综合治疗非酒精性脂肪肝的临床研究（1月20日）课件

综合治疗非酒精性脂肪肝的临床研究 2014年1月20日 1 项目背景 非酒精性脂肪肝的定义 流行病学 发病机理 治疗方法 2 定 义 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，指除 外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积 为主要特征的临床病理综合征。包括单纯性脂肪肝（ nonalcoholic fatty liver，NAFL）及由其演变的脂肪性肝 炎（nonalcoholic steaohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬 化三种类型。NASH是指病理上与酒精性肝炎相类似但无过量 饮酒史的临床综合征，患者通常存在胰岛素抵抗及其相关代 谢紊乱。 3 流行病学研究 u 欧美等国的患病率较高大于45%，普通成人NAFLD患病率为： 2033，肥胖人群NAFL患病率为6090、NASH为2025%。 u 亚洲人群的非酒精性脂肪性肝病患病率为5%30%，其中日本 为9%30%，韩国为18%，印度为5%28%。 u 中国人群患病率为5%24%，在中国不同地区进行的社区人群 研究中，非酒精性脂肪性肝病患病率分别为：北京31.29%，上海 30.0%，广东36.49%，中国香港27.33%。这提示非酒精性脂肪性 肝病患病率在不同研究中的差异较大，不仅与地区相关，还可能 与研究人群的选择不同有关。 4 脂肪肝的基本概念脂肪肝的基本概念 uu 狭义的定义狭义的定义 肝内甘油三酯储积肝脏湿重的肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%5%，光镜下每单位，光镜下每单位 面积肝实质细胞脂变面积肝实质细胞脂变30%.30%. uu 广义的定义广义的定义 脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致、病脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致、病 变主体在肝小叶、以肝细胞脂肪变性为主的变主体在肝小叶、以肝细胞脂肪变性为主的临床病临床病 理综合征理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。 相关综合征包括：代谢综合征，相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗胰岛素抵抗综合综合 征，肥胖综合征等征，肥胖综合征等 5 uu 脂肪肝已成为消化、内分泌代谢、营养、心血管等学科脂肪肝已成为消化、内分泌代谢、营养、心血管等学科 共同关注的焦点。共同关注的焦点。 uu 脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社 会问题会问题 。 u 肥胖和糖脂代谢紊乱与脂肪肝的高发密切相关。 u 2013年7月中华医学会内分泌分会肝病与代谢学组结合目 前我国NAFLD患病现状以及与糖脂代谢紊乱的密切关系，提出 NAFLD群体是名副其实的2型糖尿病的高危人群，早期诊断和 干预非酒精性脂肪性肝病对防治2型糖尿病的发生和进展具有 重要意义。 6 脂肪性肝炎的基本概念 NASH是指酒精、药物、感染或其它可识别的外源性因素 以外的原因所致的明显的脂肪性肝炎。 多数是从单纯性脂肪肝发展而来，不能把NASH看为 独立疾病，是疾病发展的拐点也是治疗的重点。 病理组织学是诊断NASH的金标准,可见肝细胞脂变的 基础上的肝细胞损害，有多种炎细胞的浸润，常伴小叶中央 和叶间纤维化。 7 病因分类 原发性：IR、遗传易感性 继发性：某些全身疾病或特殊病因所致 一般NAFLD常指原发性 儿童、体重、血糖、血脂均正常者也可发生脂肪肝 患脂肪肝的危险因素：BMI、年龄、服糖后2小时 血糖水平、服糖后1小时胰岛素水平、腰围、血清 LDL-C水平 BMI与患者脂肪肝的严重程度相关 8 发病机理 NAFLD的发病机制因其病因及其病理阶 段不同而不同，但“二次打击”学说可解释 其复杂的病理机制。 9 初次打击主要为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。该病通常原发于与IR相关的超 重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰 岛素抵抗综合征（insulin-resistant syndrome， IRS）或代谢综合征（metabolic syndrome，MS） 的组成部分，各种病因所致NAFLD几乎普遍存在IR 现象。IR通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引 起肝细胞脂肪储积，并诱致肝脏对内、外源性损害 因子敏感性增高。 10 二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导 致脂质过氧化伴细胞因子被活化，进而引起脂肪变 性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至并发进展性肝纤 维化。 11 持续打击或多次打击：脂肪性肝炎持续存在 （炎症坏死循环），诱发进展性肝纤维化 ，肝硬化 12 甘油三脂在 肝细胞内沉积 l 食物中脂肪供应过多 l 血浆游离脂肪酸过多 l 肝内脂肪酸利用减少 l 肝内甘油三脂合成能力增强 l 极低密度脂蛋白合成及分泌障碍 l 脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用 肝细胞 脂肪变性 肝细胞脂肪变性的发病机制 13 诱发NAFLD的危险因素 不合理的膳食结构（高脂高热量） IR 多坐少动的生活方式 代谢综合症及其组分(肥胖、高血压 、 血脂紊乱、和2型糖尿病）以及 肥胖家族史 14 诊 断 对于中心型肥胖、糖耐量异常、血脂紊乱、高 血压、血管内皮功能异常、高凝状态、高尿酸血症 等IRS患者，特别是在伴有无症状性血清转氨酶升 高或无法解释的持续性肝肿大时，应高度怀疑患有 NAFLD，可通过相关检查排除其他疾病以明确诊断 。 