慢性肾衰竭患者心血管病变危险因素课件

CKD患者心血管病变危险因素 江苏省人民医院 肾科 俞香宝 2006.11 概 述 据美国肾脏病学会1998 年美国肾脏数据系统 (United States Renal Data System ,USRDS) 统计显示 CRF 及 HD主要死亡原因 营养不良低于 5 % 感染不超过 20 % 冠心病 51 %（2064 岁） 56 % （65 岁） 西欧及北美 MHD 死于CVD 50%以上 CVD是首要死因 概述 2001年 德国 死亡人数 828，500 心血管疾病 47.2% 心梗 71，000人 截肢 44，252人 都与动脉粥样硬化有关 CKD本身是心血管疾病(CVD)的独立危险因素 HD患者CVD死亡率的风险是同龄普通人群的50 500倍 2003年报道 美国CKD发病率 11% CVD的危险 30岁ESRD 相当7080岁非肾病 概述 CVD死亡概念 心律失常 心肌病 心脏卒死 心肌梗死 动脉粥样硬化性心脏病 肺水肿 美国ESRD的新发病率和患病率 美国成人CKD的患病率约11% HD患者CVD死亡率与普通人群的比较 HD患者 普通人群 肾移植受者CVD死亡率与普通人群比较 与CVD危险性增高有关的因素 传统的CVD危险因素 老年 男性 白人 高血压 LDL增高 HDL降低 DM 吸烟 活动减少 绝经期 心理压力 VCD家族史 CKD相关的非传统性危险因素 CKD病因 感染 GFR降低 凝血因子 蛋白尿 氧化应急 RAS激活 AGE 细胞外液容量增多 尿毒症毒素 钙磷异常 代谢异常 血脂异常 贫血 营养不良 炎症 高同型半胱氨酸血症 GFR下降是CVD的危险因素 GFR与低ALB及高CRP关系 ALB3.8CRP2.2P值值 GFR 9019%36%0.001 6021440.001 3038690.001 1559810.001 KI，65（2004），1031-40 低GFR、高CRP与低ALB明显相关 贫血对CVD的影响 HD患者LVH发生率75.9% 贫血 CRP 透析后收缩压与LVH及LVMI相关 Hampl等 230患者HD患者 EPO剂量 治疗期 153 27U/kg/week 维持期 68 23 IU/kg/week 同时加用铁剂 随访 4.8 1.2 年 治疗过程贫血纠正与LVMI变化 贫血纠正与LVMI关系 贫血对CVD的影响 1998年 Besarab 等认为 部分纠正贫血比完全纠正贫血安全 后者可发生心血管事件 2006年 Hampl等认为 完全纠正贫血,结合充分的心脏干预治疗,可明显 改善心脏功能 降低死亡率,而且安全 心血管病年死亡率降至5% HB从12g/L纠正至14g/L可进一步恢复LVMI 炎症 动脉粥样硬化的发生和发展 一种特殊的炎症过程 不仅仅是单纯的变质退化过程 传统的心血管疾病危险因素 肾衰竭相关的心血管疾病危险因素 动脉粥样硬化过程 CRP 是中间桥梁作用 冠心病人群中存在高CRP 血症 新近研究认为 CRP 是CRF/HD和冠心病共同标志物 炎症 健康美国人群 HSCRP如成5倍增加 心血管事件发生率 男性 26%， 女 33% （Circulation,103:1813-18,2001） CRF尤其ESRD患者CRP增高者 65% （KI，66：2004，338-47） 280例HD患者 CRP15.8 mg/l 同3.3 mg/l相比 心血管死亡率4.65.5倍 （KI，55：1999，648-58） CRP基本概念 CRP 致炎症物质刺激肝脏合成 6小时即开始升高 4872小时高峰 半衰期19H 其浓度反映机体炎症活动程度 微炎症状态客观、敏感指标 机体存在细胞因子激活标志 炎症 一般人群中 CRP 是动脉粥样硬化危险性标志物 动脉粥样硬化是一个系统性微炎症过程 ESRD患者 CRP 致死性心血管事件预测因子 生存组与非生存组参数比较 生存组组（ N=137） 非生存组组（ N=54） P值值 观观察周期（ M） 4723130.001 年龄龄5016010.0001 BMI24.60.425.20.6NS GFR6.80.26.0.3NS CRP4.9（0.2-89）15（0.3-163）0.01 ALB34.10.531.00.80.01 191例接近肾替代治疗患者（GFR：2-17ml/min） 95例肾移植 CRP10mg/l 38% JSN,14(2003),1614-22 ESRD促炎因素 非透析阶段的促炎因素 一般的危险因素 高容量负荷、代酸、贫血、O-损伤、微生物感染 传统的尿毒症毒素 肌酐、尿素、2 -MG 、iPTH 新近认识的尿毒症毒素 高同型半胱氨酸血症、oxLDL、AGE 、AGE-P 肾衰竭本身及其各种并发症 加重微炎症反应 ESRD 患者合并肺炎衣原体感染率高 衣原体是强有力的IL - 6 刺激物 ESRD促炎因素 慢性肾衰竭处于炎症状态 Stenvinkel 等 CRP 参考值 3. 4 mg/ L 75 %CRF合并炎症状态 8 mg/ L 50 %合并炎症状态 透析前的CRF 患者存在明显的炎症状态 Ortega 等 66 例 透析前患者血清CRP 1 年 跟踪研究 23例(35 %) CRP 升高( 6 mg/ L) DM与非DM之间无差别 患者接受透析治疗后 低血清白蛋白血症 促红细胞生成素( EPO) 反应性 高住院率相关 ESRD促炎因素 ESRD本身可导致炎症应答 诱发炎症状态 早年的研究报告认为 炎症首要的原因是血液净化 后期Pereira 等研究表明 CRF循环中炎性细胞因子 IL - 1 , IL - 6 ,TNF - 水平显著升高 与患者是否接受长期血液净化无相关性 Panichi 等发现 透析前的CRF CRP 和IL - 6 升高 25 % 其升高的程度与GFR呈负相关 ESRD促炎因素 与透析本身有关 血液净化治疗则成倍地加重了炎症反应的发展 透析膜生物相容性 透析器材复用 消毒液残留、致热原 透析液不纯净 透析通路建立血管瘘、留置导管 炎症 江苏省人民医院资料 120例MHD CRP5mg/L占38.33% 血白蛋白、血红蛋白无明显相关性 超纯净透析液组CRP值 4.662.06 mg/ml 普通透析液组 7.387.03 mg/ml P0.001 改超纯净透析液治疗1月后 CRP由12.754.71 降为5.924.01 P0.001 超纯净透析液组血CRP值明显低于普通透析液组 血CRP增高的普通透析液治疗组的患者改超纯净透 析液治疗后，CRP值明显下降 透析液纯度对CRP的影响 CRP值 CRP增高的普通透析液改超纯净透析液后CRP的变化 CRP值 炎症处理对策 阿司匹林 160 mg/d 健康人群 可预防心血管事件 100 mg/d CRF/ERSD/HD 未能降低 心血管事件发生% 服用:未=35%:19%（P=0.013） 剂量小？其他 HD？ 降脂药（HMG-COA） 炎症处理对策 改变生活方式 减轻体重 体育锻炼 可改善和恢复代谢状态，促成合成代谢， 从而改善营养状态 饮食（大豆 浆果 水果 鱼） ACE与CRP多因素相关分析 相关系数标标准差P值值 ACEI-0.840.230.0006 ACE+统计统计-0.710.210.001 ACE+统计统计 +心血管风风 险险 -0.60.240.01 ACE+统计统计 +心血管风风 险险+GFR -0.750.230.002 提示：ACE/ARB有潜在的抗炎症作用 不同膜材料CRP变化 HF80SF170EP值值 0（M） 12（5-21）7（5-13）0.03 17（5-17）8（5-13）NS 27（5-14）6（5-11）NS 39（5-20）6（5-11）0.01 411（5-23）7（5-15）NS 511（5-26）9（5-21）NS 610（5-22）9（5-16）NS 711（5-20）8（5-15）NS N=211 