神经内分泌肿瘤ppt课件

神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 长江大学附属第一医院长江大学附属第一医院 荆州市第一人民医院荆州市第一人民医院 李军川李军川 1 1 神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 (neuroendocrine tumor,NET)(neuroendocrine tumor,NET) 独特的形态学、免疫组化、超微结构和分独特的形态学、免疫组化、超微结构和分 子学特征子学特征 WHOWHO或其它分类，分别在不同系统中进行或其它分类，分别在不同系统中进行 分类，分别归类于各个系统的形态学类型分类，分别归类于各个系统的形态学类型 具有神经分化和内分泌形态特征，发生部具有神经分化和内分泌形态特征，发生部 位广泛，可以表现出多种形态学特点位广泛，可以表现出多种形态学特点 2 2 内分泌（内分泌（endocrineendocrine） 内分泌（内分泌（endocrineendocrine）最早是相对外分泌概念而提出的，）最早是相对外分泌概念而提出的， 由由C.BermardC.Bermard（18591859年）所命名。年）所命名。 外分泌（外分泌（exocrineexocrine）指的是分泌物进入管腔，不经血循环）指的是分泌物进入管腔，不经血循环 发挥作用的分泌方式，有些腺体的分泌物通过导管排出体发挥作用的分泌方式，有些腺体的分泌物通过导管排出体 外或引至体内的其他部分，具有外分泌的腺体叫外分泌腺外或引至体内的其他部分，具有外分泌的腺体叫外分泌腺 ，如唾腺、胃腺等等。，如唾腺、胃腺等等。 有些腺体或器官能分泌激素，不通过导管，由血液带到全有些腺体或器官能分泌激素，不通过导管，由血液带到全 身，从而调节机体的生长、发育、生理机能，这种分泌方身，从而调节机体的生长、发育、生理机能，这种分泌方 式叫做内分泌，即机体组织所产生的物质不经导管而直接式叫做内分泌，即机体组织所产生的物质不经导管而直接 分泌于血液（体液）中的现象，进行内分泌的腺体或器官分泌于血液（体液）中的现象，进行内分泌的腺体或器官 称为内分泌腺或内分泌器官称为内分泌腺或内分泌器官 3 3 内分泌系统内分泌系统 经典概念：由机体内一群特殊化的细胞组成的内经典概念：由机体内一群特殊化的细胞组成的内 分泌腺（分泌腺（endocrine glandendocrine gland）或内分泌器官）或内分泌器官 包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、 胰岛、胸腺及松果体等。胰岛、胸腺及松果体等。 由无导管腺体细胞所分泌的一种或几种活性因子由无导管腺体细胞所分泌的一种或几种活性因子 ，即分泌的产物为激素，直接分泌到血液中，通，即分泌的产物为激素，直接分泌到血液中，通 过血液循环运输到靶组织或靶器官，与远端靶细过血液循环运输到靶组织或靶器官，与远端靶细 胞表达的相应受体结合，介导全身性反应，促进胞表达的相应受体结合，介导全身性反应，促进 其生理、生化应答。其生理、生化应答。 4 4 生理功能表现上，内分泌系统与中枢神经系统是生理功能表现上，内分泌系统与中枢神经系统是 紧密联系的，在很多机能的实现上，密切配合，紧密联系的，在很多机能的实现上，密切配合， 相互作用，调节机体各种功能，稳定内环境，以相互作用，调节机体各种功能，稳定内环境，以 适应机体内外环境的各种变化。适应机体内外环境的各种变化。 内分泌系统间接或直接地接受中枢神经系统的调内分泌系统间接或直接地接受中枢神经系统的调 节，有人把内分泌系统看成是中枢神经调节系统节，有人把内分泌系统看成是中枢神经调节系统 的一个环节，内分泌系统也可以影响中枢神经系的一个环节，内分泌系统也可以影响中枢神经系 统的活动。统的活动。 研究中枢神经系统与内分泌系统功能联系的学科研究中枢神经系统与内分泌系统功能联系的学科 ，称为神经内分泌学。，称为神经内分泌学。 5 5 内分泌细胞内分泌细胞 各内分泌腺以及散布于全身的内分泌细胞（各内分泌腺以及散布于全身的内分泌细胞（ endocrine cells,ECendocrine cells,EC）共同构成的信息传递系统，）共同构成的信息传递系统， 释放具有高效能的特殊生物活性的化学物质即激素释放具有高效能的特殊生物活性的化学物质即激素 来调节靶细胞（或者靶组织、靶器官）活动。来调节靶细胞（或者靶组织、靶器官）活动。 新的认识：内分泌领域不断扩大，如胃肠道激素和新的认识：内分泌领域不断扩大，如胃肠道激素和 神经激素等发现，改变了经典的内分泌系概念，位神经激素等发现，改变了经典的内分泌系概念，位 于身体不同部位，具有不同构造的内分泌腺和内分于身体不同部位，具有不同构造的内分泌腺和内分 泌细胞。泌细胞。 人体内分泌细胞有产生激素的共同基因，有合成和人体内分泌细胞有产生激素的共同基因，有合成和 分泌激素的潜能，只是它们在不同的部位，表达的分泌激素的潜能，只是它们在不同的部位，表达的 方式和数量不同而已。方式和数量不同而已。 