： 2.1 血管性帕金森综合征： 帕金森病症状发生前多有高血压、中风发作 史，或伴有假性球麻痹、轻偏瘫、锥体束征等 体征； 急性或亚急性起病，阶梯性进展； 肌强直明显、震颤较轻； 颅脑CT或MRI可见基底节区多发性腔隙梗 塞灶； 左旋多巴治疗效果不明显。 鉴别诊断（2） 43 2.2 药物性帕金森综合征 有长期服用抗精神病、抗抑郁药物（氯丙嗪、氟哌啶 等突触后多巴胺能受体阻剂）、降血压药物（利血平等可阻 抑多巴胺的贮存）、钙离子拮抗剂（脑益嗪、氟桂嗪等）病 史； 临床表现肌强直重于静止性震颤； 大部病人停药后逐渐恢复，左旋多巴治疗无效。 鉴别诊断（3） 44 3. 帕金森病叠加综合征 进行性核上性麻痹 （PSP） （1）病因不明,可能与tau基因异常有关，形成神经原纤维 缠结；也可能因一些神经营养因子缺乏，促使神经元坏死、 凋亡； （2）多发于中、老年人，男性多于女性； （3）核上性眼肌麻痹（垂直凝视麻痹特别是向下凝视受限 最早出现，被动运动头部时反应性眼球运动存在） 是特 征性临床表现之一； （4）颈肌过伸（运动不能和肌强直主要在躯干肌）是另一 个特征性临床表现； （5）反复跌倒特别是向后跌倒是重要体征； （6）大多数病人有精神障碍、皮质下痴呆；可有锥体束征 鉴别诊断（4） 45 八、帕金森病的治疗 l改善病人运动协调功能-康复 l增加神经递质传递功能-对症治疗 l阻断神经细胞的变性和死亡-治愈 1. 治疗原则 46 2. 治疗方法 l药物治疗 抗胆碱能药物 促多巴胺释放药物 左旋多巴类制剂 多巴胺受体激动剂 B型单胺氧化酶抑制 剂（MAO-BI） 儿茶酚胺氧位甲基 转移酶抑制剂（ COMT-I） 脑保护剂 l外科治疗 毁损术（苍白球或丘脑） 脑深部刺激术（DBS） 干细胞治疗 基因治疗 47 3. 药物治疗 用药原则： l以达到有效改善症状，提高生活质量为目标。 l坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意效果” l应遵循一般原则也应强调个体化特点，不同患者的 用药选择不仅要考虑病情特点，还要考虑患者的年 龄、就业状况、经济承受能力等因素。 l尽量避免或减少药物的副作用和并发症，药物治疗 时特别是使用左旋多巴不能突然停药，以免发生左 旋多巴撤药恶性综合征。 48 PD药物治疗作用位点 49 摘自：中华神经科杂志2009年5月中国帕金森病治疗指南 50 抗胆碱能药: l苯海索：用法1 -2 mg,tid。 l适用于有震颤患者，无震颤的患者一般不用 l老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁 用。 常用药物 51 常用药物 单胶氧化酶B 型(MAOB)抑制剂： l司来吉兰的用法为2.5 - 5. 0 mg ，每日2 次，应早、 中午服用，勿在傍晚或晚上使用以免引起失眠。 l雷沙吉兰的用法为1 mg ，每日1 次，早晨服用。 l新剂型Zydis 司来吉兰(口腔薄膜崩解剂)的吸收、作用 、安全性均好于司来吉兰标准片，用法为1. 25 - 2. 50 mg、d。目前国内尚未上市。胃溃疡者慎用，禁与5- 羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 合用。 52 金刚烷胺: l用法用量：50 -100 mg，2-3次每天，末次应 在下午4时前服用，以免引起失眠。 l对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异动 症患者可能有帮助。 l肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎 用，哺乳期妇女禁用。 l机制：促进神经末梢释放DA，减少DA再摄取 。 常用药物 53 DR激动剂: l非麦角类DR激动剂：包括普拉克索( pramipexole )、 罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡。应为首 选，尤其用于年轻患者病程初期。因为这类长半衰期 制剂能避免对纹状体突触后膜DR 产生“脉冲”样剌激， 从而预防或减少运动并发症的发生。应从小剂量开始 ，渐增剂量至在得满意疗效而不出现副作用为止。副 作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异 动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较 高。 l麦角类DR激动剂：包括溴隐亭、培高利特、-二氢麦 角隐亭、卡麦角林和麦角乙脲; 麦角类DR 激动剂会导 致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用， 而培高利特国内已停用。目前尚未发现非麦角类DR 激 动剂有该副作用。 常用药物 54 目前国内上市的非麦角类DR激动剂: l吡贝地尔缓释片（泰舒达）:D2/D3受体激动剂。 初始剂量50 mg ，每日1 次，易产生副反应患者可 改为25 mg ，每日2 次，第2 周增至50 mg ，每日2 次，有效剂量150 mg/d ，分3 次口服，最大不超过 250 mg/d.（50 mg-12片，施维雅） l普拉克索: 初始剂量0.125 mg ，每日3 次(个别易产 生不良反应患者则为1 -2 次) ，每周增加0.125 mg ，每日3 次，一般有效剂量0.50 -0.75 mg ，每日3 次，最大不超过4.5 mg/d。 55 治疗药物 COMT 抑制剂: 恩托卡朋或托卡朋。 l恩托卡朋：每次100 - 200 mg ，服用次数与复方左旋多 巴相同，若每日服用复方左旋多巳次数较多，也可少于复 方左旋多巴的服用次数，恩托卡朋需与复方左旋多巴同服 ，单用无效。 l托卡朋：每次100 mg ，每日3 次，第一剂与复方左旋多 巴同服，此后间隔6h 服用，可以单用，每日最大剂量为 600 mg。 l副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转移酶升高、腹 痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害，须严密 监测肝功能，尤其在用药头3 个月。若对未治疗的早期患 者首选Stalevo( 由恩托卡朋左旋多巴卡比多巴复合制剂) 治疗有可能预防或延迟运动并发症的发生。 56 左旋多巴制剂 l左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最 有效的药物。 l作用：对各期病人均有效。但一般主张在 病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时 使用。它对运动迟缓和肌强直疗效好，对 震颤亦有效。 l机制：补冲外源性多巴胺前体 治疗药物 57 左旋多巴制剂治疗原则 以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求 和生活质量），求长效，而不求全效。 一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加 125mg/天，以达到能维持一般生活质量的 最低剂量为维持剂量。 饭前或饭后1小时服用 58 左旋多巴剂型： 复方多巴标准片（普通片）： 美多巴：左旋多巴与苄丝肼按4：1组成，250mg,125mg 心宁美：左旋多巴与卡比多巴按10：1组成，250mg, 125mg 复方多巴控释剂 息宁控释片：左旋多巴200mg+卡比多巴50mg 美多巴-HBS：左旋多巴100mg+苄丝肼25mg+赋形剂 弥散型美多巴：左旋多巴与苄丝肼按4：1组成 L-Dopa乙酯：皮下注射或肌肉注射， 150400mg/日 59 复方多巴临床应用中的问题 (1)什么时候开始服用复方多巴？ 