HD AJKD ，42（2003）551-556 炎症处理对策 可能有继发性抗炎症细胞因子的药物 羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA） ACEI -VE 乙酰半胱氨酸支气管炎 非甾体抗炎药 吡格列酮（过氧化物酶体增殖因子激活剂受体 激动剂）降糖 廿碳五烯酸 醋酸甲地孕酮刺激食欲 睾酮 炎症处理对策 直接抗细胞因子 沙利度胺（反应停 Thalidomide） 骨髓瘤 麻风病 己酮可可硷（Pentoxifylline） 外周血管病 Etanecept 类风关 克隆病 Infliximab 同上 Anakinra 类风关 炎症处理对策 沙利度胺（反应停 Thalidomide） 谷氨酸衍化物 抑制溶酶体酶 稳定溶酶体膜 抑制中性粒C趋化 免疫抑制 抗炎 抗血管生成的物质 调节细胞因子（尤TNF） 动物实验 阻断早期血管硬化 炎症处理对策 己酮可可硷（Pentoxifylline） 磷酸二酯酶阻滞剂 减少TNF表达50% 改善EPO抵抗 Etanecept TNF受体阻滞剂 Infliximab TNF抗体制剂 Anakinra IL-1受体拮抗剂 纤维蛋白原 为正性急时相蛋白 血浆纤维蛋白原增加200mg/dl与其相关的心 血管危险性增加50% Zoccali 等研究 ESRD 高纤维蛋白原血症存活短 能强烈提示心血管事件发生 独立的危险因素 ESRD患者纤维蛋白原每增加1g/L HLD减少0.20.4mmol/L 纤维蛋白原 血透患者高纤维蛋白原常见 炎症 血容量增加 nPCR与高纤维蛋白原不相关 营养不良不是主要原因 炎症触发心血管危险方面 纤维蛋白原比CRP更明显 BMI越高 血纤维蛋白原越高 可控因素 能减少心血管事件 纤维蛋白原是CVD危险因素 47 CAPD患者 平均随访 34.6 月 结果 29例发生CVD事件 11例死亡 纤维蛋白原水平 CAPD组 612 mg/dL ( 566-718) 未发生CVD组 579 mg/dL (532-629) 发生CVD组 654 mg/dL ( 577-801) 危险率 Fib每增高 100 mg/dL CVD事件增高 1.29 J Nephrol. 2005 氧化应急反应 CRF初期氧化应激反应的增强 RBC膜上丙二醛水平升高 还原型谷胱甘肽水平下降 血浆和红细胞中超氧化物歧化酶(SOD)降低 谷胱甘肽过氧化物酶活性降低 脂质过氧化和脂蛋白结构及功能的改变 蛋白氧化产物（如ox - LDL) 血管内皮细胞氧化损伤 上调血管粘附分子- 1 (VCAM - 1) 细胞间粘附分子- 1( ICAM- 1) 单核细胞化学趋化蛋白1 (MCP - 1) 表达增强 白细胞易于进入损伤部位最终引起炎症 氧化应急与血管内皮细胞损害 氧化应急反应 CKD患者存在明显的氧化应急状态 氧化应急是对氧化性产物生成过多和抗氧化性防 卫功能缺陷导致失衡引起组织损害的保护性反应 氧化应急增高和体内NO合成阻滞剂ADMA水平增 高是进行性内皮细胞损害新的危险因素 在CKD患者高水平ADMA和氧化应急标志物关系 密切 氧化应急反应 CKD患者 氧化应急标志物增高 氧化性LDL 丙二醛(MDA) 抗氧化标志物降低 过氧化物歧化酶(SOD) 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH) 锌 铜 硒 ADMA CKD 1期与对照同 2 3 4 5期增高 氧化性产物随肾功能下降而增加 抗氧化物随肾功能下降而减少 抗氧化性微量元素随肾功能下降而减少 叶酸和VB12降tHcy作用 Pastore A 200 HD 患者 A组(100例) VB12 治疗2月叶酸2月 B组(100例) VB12+叶酸 每2月测 tHcy 结果 治疗期间 A组死亡36例 B组16例 A B组tHcy均明显降低 B组降低更明显 tHcy降低与基因型有一定关系 