6 6 神经内分泌细胞神经内分泌细胞 一百多年前，德国消化生理学家一百多年前，德国消化生理学家Heiden-hainHeiden-hain发现嗜铬细胞发现嗜铬细胞 19241924年年VanishVanish认为内分泌细胞和交感神经细胞同源认为内分泌细胞和交感神经细胞同源 19381938年年FeyterFeyter提出内分泌细胞广泛分布在胃肠、肺等器官提出内分泌细胞广泛分布在胃肠、肺等器官 （DESDES） 19681968年，年，PearsePearse发现人体内发现人体内APUDAPUD细胞，称弥散内分泌细细胞，称弥散内分泌细 胞，认为是由脑内肽类神经细胞和消化管内分泌细胞所分泌胞，认为是由脑内肽类神经细胞和消化管内分泌细胞所分泌 的，如胃有分泌胃泌素的的，如胃有分泌胃泌素的GG细胞、十二指肠有分泌肠促胰肽细胞、十二指肠有分泌肠促胰肽 的的S S细胞和分泌胃性抑制肽的细胞等等，把这类细胞归属于细胞和分泌胃性抑制肽的细胞等等，把这类细胞归属于 弥漫性神经内分泌系统，称为弥漫性神经内分泌系统，称为APUDAPUD系统。系统。 弥散内分泌细胞、弥散内分泌细胞、APUDAPUD细胞、神经内分泌细胞实际上同一细胞、神经内分泌细胞实际上同一 类细胞，共同特点：弥散分布、具有带膜的胞浆分泌颗粒以类细胞，共同特点：弥散分布、具有带膜的胞浆分泌颗粒以 及分泌胺类或肽类激素。及分泌胺类或肽类激素。PearsePearse认为认为APUDAPUD细胞从胚胎发生细胞从胚胎发生 期的外胚层神经嵴发生的，游走到不同器官，分布至原始上期的外胚层神经嵴发生的，游走到不同器官，分布至原始上 皮细胞之间，所有的神经内分泌细胞均具有共同的胚胎源性皮细胞之间，所有的神经内分泌细胞均具有共同的胚胎源性 ，从而提出神经嵴学说，根据分泌细胞的这种特性，称其为，从而提出神经嵴学说，根据分泌细胞的这种特性，称其为 神经内分泌细胞神经内分泌细胞 7 7 一些实验胚胎学研究：全身弥漫性内分泌系统的所有细胞一些实验胚胎学研究：全身弥漫性内分泌系统的所有细胞 ，并非均来自神经嵴，而是随部位不同，具有不同的起源，并非均来自神经嵴，而是随部位不同，具有不同的起源 ，不认同内分泌细胞来源于外胚层的假设，内分泌细胞与，不认同内分泌细胞来源于外胚层的假设，内分泌细胞与 神经嵴无关，与其它的上皮细胞一样来源于内胚层。神经嵴无关，与其它的上皮细胞一样来源于内胚层。 7070年代末期，认为消化管神经内分泌细胞主要起源于消化年代末期，认为消化管神经内分泌细胞主要起源于消化 管腺体底部的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮及内分泌管腺体底部的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮及内分泌 细胞双向分化的功能，提出可以将神经内分泌细胞的细胞双向分化的功能，提出可以将神经内分泌细胞的 “ “神神 经经” ”二字删除称为内分泌细胞。二字删除称为内分泌细胞。 从认识神经内分泌细胞本质和目前大家的共识和习惯来看从认识神经内分泌细胞本质和目前大家的共识和习惯来看 ，为了明确其神经与上皮双向分化的特点，认为还是称其，为了明确其神经与上皮双向分化的特点，认为还是称其 为神经内分泌细胞。为神经内分泌细胞。 8 8 全身各处均分布神经内分泌细胞全身各处均分布神经内分泌细胞 两种形式：较集中地成群分布，聚集成堆或形成小腺体结两种形式：较集中地成群分布，聚集成堆或形成小腺体结 构，形成内分泌器官，如胰腺、垂体等；在传统内分泌器构，形成内分泌器官，如胰腺、垂体等；在传统内分泌器 官外有些神经内分泌细胞，广泛分布在消化管、肺等器官官外有些神经内分泌细胞，广泛分布在消化管、肺等器官 神经内分泌小体：神经内分泌细胞单个散在于其它组织的神经内分泌小体：神经内分泌细胞单个散在于其它组织的 细胞之间，或约细胞之间，或约100100个左右细胞聚集，有神经支配。如支个左右细胞聚集，有神经支配。如支 气管树至肺泡上皮细胞之间有较多神经内分泌细胞气管树至肺泡上皮细胞之间有较多神经内分泌细胞( (每每 25002500个上皮细胞之间就有一个神经内分泌细胞个上皮细胞之间就有一个神经内分泌细胞) ) 除了肺和消化管可看作一个内分泌器官外，在皮肤、甲状除了肺和消化管可看作一个内分泌器官外，在皮肤、甲状 腺、喉、鼻腔、胸腺、副神经节、乳腺、前列腺、膀胱、腺、喉、鼻腔、胸腺、副神经节、乳腺、前列腺、膀胱、 肝、胆道、子宫、卵巢及软组织、腹膜后等处，均有神经肝、胆道、子宫、卵巢及软组织、腹膜后等处，均有神经 内分泌细胞存在，形成弥散的神经内分泌系统（内分泌细胞存在，形成弥散的神经内分泌系统（DNESDNES） 有人认为：提出弥散神经内分泌系统概念，把神经系统和有人认为：提出弥散神经内分泌系统概念，把神经系统和 内分泌系统统一起来构成一个整体，共同调节机体生理活内分泌系统统一起来构成一个整体，共同调节机体生理活 动的平衡。弥散神经内分泌系统分为中枢和周围两大部分动的平衡。弥散神经内分泌系统分为中枢和周围两大部分 ，中枢部分包括下丘脑，中枢部分包括下丘脑- -垂体轴的细胞和松果体细胞，周垂体轴的细胞和松果体细胞，周 围部分包括分布在消化系统中的胃、胰、肝脏、胆囊、阑围部分包括分布在消化系统中的胃、胰、肝脏、胆囊、阑 尾、结直肠及呼吸、泌尿生殖道等的神经内分泌细胞尾、结直肠及呼吸、泌尿生殖道等的神经内分泌细胞 9 9 神经内分泌细胞形态多样，大小不一，在结构上，含有大神经内分泌细胞形态多样，大小不一，在结构上，含有大 量致密核心的神经分泌颗粒（量致密核心的神经分泌颗粒（NSG)NSG)，缺乏轴突和突触，缺乏轴突和突触 内分泌细胞大多呈锥形、柱形、圆形、梭形、不规则形等内分泌细胞大多呈锥形、柱形、圆形、梭形、不规则形等 细胞内含的大量神经分泌颗粒，均分布在核和基底之间，细胞内含的大量神经分泌颗粒，均分布在核和基底之间， 属于基底颗粒细胞（属于基底颗粒细胞（basal granular cellbasal granular cell）。