大多数PD病人对左旋多巴治疗疗效显著，尤其在治疗 35年之内，但长期服药疗效减退。75%病人在用药5年后 出现症状波动、运动障碍以及精神症状。 两种观点：一种认为早期使用左旋多巴以早期改善病人 症状，提高生活质量；一种认为尽量推迟使用左旋多巴， 以免短期内出现难以处理的并发症。 处理：慎重考虑左旋多巴的利弊，一般根据病人年龄、工 作性质、疾病类型等具体情况决定治疗方案。 60 (2)复方多巴疗效与饮食关系 l高蛋白饮食可影响左旋多巴的疗效。影响左旋 多巴在小肠的吸收；高浓度氨基酸阻碍左旋多 巴通过血脑屏障。 l一般主张餐前1小时，或餐后2小时服药。 l禁服维生素B6。 61 （3）长期服用左旋多巴出现的合并症 症状波动： 剂末现象或疗效减退； “开-关”现象； 冻结。 运动障碍（异动症）： 剂峰多动；双相多动；肌张力障碍。 62 （3）长期服用左旋多巴出现的合并症 症状波动： 剂末现象或疗效减退； “开-关”现象； 冻结。 运动障碍（异动症）：剂峰多动；双相多动； 肌张力障碍。 63 L-dopa 的合并症 药效 并发症 病程 5 5 年年 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 DA储存 2.01.37 认知功能障碍 1.47 64 左旋多巴疗效减退的阶段性 lStage I: 感觉不到每次剂量之间的差别 lStage II: 感觉中午药效减退 lStage III: 睡眠后症状改善效果消失，早晨动作 不能及足肌张力不全 lStage IV: 开始较常出现剂未现象，“开”时间逐 渐缩短 lStage V: 频繁出现剂未现象、突然出现的开-关 现象 65 剂未现象 l长期使用左旋多巴制剂后出现的有规律的、 可预测的药物疗效减退 l即每个剂量药物作用的时间缩短并小于4小时 ，而且药物的疗效也逐渐减退。 l以运动波动为最常见 l调整方法: 改换缓释片（息宁）, or 增加美多芭次数 减少美多芭, 增加恩托卡朋或激动剂 66 “开-关”现象 l“开”是指药物治疗对患者起明显疗效，患者能运动。“ 关”是指患者运动功能丧失。是PD治疗后期一种常见的 并发症， l临床上以突发性僵直和运动不能为特征，发生于任何时候 ，可持续数分钟，后又突然可以运动。 l与病人服药时间、药物血浆浓度无关 l无法预测关期的发生时间 l处理：避免使用控释剂 换用DA受体激动剂 或加用COMT-I 67 症状波动原因 l外周原因: 胃排空速度减慢 饮食中蛋白太多 血中半衰期缩短 l中枢原因: 对多巴胺受体脉冲式刺激 多巴胺贮存能力下降 多巴胺受体的变化 68 症状波动的处理原则 69 异动症的原因 l剂峰多动：用药过量或DA受体超敏 l双相多动：机制不清 70 异动症的处理原则 71 非运动症状的处理 72 4. 外科治疗 毁损术（苍白球或丘脑） 脑深部刺激术（DBS） 适应症： 药物治疗失效；不能耐受或出现异动症者； 对症状较轻，以震颤、强直为主且偏于一侧者 效好，术后仍需药物治疗 73 九、中医对帕金森病的认识与实践 74 1. 关于症状的描述 l素问脉要精微论：“骨者， 髓之府，不能久立，行则振掉，骨将 惫矣。” l儒门事亲记载一病案：“新寨马叟，年五十九。病大发，则手 足颤掉，不能持物，食则令人代哺，口张联唇，舌糜烂，抖擞之状如 线引傀儡。” l赤水玄珠：“颤振者，人病手足摇动，如抖擞之状，筋脉约束不住 ，而莫能任持，风之象也” 。 l证治准绳: “颤, 摇也; 振, 动也。 筋脉约束不住而莫能任持, 风之象 也。” l张氏医通：“亦有头动而手不动者手足动而头不动也。” （一）古代中医对颤振的认识 75 2.对病因病机的认识 l素问至真要大论: “诸风掉眩, 皆属于肝”。“诸暴强直 ，皆属于风。” l赤水玄珠： “颤振者，风之象也。此病壮年鲜有 ，中年以后，乃有之，老年尤多。