T/T型下降明显 Clin Chem. 2006 Jan;52(1) VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用 80例HD患者 4组 VC/VE/VC+VE/对照 指标 RBC高铁Hb/亚铁氰化物还原酶(MFR)活性 高铁Hb 卵磷酯氢过氧化物酶(PCOOH) 反应性氧化产物(ROS) 结果 HD后ROS明显增高(14倍) 静脉用VC显著减轻HD诱导的氧化应急 PCOOH 高铁Hb ROS降低 MFR活性稳定 Kidney Int. 2006 Jan 4 VC和VE包裹透析膜减轻氧化应急作用 结果 HD后ROS明显增高(14倍) 静脉用VC显著减轻HD诱导的氧化应急 降低PCOOH 高铁Hb ROS 稳定MFR活性 VE膜可保护脂质过氧化和氧化应急中RBC的稳定 性 VC+VE膜具减轻HD患者因透析 脂质过氧化 前 炎症介质过表达导致的氧化应急 Kidney Int. 2006 Jan 4 偏位二甲基精氨酸(ADMA) 甲基精氨酸和ADMA是NOS内源性阻滞剂 ADMA在二乙基-二氨基水解酶的作用下生成瓜氨酸 二乙基-二氨基水解酶存在于内皮细胞内并对氧化 应急很敏感 ADMA水平增高与氧化应急均可导致内皮细胞功能 受损,进而增高CKD患者CVD死亡率 ADMA与L-精氨酸竞争而阻滞NOS导致内皮细胞受损 在ESRD患者 ADMA是强而独立的CVD预后和死亡率 预测因子 偏位二甲基精氨酸(ADMA) 能预测心血管事件发生 与颈内动脉内-中层增厚 左心室肥厚有很强的相关性 在透析患者 ADMA本身可导致52%的高死亡危险 和34%的CVD事件发生率 透析不能降低ADMA 反而HD患者ADMA增高 透析及超滤使氧化应急反应增高 偏位二甲基精氨酸(ADMA) 其危险性可被一定程度控制 减少氧化应急 使用大剂量的L-精氨酸 在非肾病患者 L-精氨酸可改善内皮细胞功能 进而改善CVD的临床症状 在ESRD患者 L-精氨酸未能改善内皮细胞功能 未改善CVD终点事件 提示 CKD中其他因素也起关键作用 钙磷乘积水平是CVD危险因素 47 CAPD患者 平均随访 34.6 月 结果 29例发生CVD事件 11例死亡 钙磷值 未发生CVD组 43.813.9mg2/dL2 发生CVD组 51.6 12.8 mg2/dL2 危险率 钙磷每增5 mg2/dL2 CVD事件增高 1.25 钙磷乘积及血管钙化 尿毒症冠心病患者冠脉斑块钙化程度更重 冠脉斑块影响血管重塑 Fuessl等：斑块钙化时血管重塑更普遍 Schwrz等：更常见的血管重塑为非同心性 Markus等：尿毒症冠心病患者冠脉斑块钙化 的炎症特征比非尿毒症者更明显 C5b-9 、CRP、TGF-、胶原在斑块 周围表达更明显 年轻尿毒症者冠脉斑块钙化积分与CRP相关 多形核白细胞与内皮细胞损害 HD患者的PMNL与人脐带静脉内皮细胞培养 指标 黏附分子 P-selectin IL-8 eNOS mRNA 结果 EC分化和凋亡增高 EC上IL-8 mRNA P-selectin表达增强 NADPH 激活 eNOS mRNA降低 多形核白细胞是潜在的新的动脉粥样硬化危险因素 Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Dec 30 透析对单核细胞凋亡及碳基化应急的影响 外周单核细胞凋亡增快与前炎症细胞因子增高一样 均提示细胞激活及慢性炎症状态 氧化及碳基化应急反应引起氧化性蛋白 脂质 核酸 积聚,诱导细胞因子产生,导致凋亡加速 HD患者即使不存在炎症,也可通过不同通量的膜影 响凋亡,氧化及碳化反应减轻的程度与正常的凋亡 反应的恢复有关 凋亡加速与系统性炎症 膜生物相容性 透析液反超 相关 聚砜摸和醋酸纤维膜对单核细胞凋亡影响相似 透析对单核细胞凋亡及碳基化应急 的影响 HD患者的晚期蛋白氧化产物(AOPP)明显高于正 常人 