分泌颗粒中）。分泌颗粒中 含肽或胺类激素，大多在细胞基底面释入固有层中的毛细含肽或胺类激素，大多在细胞基底面释入固有层中的毛细 血管，经血液循环运送并作用于靶细胞血管，经血液循环运送并作用于靶细胞 开放型细胞：大部分神经内分泌细胞基底部膨大，顶部狭开放型细胞：大部分神经内分泌细胞基底部膨大，顶部狭 窄，顶端面向腺腔游离面，有绒毛突起，伸入消化管内，窄，顶端面向腺腔游离面，有绒毛突起，伸入消化管内， 微绒毛可直接感受消化管内食物的刺激和微绒毛可直接感受消化管内食物的刺激和pHpH变化等一系变化等一系 列化学信息的刺激从而引起细胞的分泌活动列化学信息的刺激从而引起细胞的分泌活动 闭合型细胞：少数神经内分泌细胞顶部被相邻细胞覆盖而闭合型细胞：少数神经内分泌细胞顶部被相邻细胞覆盖而 未露出腔面，无微绒毛，与管腔无直接接触，受运动的机未露出腔面，无微绒毛，与管腔无直接接触，受运动的机 械刺激或其它激素的调节而改变其内分泌状态，由神经兴械刺激或其它激素的调节而改变其内分泌状态，由神经兴 奋或周围内环境变化而调节，与食物成分无关奋或周围内环境变化而调节，与食物成分无关 1010 肠腺APUD细 胞NSG 电镜 胃窦粘膜内G细胞（ 开放型细胞）， 细胞顶端的绒毛 封闭型内分泌细胞 电镜1111 神经内分泌细胞，在神经内分泌细胞，在HEHE染色切片上不易辩认，采用染色切片上不易辩认，采用 GrimeliusGrimelius嗜银染色等方法，少数种类的神经内分泌细胞嗜银染色等方法，少数种类的神经内分泌细胞 可被显示。目前主要用免疫组织化学方法标记嗜铬粒蛋白可被显示。目前主要用免疫组织化学方法标记嗜铬粒蛋白 A A（chromgranin,CgAchromgranin,CgA）及突触素（）及突触素（SynaptophysinSynaptophysin） ，另外也可以用，另外也可以用CD56CD56、S-100S-100、PGP9.5PGP9.5及神经特异性烯及神经特异性烯 醇酶（醇酶（neuronspecific enolase,NSEneuronspecific enolase,NSE）等等标记）等等标记 电镜观察：神经内分泌细胞核呈圆形或卵圆形，有的有切电镜观察：神经内分泌细胞核呈圆形或卵圆形，有的有切 迹，位于细胞基底上部或中央，光面内质网较粗面内质网迹，位于细胞基底上部或中央，光面内质网较粗面内质网 多，游离核糖体丰富，线粒体中等量，可见微管及中丝蛋多，游离核糖体丰富，线粒体中等量，可见微管及中丝蛋 白、糖原颗粒及多泡小体，细胞顶端表面及细胞间腔隙可白、糖原颗粒及多泡小体，细胞顶端表面及细胞间腔隙可 见微绒毛。特征性的是在细胞基底部或突起内所见的神经见微绒毛。特征性的是在细胞基底部或突起内所见的神经 分泌颗粒分泌颗粒 (NSG)(NSG)。根据其内容物的不同。根据其内容物的不同, ,大小、形状亦有大小、形状亦有 所不同。一般为圆形所不同。一般为圆形, ,直径直径100100180nm,180nm,有清楚界膜及亮有清楚界膜及亮 晕晕, ,核心为高电子密度。对确定内分泌肿瘤具有决定意义核心为高电子密度。对确定内分泌肿瘤具有决定意义 。 1212 神经内分泌细胞是一类具有特定性质的细神经内分泌细胞是一类具有特定性质的细 胞，总体上是弥散分布全身多处，分布形胞，总体上是弥散分布全身多处，分布形 式可以是成器官的，也可以是在器官中成式可以是成器官的，也可以是在器官中成 团聚集，由于各种检查手段的发展，对于团聚集，由于各种检查手段的发展，对于 其认识水平有了很大提高。其认识水平有了很大提高。 1313 神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 弥散分布于机体许多器官和内分泌腺中由神弥散分布于机体许多器官和内分泌腺中由神 经内分泌细胞所发生的肿瘤。经内分泌细胞所发生的肿瘤。 发病率较低，相对生长缓慢，侵袭性较弱，发病率较低，相对生长缓慢，侵袭性较弱， 有一个相对无痛性的临床过程。有一个相对无痛性的临床过程。 肿瘤细胞具有多向分化和分泌多种活性激素肿瘤细胞具有多向分化和分泌多种活性激素 的能力，在组织形态上具有明显的异质性，的能力，在组织形态上具有明显的异质性， 在肿瘤生物学行为方面和对药物治疗的反应在肿瘤生物学行为方面和对药物治疗的反应 性上也存在显著差异。性上也存在显著差异。 1414 1515 1616 CgA阳性，胞浆表达 Syn阳性，胞浆表达 CD56阳性，胞膜表达 NSE阳性，胞浆表达 1717 CK20阳性，胞浆表达 Syn阳性，胞浆表达 小细胞癌 CgA阳性，胞浆表达 CD56阳性，胞膜表达 1818 神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤概述 起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组异质性起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组异质性 肿瘤。