夫年老阴血不足，少水不 能制盛火，极为难治。” l医学纲目：“颤，摇也；振，动也。风火相乘，动摇之 象，比之瘛疭，其势为缓。” l张氏医通：“亦有头动而手不动者。盖木盛则生风生火 ，上冲于头，故头为颤振。若散于四末，则手足动而头不动 也。” l医宗己任编：“大抵气血俱虚不能荣养筋骨，故为之振 摇，而不能主持也。” 76 3. 对病位的认识 l内经认为病位在筋。 素问长刺节论: “病在筋, 筋挛节痛, 不可 以行, 名曰筋痹。” 灵枢癫狂: “筋癫疾者, 身倦挛急脉大。” 素问调经论: “手屈而不伸, 其病在筋。” 77 l证治准绳6型： “病之轻者，或可用补金平木，清痰 凋气之法，在人自斟酌之。中风手足弹拽，星附散，独活 散，金牙酒，无热者宜之；摧肝丸，镇火平肝，消痰定颤 ，有热者宜之；气虚而振，参术汤补之；心虚而振，补心 丸养之；夹痰，导痰汤加竹沥；老人战振，宜定振丸(天麻 、秦艽、全蝎、细辛、熟地黄、生地黄、当归、川芎、芍药、防风、 荆芥、白术、黄芪、威灵仙)。 l张介宾： “凡诸病风而筋为强急者,治宜补阴以治阳, 养阴以润燥, 故曰治风先治血, 血行风自灭, 此最善之法 也。” l医宗己任编：“须大补气血，人参养荣汤或加味人参 养荣汤；若身摇不能眠者，十味温胆汤倍加人参，或加味 温胆汤。 4.关于治法方药 78 张氏医通提出了13个证候与主治方药：“经曰，诸风掉 眩，皆属于肝。若肝木实热，泻青丸。肝木虚热，六味丸 。肝木虚弱，逍遥散加参、术、钩藤。挟痰，导痰汤加竹 沥。脾胃虚弱，六君子汤加芎、归、钩藤。卫虚多汗恶寒 ，加黄芪 二钱，附子五分。脾虚，补中益气加钩藤。心血 虚少而振，平补正心丹。心气虚热而振，本方去肉桂、山 药、麦冬、五味，加琥珀、牛黄、黄连，名琥珀养心丹。 心虚挟痰而振，本方去龙齿、肉桂、山药、麦冬、五味， 加琥珀、川芎、胆星、麝香、甘草，为秘方补心丹。心虚 挟血而振，龙齿清魂散。肾虚而行步振掉者，八味丸、十 补丸选用。” 79 （二）现代中医对帕金森病的认识与实践 1. 病名： “老年颤证” ，1991年中国中医药学会老 年脑病研讨会统一病名，并制订了一系列诊治 标准。 2. 病因病机：周仲瑛认为，肝肾亏虚为其发病之 本，内风痰瘀为标，培补肝肾、化痰通络为其 基本治法。王永炎认为，该病病机属本虚标实 ，本虚为肝肾不足及气血亏虚，标实为内风、 瘀血、痰热。 研究提示： “风”与颤有关、脉络瘀阻与肌肉 强 直有关，痰湿内聚与动作迟笨不灵、头脑呆滞 有关 80 1991年中国中医药学会老年脑病研讨会统一病名并制定诊治 标准。 病名： “老年颤证” 。相当于帕金森病及帕金森综合征。 病名诊断标准： （1）主症：头或肢体颤振，少动，肢体拘痉，颈背僵直。 （2）兼症：表情呆板，头胸前倾，言语蹇涩，上肢协调不能，皮脂外 溢，口角流涎，智力减退或精神碍障，生活自理能力降低。 （3）发病年龄在55 岁以上。 （4）发病诱因：可有明显诱因，如感受外邪，中毒或脑部病变，也可 无诱因。 （5）慢性起病或进行性加重。 具有主症两个以上，慢性起病或进行性加重，结合年龄、诱因等特点可 确诊为老年颤证。 81 证候诊断 （1）痰热动风证：神呆懒动，形体稍胖，头胸前倾，头或肢 体颤振尚能自制，活动缓慢，胸脘痞满，口干或多汗，头 晕或头沉，咯痰色黄，小便短赤，大便秘结或数日不行， 舌质红或暗红，舌苔黄或黄腻，脉象细数或弦滑。 （2）血瘀动风证：表情呆板，面色晦暗，头摇或肢体颤振日 久，震颤幅度较大，肢体拘痉，活动受限，项背前倾，言 语不利，步态慌张，或智力减退或精神障障；头晕眼花， 皮脂外溢，发甲焦枯，舌质紫暗或夹瘀斑，舌苔薄白或白 腻，脉象弦滑。 （3）气血两虚证：神呆懒言，面色晄白，肢体颤振或头摇日 久，震颤程度重，项背僵直或肢体拘痉，活动减少，行走 不稳，气短乏力，头晕眼花，自汗，动则尤甚，皮脂外溢 或口角流涎，舌体胖，边有齿痕，舌质暗淡，舌苔薄白或 白腻，脉象细无力或沉细。 