低通量和中通量透析膜,透析后的AOPP明显高于 透析前 高通量透析膜前后AOPP无明显差别 聚砜膜和醋酸纤维膜治疗的AOPP无明显差别 透析治疗可减轻凋亡 但 AOPP增高 透析对单核细胞凋亡及碳基化应急 的影响 高通量治疗后碳基化产物明显减少 低/中通量治疗前后碳基化产物无描写差别 聚砜膜和醋酸纤维膜治疗前后碳基化产物无明显 差别 AOPP与碳基化产物成正相关 不同通量膜对凋亡的影响 低 中 高通量膜透析后凋亡减轻 不同通量膜对碳基化产物的影响 高通量透析膜透析后碳基化产物明显减少 不同通量膜对AOPP的影响 高通量透析膜透析后AOPP无变化,低及中通量膜增高 AOPP与碳基化产物关系 AOPPAOPP与碳基化产物水平成正相关与碳基化产物水平成正相关 胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左 心室功能的影响 Nishimura M等研究 55例 非DM (63+/-11 岁) 51例 DM (61+/-10 岁) SPECT有无冠状动脉病变 SPECT+BMIPP积分评价心脏脂肪酸代谢 左心室17层 示踪剂显影程度 04分 HOMA-IR积分评价胰岛素抵抗 Kidney Int. 2006 Jan 4 胰岛素抵抗和心肌脂肪酸代谢受损对左心室 功能的影响 结果 BMIPP 和HOMA-IR是相互独立的因素 BMIPP积分 6 +HOMA-IR积分 4分 左心室射血分数明显降低 6 +4分 6+4分 P 非DM 53.113.8% 67.79.1% 0.0002 DM 50.915.2% 71.013.6% 0.0007 无冠状动脉病变的HD患者,胰岛素抵抗和心肌脂肪 酸代谢损害可导致左心室功能失衡 Kidney Int. 2006 Jan 4; 胎球蛋白-A Fetuin-A 是钙化防卫剂溶解钙盐 参与CKD血管和心脏钙化的发生 发展 炎症标志物炎症状态时降低 与前白蛋白水平密切相关 与HD患者死亡率密切相关 Coen G 等在132HD患者研究发现 Fetuin-A 降低 心脏钙化积分高 是动脉粥样硬化的危险因素 ASAIO J. 2006 Mar-Apr;52(2) 胎球蛋白-A Hermans MM 等研究 131 HD患者 41例对照 主动脉硬化指标 脉搏率 主动脉扩张指数 两组血Fetuin-A无差异 HD 0.630.16 g/l 对照 0.630.11 g/l Fetuin-A 与脉搏率 主动脉扩张指数负相关 但相关系数无明显差异 在低炎症状态下, Fetuin-A不是独立的主A硬化的 预示指标 Nephrol Dial Transplant. 2006 Jan 5 骨髓过氧化物酶(MPO) MPO分子量144KD 含亚铁血黄素 阳离子 糖基蛋白 绝大多数储藏在多形核白细胞 单核细胞 巨噬细胞的含量可忽略 PMNL在酶作用下去颗粒起杀灭微生物效应并是 潜在的氧化促进剂(氢过氧化物 次氯酸 次硫氰酸 ) MPO催化物可促进各类生物性分子的氧化性损害 导致动脉硬化AJKD 2006 ;47 MPO与血管损害 MPO可减少PMNL向炎症部位的移动,从而终止这一 破坏过程,同样可减少氧化反应 MPO引起血管损害机制 胍裂解环化酶的激活直接损害NO依赖的血管舒张 产生内源性NO阻滞剂 OX-LDL 辅酶磷酯氧化产生损伤性含氯产物血管大量减少 在一般炎症和动脉硬化的HD患者,血管是重要的损 害性MPO储藏地 AJKD 2006 ;47 MPO与血管损害 MPO与透析膜 MPO与生物相容性的关系已研究20余年 1982年 Hallgren等 HD患者未循环的肝素血 PMNL细胞内MPO浓度 结果 平板型透析膜MPO浓度明显高于纤维型 透析后MPO降低 提示PMNL去颗粒化 随后数个研究提示 透析后MPO浓度增高数倍 AJKD 2006 ;47 MPO与透析膜 不同的透析膜或复用的透析器膜MPO的活性程度 无差异