肿瘤。 神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的 神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始，神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始， 19071907年，年，OberndorferOberndorfer提出提出“ “类癌类癌” ”术语，定义：术语，定义： 在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单 一，生物学上其侵袭性不如癌。一，生物学上其侵袭性不如癌。 19631963年，年，WilliamsWilliams和和SandleSandle按照胚胎发生将类癌按照胚胎发生将类癌 进行划分：前肠类癌发生于口腔、肺、胃、十二进行划分：前肠类癌发生于口腔、肺、胃、十二 指肠、胆道、空肠上段和胰腺、胸腺、支气管、指肠、胆道、空肠上段和胰腺、胸腺、支气管、 肺及中耳；中肠类癌发生于空肠下段、回肠、阑肺及中耳；中肠类癌发生于空肠下段、回肠、阑 尾和盲肠；后肠类癌发生于结肠、直肠及卵巢。尾和盲肠；后肠类癌发生于结肠、直肠及卵巢。 1919 神经内分泌肿瘤分布及特点神经内分泌肿瘤分布及特点 大多数来自于消化道，其次源于肺，可见于喉、胸腺、肾大多数来自于消化道，其次源于肺，可见于喉、胸腺、肾 上腺、膀胱、子宫颈、卵巢、皮肤、前列腺等部位。上腺、膀胱、子宫颈、卵巢、皮肤、前列腺等部位。 消化道神经内分泌肿瘤以阑尾最常见，其次为空肠、回肠消化道神经内分泌肿瘤以阑尾最常见，其次为空肠、回肠 ，直肠和结肠较少。，直肠和结肠较少。 神经内分泌肿瘤具有相似的组织学和免疫组织化学特点，神经内分泌肿瘤具有相似的组织学和免疫组织化学特点， 在生物学行为和疗效方面存在不同，包括从具有良好预后在生物学行为和疗效方面存在不同，包括从具有良好预后 到高度恶性神经内分泌肿瘤的广泛谱系。到高度恶性神经内分泌肿瘤的广泛谱系。 在功能和形态上，有以下共同特点：有内分泌功能，血中在功能和形态上，有以下共同特点：有内分泌功能，血中 可出现肿瘤分泌产物，如胃泌素、嗜铬粒蛋白等，可表现可出现肿瘤分泌产物，如胃泌素、嗜铬粒蛋白等，可表现 相关临床症状，肿瘤组织的免疫组织化学染色呈特异性物相关临床症状，肿瘤组织的免疫组织化学染色呈特异性物 质的阳性反应，肿瘤细胞在电镜下可见神经分泌颗粒。质的阳性反应，肿瘤细胞在电镜下可见神经分泌颗粒。 2020 神经内分泌肿瘤命名神经内分泌肿瘤命名 不同系统和部位发生的神经内分泌肿瘤曾经和现不同系统和部位发生的神经内分泌肿瘤曾经和现 在仍然包含有多种名称，如神经内分泌癌在仍然包含有多种名称，如神经内分泌癌 (neuroendocrine carcinoma,NEC)(neuroendocrine carcinoma,NEC)、神经内分、神经内分 泌细胞肿瘤（泌细胞肿瘤（neuroendocrine cell tumorneuroendocrine cell tumor）或内）或内 分泌细胞肿瘤（分泌细胞肿瘤（endocrine cell tumorendocrine cell tumor）、）、 APUDAPUD肿瘤（肿瘤（apudomaapudoma）等，较为常见的用于多）等，较为常见的用于多 发部位的名称有胃肠道类癌、胃肠胰腺内分泌肿发部位的名称有胃肠道类癌、胃肠胰腺内分泌肿 瘤、支气管类癌和肺小细胞癌、嗜铬细胞瘤等等瘤、支气管类癌和肺小细胞癌、嗜铬细胞瘤等等 ，另外还有食管、宫颈、前列腺等等部位的小细，另外还有食管、宫颈、前列腺等等部位的小细 胞癌、喉部神经内分泌癌、皮肤神经内分泌癌（胞癌、喉部神经内分泌癌、皮肤神经内分泌癌（ MeckelMeckel细胞癌）等等。细胞癌）等等。 2121 按照神经内分泌肿瘤来源分为上皮性、神按照神经内分泌肿瘤来源分为上皮性、神 经性：前者来源于内胚层衍生物上皮细胞经性：前者来源于内胚层衍生物上皮细胞 间弥漫分布的、以分泌胺类和肽类激素为间弥漫分布的、以分泌胺类和肽类激素为 主，如胃肠道类癌、胰腺胃泌素瘤等；后主，如胃肠道类癌、胰腺胃泌素瘤等；后 者来源于神经嵴衍生物的、以分泌胺类激者来源于神经嵴衍生物的、以分泌胺类激 素为主，如身体各部位的副神经节瘤素为主，如身体各部位的副神经节瘤 2222 按照神经内分泌肿瘤有无功能来分类包括：不伴有内分泌按照神经内分泌肿瘤有无功能来分类包括：不伴有内分泌 症状，或肿瘤分泌产物量很少，不足以产生临床表现的内症状，或肿瘤分泌产物量很少，不足以产生临床表现的内 分泌症状，称无功能性肿瘤；伴有内分泌症状，临床表现分泌症状，称无功能性肿瘤；伴有内分泌症状，临床表现 取决于激素的性质，有的肿瘤分泌所在器官正常产生的激取决于激素的性质，有的肿瘤分泌所在器官正常产生的激 素，称为正内分泌瘤，如胰腺的胰岛素瘤；有的肿瘤则分素，称为正内分泌瘤，如胰腺的胰岛素瘤；有的肿瘤则分 泌非所在器官正常产生的激素，称为异内分泌瘤，如胰腺泌非所在器官正常产生的激素，称为异内分泌瘤，如胰腺 的胃泌素瘤。此外，尚有一种肿瘤内可含几种不同的细胞的胃泌素瘤。此外，尚有一种肿瘤内可含几种不同的细胞 、分泌多种激素以及几个内分泌肿瘤可以在不同器官内同、分泌多种激素以及几个内分泌肿瘤可以在不同器官内同 时存在等情况。