82 证候诊断 （4）肝肾不足证：表情呆板，肢体或头颤振日久，震颤幅 度大，或肢体拘痉，活动笨拙，上肢协调不能，步态拖 拉，言语蹇涩，或智力减退，形体消瘦，头晕耳呜，失 眠多梦，或头痛或盗汗，急躁时颤振加重，腰酸腿笨， 小便频数，大便秘结，舌体瘦小，舌质暗红，舌苔少或 剥苔或微黄，脉象细弦或细数。 （5）阴阳两虚证：表情呆板，肢体或头颤振日久，项背僵 直，或肢体拘痉，语言蹇涩，失眠健忘，汗出畏寒，体 倦肢冷，或腰酸腿痛，阳萎遗精，溲少便溏，舌质嫩红 或淡暗，舌苔薄白，脉沉细。 83 查阅1987 2007 年的202 篇文献，涉及中药157 种,其中 使用频率最高的药物依次为： 白芍50次、钩藤44次、天麻37次、熟地33次、甘草29次、 当归28次、川芎27次、丹参27次、生地26次、全蝎25次、 僵蚕22次、龟板(包括龟板胶)21 次、黄芪21次、山萸肉20 次、枸杞子18次、蜈蚣18次、茯苓17次、白术15次、党参( 包括人参) 15次、石菖蒲12次、地龙11次、龙骨11次、羚 羊角11次、法半夏10次、元参10次、肉苁蓉10次、山药8 次、怀牛膝8次、胆南星8次、珍珠母7次、赤芍7次、白蒺 藜7次、红花7次、麦冬7次、鳖甲6次、厚朴6次、葛根6次 、阿胶6次、桑寄生6次。用药次数低于5 次的未列举。 4. 治疗帕金森病的中药使用情况 光明中医2008年4月第23卷第4期 84 查阅1987 2007 年的202 篇文献，涉及成方32 种 ，按使用频率由高到低依次为： 导痰汤11 次、大定风珠10 次、天麻钩藤饮10 次、八珍 汤8 次、羚角钩藤汤7 次、镇肝熄风汤6 次、定振丸5 篇、 六味地黄丸4 次、大补阴丸4 次、地黄饮子3 次、人参养荣 汤3次、血府逐瘀汤3 次、四物汤2 次、温胆汤2 次、养心 汤2 次、复元活血汤2 次、柴胡疏肝散2 次、十全大补汤2 次、补阳还五汤2 次。低于2 次的不计数。 5. 治疗帕金森病所用成方情况 光明中医2008年4月第23卷第4期 85 查阅1987 2007 年的202 篇文献，在中成药方面， 目前市场上开发用来专门治疗帕森病的中成药尚未见 报道，而可见用龙牡壮骨冲剂、乐脉颗粒、葛根素、 清开灵注射液、脑康泰胶囊5 种药来治疗帕金森病的 报道各一篇。但用来治疗帕金森病的自制中药复方制 剂达40 种之多。 6. 治疗帕金森病的中成药情况 光明中医2008年4月第23卷第4期 86 总结： l病因多种：年老体衰、七情内郁、饮食不当等 l病机复杂：虚实夹杂，诸虚诸实并存 虚：肝肾亏虚、气血不足 实：风火、痰热、瘀血 髓海失充、筋脉失荣、肢体失控 l临床特点：病程慢长，证型繁多，病机复杂 87 l辨证要点 辨标本虚实： 辨脏腑： 辨阴阳： 辨主证与兼证： 辨先效后无效之证: 辨无效之证： 88 病案一 l王 男 56岁 管理干部 l主诉：右手震颤约1年。 l现病史：患者于1年前出现右手震颤，呈静止性震颤，伴右 下肢僵硬，曾就诊于在宣武医院、北京医院，诊断为帕金森 病。考虑到年龄、工作，未予多巴制剂治疗。刻下：右手震 颤，右下肢僵硬，盗汗，大便干。 l望诊：面色发暗，舌质红，舌苔薄黄 脉象：沉细 l检查：右侧肢体肌张力高，双手轮替动作变慢。 89 病案二 诊断、治则、方药 l诊断：(中) 颤证(阴虚火旺，虚风内动) (西) 帕金森病 l辨证分析：肝肾阴虚，虚火内生，阳亢化风 l治则治法：滋阴降火，养血熄风 l方名：当归六黄汤加味 l方药：当归20g 黄芪30g 生地、熟地（各）15g 黄芩15g、黄柏12g、黄连6g、牡蛎30g 、龙骨30g 白芍30g、僵蚕10g、钩藤30g 14付 90 病案二 l王 男 81岁 退休工人 日期：97年3月15日 科别：内 l主诉：肢休震颤进行性加剧伴神志痴呆3年。 l现病史：患者于3年前出现肢体震颤，由轻渐重，并伴肢体 僵直，活动困难，记忆力明显减退，反应迟钝，有时神志模 糊，不辨家人，生活难以自理，刻诊：肢体震颤，活动僵硬 ，小便频数，余沥不尽，时有遗尿，