时存在等情况。 神经内分泌肿瘤发生部位以胃肠胰腺为最多，最先的认识神经内分泌肿瘤发生部位以胃肠胰腺为最多，最先的认识 也来自这个部位，现在的最新分类也以消化系统开始，下也来自这个部位，现在的最新分类也以消化系统开始，下 面来了解消化系统的神经内分泌肿瘤。面来了解消化系统的神经内分泌肿瘤。 2323 消化系统神经内分泌肿瘤消化系统神经内分泌肿瘤 WHOWHO分类的过去与现在分类的过去与现在 消化系统神经内分泌肿瘤是一个谱系，如消化系统神经内分泌肿瘤是一个谱系，如 胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进 的过程：胃内分泌细胞增生的过程：胃内分泌细胞增生- -异型增生异型增生- -胃类胃类 癌癌( (高分化高分化)- )-不典型类癌不典型类癌( (中分化中分化)- )-神经内分神经内分 泌癌泌癌( (低分化低分化) )，存在着组织学由高到低，生，存在着组织学由高到低，生 物学行为由良到恶的各个阶段。物学行为由良到恶的各个阶段。 2424 19801980年年WHOWHO肿瘤病理病理学及遗传学分类肿瘤病理病理学及遗传学分类 指出：指出：“ “类癌类癌” ”用于指代大部分的神经内分用于指代大部分的神经内分 泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤 ，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的 MerkelMerkel细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬 细胞类癌（细胞类癌（ECEC细胞）、胃泌素（细胞）、胃泌素（GG细胞）细胞） 类癌、其他非特异性类癌等。类癌、其他非特异性类癌等。 包括：包括：I I类癌，类癌，黏液性类癌，黏液性类癌，混混 合性类癌一腺癌，合性类癌一腺癌，肿瘤样病变。肿瘤样病变。 2525 20002000年版年版WHOWHO消化系统肿瘤病理学及遗传学分消化系统肿瘤病理学及遗传学分 类，首先应用类，首先应用“ “神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤” ”和和“ “神经内分泌癌神经内分泌癌 ” ”术语，未完全抛弃术语，未完全抛弃“ “类癌类癌” ”这一术语，分化良好的这一术语，分化良好的 神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定 的恶性潜能；分化良好的神经内分泌癌：低度恶的恶性潜能；分化良好的神经内分泌癌：低度恶 性特征；分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌性特征；分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌 ：高度恶性特征。：高度恶性特征。 包括：包括：1 1、高分化神经内分泌肿瘤、高分化神经内分泌肿瘤(WDET)(WDET)，2 2、 高分化神经内分泌癌高分化神经内分泌癌(WDEC)(WDEC)，3 3、低分化神经内、低分化神经内 分癌小细胞癌分癌小细胞癌(PDEC)(PDEC)，4 4、混合型外分泌内分、混合型外分泌内分 泌癌泌癌(MEEC)(MEEC)，5 5、肿瘤样病变。、肿瘤样病变。 2626 20102010年版年版WHOWHO消化系统肿瘤病理学分类首次应消化系统肿瘤病理学分类首次应 用用Neuroendocrine neoplasmNeuroendocrine neoplasm（NENNEN），中文），中文 译为神经内分泌肿瘤，主要分为译为神经内分泌肿瘤，主要分为3 3类：神经内分泌类：神经内分泌 肿瘤（肿瘤（Neuroendocrine tumor,NETNeuroendocrine tumor,NET）G1G1，神经，神经 内分泌肿瘤（内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor,NETNeuroendocrine tumor,NET）G2G2 ，神经内分泌癌（，神经内分泌癌（Neuroendocrine Neuroendocrine cancinoma,NECcancinoma,NEC）。）。“ “Neuroendocrine tumor”Neuroendocrine tumor” 也可译为神经内分泌瘤。也可译为神经内分泌瘤。 20102010年年WHOWHO消化系统肿瘤病理学分类，包括：消化系统肿瘤病理学分类，包括：1 1 、神经内分泌肿瘤、神经内分泌肿瘤(NET) G1(NET) G1(类癌类癌) )，2 2、神经内分、神经内分 泌肿瘤泌肿瘤(NET) G2(NET) G2，3 3、神经内分泌癌、神经内分泌癌(NEC)(NEC)(大细大细 胞癌或小细胞癌胞癌或小细胞癌) )，4 4、混合性腺神经内分泌癌、混合性腺神经内分泌癌 (MANEC)(MANEC)，5 5、增殖或癌前病变。、增殖或癌前病变。 2727 CgA阴性 HE，直肠粘膜内，仅镜下可见 Syn阳性 CgA阳性，胞浆表达 HE，高倍镜 增殖？微小瘤？（Ki67低） 2828 2010 2010年年WHOWHO胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学分类中，除了胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学分类中，除了 上述四类神经内分泌肿瘤外，还有第五类是部位特异性和上述四类神经内分泌肿瘤外，还有第五类是部位特异性和 功能性的神经内分泌肿瘤，即产生特异激素神经内分泌肿功能性的神经内分泌肿瘤，即产生特异激素神经内分泌肿 瘤，包括：瘤，包括： ECEC细胞，产生细胞，产生5-5-羟色胺羟色胺NETNET（EC cell,serotonin EC cell,serotonin producing NETproducing NET），）， 产生胃泌素产生胃泌素NETNET（gastrin producing NETgastrin producing NET），）， 节细胞副神经节瘤（节细胞副神经节瘤（gangliocytic paragangliomagangliocytic paraganglioma），）， L L细胞，产生高血糖素样肽和产生细胞，产生高血糖素样肽和产生PP/PYY NETPP/PYY NET（L L cell,glucagon-like peptide-producing and PP/PYY-cell,glucagon-like peptide-producing and PP/PYY- producing NETsproducing NETs），）， 产生生长抑素产生生长抑素NETNET（somatostatin producing NETsomatostatin producing NET），）， 杯状细胞类癌（杯状细胞类癌（goblet cell carcinoidgoblet cell carcinoid），）， 小管状类癌（小管状类癌（tubular carcinoidtubular carcinoid），）， 血管活性肠肽瘤（血管活性肠肽瘤（vasoactire intestinal peptide vasoactire intestinal peptide tumor,VIPomatumor,VIPoma） 2929 神经内分泌肿瘤的异质性，分化程度及恶性特征神经内分泌肿瘤的异质性，分化程度及恶性特征 ，欧洲神经内分泌肿瘤学会（，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETSENETS）提出了分）提出了分 级分类和针对不同器官的分期系统。肿瘤分级根级分类和针对不同器官的分期系统。肿瘤分级根 据形态学标准进行，增殖分数按照据形态学标准进行，增殖分数按照ENETSENETS分类系分类系 统进行。统进行。 胃胰腺起源的胃胰腺起源的NETNET增殖分数有预后意义，细胞多增殖分数有预后意义，细胞多 形性无预后预测价值，分级分类见下表。形性无预后预测价值，分级分类见下表。 核分裂像数计数至少观测核分裂像数计数至少观测5050个高倍镜视野个高倍镜视野 (1HPF=2mm(1HPF=2mm 2 2 ) )。应用。应用MIBMIB抗体检测并计算抗体检测并计算Ki-67Ki-67 指数，在阳性最多的区域计数指数，在阳性最多的区域计数500-2000500-2000个细胞，个细胞， 若核分裂像和若核分裂像和Ki-67Ki-67指数在上述标准中不在同一级指数在上述标准中不在同一级 别，使用更高级别的分级。别，使用更高级别的分级。 3030 ENETS 组织组织 学分 级级 分级级 核分裂像（个/10HPF） Ki-67增殖指数（% ） G1 20 20 3131 G3：核分裂像 G3：Ki67 3232 特定部位分期系统特定部位分期系统 肿瘤分级和特定部位肿瘤分级和特定部位TNMTNM分期系统相结合能够提分期系统相结合能够提 高预后预测能力。高预后预测能力。 胃、小肠和大肠等部位的胃、小肠和大肠等部位的NETNET的的TNMTNM分期方法不分期方法不 尽相同，尽相同， 食管的食管的NETNET无一致的无一致的TNMTNM分期方案，暂用食管癌分期方案，暂用食管癌 的分期方法。的分期方法。 该分期系统仅用于该分期系统仅用于NET G1NET G1和和G2G2级类型（相当于级类型（相当于 以往分类中的类癌，高分化以往分类中的类癌，高分化NETNET，不典型类癌、，不典型类癌、 高分化神经内分泌癌等），胃肠道低分化的高分化神经内分泌癌等），胃肠道低分化的NECNEC 、混合性型外分泌内分泌癌和阑尾杯状细胞类癌、混合性型外分泌内分泌癌和阑尾杯状细胞类癌 等均按照各部位腺癌的等均按照各部位腺癌的TNMTNM分期进行。分期进行。 3333 消化道神经内分泌肿瘤的TNM分期 （仅用于新分类中的NET G1和G2级类型） 原发肿发肿 瘤（T） 胃 TX 原发肿发肿 瘤无法评评估 T0 无原发肿发肿 瘤证证据 Tis 原发类发类 癌/异型增生，肿肿瘤小于0.5mm，局限于粘膜内 T1 肿肿瘤浸润润至粘膜固有层层或粘膜下层层，且肿肿瘤不超过过1cm T2 肿肿瘤浸润润至胃壁肌层层或肿肿瘤大于1cm T3 肿肿瘤浸润润至浆浆膜下 T4 肿肿瘤浸润润至脏层脏层 腹膜（浆浆膜）或其它器官或临临近结结构 十二指肠肠/壶壶腹部/空肠肠/回肠肠 TX 原发肿发肿 瘤无法评评估 T0 无原发肿发肿 瘤证证据 T1 肿肿瘤浸润润至粘膜固有层层或粘膜下层层，且肿肿瘤不超过过1cm T2 肿肿瘤浸润润至肌层层或肿肿瘤大于1cm T3 肿肿瘤穿透肌层层达浆浆膜下，未穿透浆浆膜层层（空肠肠或回肠肿肠肿 瘤），或侵犯胰 腺、腹膜后（壶壶腹部或十二直肠肿肠肿 瘤），或侵犯非腹膜覆盖组织组织 T4 肿肿瘤侵犯脏层脏层 腹膜（浆浆膜）或其它器官或结结构 3434 结结直肠肠/阑阑尾 TX 原发肿发肿 瘤无法评评估 T0 无原发肿发肿 瘤证证据 T1 肿肿瘤浸润润至粘膜固有层层或粘膜下层层，且肿肿瘤不超过过2cm T1a 结结直肠肿肠肿 瘤最大径2cm但4cm或肿肿瘤累及盲肠肠 T3 结结直肠肿肠肿 瘤穿透肠肠壁肌层层达浆浆膜下，或侵犯非腹膜覆盖肠肠周组织组织 ；阑阑尾肿肿 瘤最大径4cm或肿肿瘤累及回肠肠 T4 肿肿瘤侵犯脏层脏层 腹膜或其它器官 区域淋巴结结（N） 胃/十二直肠肠/壶壶腹部/空肠肠/回肠肠/结结直肠肠 NX 区域淋巴结结无法评评估 N0 无区域淋巴结转结转 移 N1 有区域淋巴结转结转 移 远处转远处转 移 胃/十二直肠肠/壶壶腹部/空肠肠/回肠肠/结结直肠肠 M0 无远处远处 淋巴结转结转 移 M1 有远处远处 淋巴结转结转 移 3535 胃/十二指肠肠/壶壶腹部/空肠肠/回肠肠/结结直肠肿肠肿 瘤病理分期 分期 T N M 0 Tis N0 M0 T1 N0 M0 A T2 N0 M0 B T3 N0 M0 A T4 N0 M0 B Any T N1 M0 Any T Any N M1 3636 阑阑尾肿肿瘤病理分期 分期 T N M T1 N0 M0 T2、T3 N0 M0 T4 N0 M0 Any T N1 M0 Any T Any N M1 3737 我国在消化系统神经内分泌肿瘤的病理诊断名称，分类和我国在消化系统神经内分泌肿瘤的病理诊断名称，分类和 分级等方面不统一，目前逐渐达成了共识。在病理诊断过分级等方面不统一，目前逐渐达成了共识。在病理诊断过 程中，应该明确下面的基本概念。程中，应该明确下面的基本概念。 神经内分泌肿瘤为高分化的神经内分泌新生物，瘤细胞排神经内分泌肿瘤为高分化的神经内分泌新生物，瘤细胞排 列具有如巢状、小梁状或脑回状等特点。表达常见的神经列具有如巢状、小梁状或脑回状等特点。表达常见的神经 内分泌分化标志物，主要为弥漫和高表达嗜铬粒蛋白内分泌分化标志物，主要为弥漫和高表达嗜铬粒蛋白A A和和 突触素，在不同部位可有相应激素表达。镜下示轻至中度突触素，在不同部位可有相应激素表达。镜下示轻至中度 的核异形性以及较低的核分裂像计数（的核异形性以及较低的核分裂像计数（20/10HPF20/10HPF），根据组织学和增殖指数），根据组织学和增殖指数 确定确定G3G3。相当于之前版本中的小细胞癌（。相当于之前版本中的小细胞癌（small cell small cell carcinomacarcinoma）、大细胞神经内分泌癌（）、大细胞神经内分泌癌（large cell large cell neuroendocrine carcinomaneuroendocrine carcinoma）、低分化神经内分泌癌（）、低分化神经内分泌癌（ poorly differentiated neuroendocrine carcinomapoorly differentiated neuroendocrine carcinoma）等）等 。 混合腺神经内分泌癌（混合腺神经内分泌癌（Mixed adenoneuroendocrine Mixed adenoneuroendocrine carcinomacarcinoma，MANECMANEC），以前称混合型外分泌内分泌癌），以前称混合型外分泌内分泌癌 (MEEC)(MEEC)组织中，同时包括腺管样上皮和神经内分泌细胞组织中，同时包括腺管样上皮和神经内分泌细胞 ，由于两组成部分均具恶性特点，故定义为癌，每一组成，由于两组成部分均具恶性特点，故定义为癌，每一组成 部分至少要超过部分至少要超过30%30%，才能符合这一定义，腺癌中散在神，才能符合这一定义，腺癌中散在神 经内分泌染色不符合该定义经内分泌染色不符合该定义 4242 小细胞癌 NEC，大细胞癌 NEC 核分裂像20/10HPF 4343 NEC Ki-6720% MANEC NEC部分 MANEC 粘液腺癌部分 4444 膀胱MEEC 部分EMA阳性 膀胱MEEC NET与尿路上皮癌 膀胱MEEC 部分PCK阳性 4545 20102010年年WHOWHO分类的分类的TNMTNM分期系统，是为了指导临床做出分期系统，是为了指导临床做出 最佳治疗选择和预后判断。胃、十二直肠、壶腹部、空回最佳治疗选择和预后判断。胃、十二直肠、壶腹部、空回 肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于相同部位肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于相同部位 癌的癌的TNMTNM分期，而胆囊、肝内外胆管及胰腺的神经内分泌分期，而胆囊、肝内外胆管及胰腺的神经内分泌 肿瘤分期与相应部位的肿瘤分期与相应部位的TNMTNM分期相同。病理医师不必进行分期相同。病理医师不必进行 TNMTNM分期，分期， 应在病理报告中提供下列内容：应在病理报告中提供下列内容： 1 1、病灶分类（、病灶分类（NETNET或或 NECNEC）；）；2 2、分级（、分级（G1G1、G2G2或或G3G3），包括每），包括每1010个高倍镜个高倍镜 视野下核分裂像计数及视野下核分裂像计数及Ki-67Ki-67指数；指数；3 3、TNMTNM分期相关内容分期相关内容 ，如发生部位、肿瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋，如发生部位、肿瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋 巴结和远处转移情况等（手术切除标本）；巴结和远处转移情况等（手术切除标本）；4 4、根据临床、根据临床 医师提供特定的临床症状信息报告内分泌功能诊断。医师提供特定的临床症状信息报告内分泌功能诊断。“ “激激 素名素名” ”加加“ “瘤瘤” ”，如胃泌素瘤等，适用于患者表现有激素分，如胃泌素瘤等，适用于患者表现有激素分 泌相关的临床症状时，当仅有免疫组化证据时，类似分泌泌相关的临床症状时，当仅有免疫组化证据时，类似分泌 胃泌素的神经内分泌肿瘤或分泌生长抑素的神经内分泌肿胃泌素的神经内分泌肿瘤或分泌生长抑素的神经内分泌肿 瘤等不推荐使用，但可以在神经内分泌肿瘤诊断分类后增瘤等不推荐使用，但可以在神经内分泌肿瘤诊断分类后增 加注释如神经内分泌肿瘤伴免疫组化显示胃泌素分泌。加注释如神经内分泌肿瘤伴免疫组化显示胃泌素分泌。 4646 以上为胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤以上为胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤 (gastro-entero-pancreatic (gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors,GEP-NET)neuroendocrine tumors,GEP-NET)分类分类 ，目前在分类中比较统一和清晰。而非胃，目前在分类中比较统一和清晰。而非胃 肠胰来源的神经内分泌肿瘤，由于涉及多肠胰来源的神经内分泌肿瘤，由于涉及多 个系统，其分类分别在各个系统，且新版个系统，其分类分别在各个系统，且新版 本的本的WHOWHO肿瘤病理分类还没提出，许多命肿瘤病理分类还没提出，许多命 名沿用以前名称。下面介绍非胃肠胰来源名沿用以前名称。下面介绍非胃肠胰来源 的神经内分泌肿瘤分类。的神经内分泌肿瘤分类。 4747 其他系统神经内分泌肿瘤病理分类其他系统神经内分泌肿瘤病理分类 传统的内分泌肿瘤包括内分泌腺或内分泌器官肿传统的内分泌肿瘤包括内分泌腺或内分泌器官肿 瘤和弥漫性内分泌肿瘤，一类起源于内分泌腺体瘤和弥漫性内分泌肿瘤，一类起源于内分泌腺体 ，另一类起源于散布的神经内分泌细胞。绝大多，另一类起源于散布的神经内分泌细胞。绝大多 数数NETNET发生于消化道，其次见于肺、头颈部、胸发生于消化道，其次见于肺、头颈部、胸 腺、泌尿生殖系统和皮肤等等。腺、泌尿生殖系统和皮肤等等。19631963年年WilliamsWilliams 等曾经把消化道等曾经把消化道NETNET分为前肠，中肠和后肠三组分为前肠，中肠和后肠三组 肿瘤，但在实际工作中不能很好体现不同部位肿瘤，但在实际工作中不能很好体现不同部位 NETNET各自的独立特征而受到很大限制，现在人们各自的独立特征而受到很大限制，现在人们 一般按照不同部位来描述一般按照不同部位来描述NETNET。 4848 内分泌器官肿瘤病理分类内分泌器官肿瘤病理分类 20042004年年WHOWHO内分泌器官肿瘤病理与遗传学分类内分泌器官肿瘤病理与遗传学分类 中的一部分内容与上述胃肠胰腺神经内分泌肿瘤中的一部分内容与上述胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 有些重复内容，如用胰腺内分泌肿瘤替代了以前有些重复内容，如用胰腺内分泌肿瘤替代了以前 的术语，如胰腺内分泌肿瘤，胰岛细胞瘤，的术语，如胰腺内分泌肿瘤，胰岛细胞瘤， APUDAPUD瘤，有部分与上述瘤，有部分与上述GEP-NETGEP-NET分类中第五类分类中第五类 肿瘤相同。肿瘤相同。 不只是消化系统肿瘤的神经内分泌肿瘤分类不统不只是消化系统肿瘤的神经内分泌肿瘤分类不统 一，其它系统也是如此，至少经历了由内分泌肿一，其它系统也是如此，至少经历了由内分泌肿 瘤到神经内分泌肿瘤又到内分泌肿瘤，而在版本瘤到神经内分泌肿瘤又到内分泌肿瘤，而在版本 最新的消化系统肿瘤病理学分类中又使用了神经最新的消化系统肿瘤病理学分类中又使用了神经 内分泌肿瘤的名称。内分泌肿瘤的名称。 目前其它系统分类的新版本还没发行，为了病理目前其它系统分类的新版本还没发行，为了病理 诊断工作中的需要，现将诊断工作中的需要，现将20042004版内分泌器官的肿版内分泌器官的肿 瘤病理和遗传学分类列举如下：瘤病理和遗传学分类列举如下： 4949 1 1、垂体肿瘤：生长激素腺瘤，泌乳激素腺瘤，促甲状腺激素腺瘤，促肾上腺、垂体肿瘤：生长激素腺瘤，泌乳激素腺瘤，促甲状腺激素腺瘤，促肾上腺 皮质激素腺瘤，促性腺激素腺瘤，零细胞腺瘤，多激素腺瘤，垂体癌，神经皮质激素腺瘤，促性腺激素腺瘤，零细胞腺瘤，多激素腺瘤，垂体癌，神经 节细胞瘤，间叶组织肿瘤，颗粒细胞瘤，继发性肿瘤。节细胞瘤，间叶组织肿瘤，颗粒细胞瘤，继发性肿瘤。 2 2、甲状腺肿瘤：乳头状癌