15 鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为： （1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且 无其他原因可供解释；和（或） （2）有代谢综合症相关组分的患者出现不明原因的血 清ALT和（或）AST、GGT持续性增高半年以上。 减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚 至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。 16 临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准， 其临床分型如下 17 非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第12项和第3或第4项任一项者即可诊断 （1）具备临床诊断标准13项； （2）肝生物化学检查基本正常 ； （3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准； （4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 18 非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1-3项或第1和第4项者即可诊断 （1）具备临床诊断标准13项； （2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持 续4周以上 ; （3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准 ； （4）肝组织学表现符合脂肪肝炎诊断标准。 19 组织学诊断 依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化 ，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关 性肝硬化。 20 非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第12项和第3或第4项中任何一项者即 可诊断 （1）具备临床诊断标准13项； （2）有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史 ； （3）影像学表现符合肝硬化诊断标准； (4)肝组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准,包括 NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化. 21 影像学诊断 影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类 型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存 在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与 NASH，且难以检出33的肝细胞脂肪变。应注 意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝 硬化等慢性肝病。 22 1. B超诊断 （1）肝区近场回声弥漫性增强(明亮肝),强于肾脏和脾脏，远 场回声逐渐衰减 ； （2）肝内管道结构显示不清； (3) 肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝； （4）彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易 显示，但肝内血管走向正常； (5) 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。 具备上述第1项及第2-4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第 1项及第2-4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及 2-4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。 23 代谢综合症的诊断 符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合症： (1）肥胖症：腰围90cm（男性），80cm（女性），和（或 ） BMI25kg/m2 (2)甘油三脂（TG)增高：血清TG1.7mmol/L，或已诊断为高 TG血症 （3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)降低：HDL-C1.03mmol/L （男性）1.29mmol/L （女性） （4）血压增高：动脉血压130/85mmHg或已诊断为高血压病 （5）空腹血糖（FPG)增高：FPG 5.6mmol/L 或已诊断为2型 糖尿病 24 实验室诊断 l 协助病因判断 GGT、AST/ALT、HBV、HCV感染标志， 血糖、血脂、尿酸、尿常规 营养过剩 营养不良 25 l 判断NASH、肝纤维化、肝硬化 肝功能损害 血清ALT和AST持续升高倍 ， ALT/AST1、GGT、ALP、HA等轻至中度升高， 血清白蛋白、凝血酶原时间、胆红素一般正常 。 血清纤维化指标 多数NAFLD患者病情不重，不推荐肝活检。 活检适应症:为常规检查未能明确诊断而疗效不佳者， 怀疑进展性肝纤维化但缺乏临床和影像学证据者。 26 排除标准 1 在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外酒精 性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等 可导致脂肪肝的特定肝病；除外药物、全胃肠外营养、炎症 性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、脂蛋白缺乏血 症以及一些与IR相关的综合症（脂质萎缩性糖尿病、Mauriac 综合症）等可导致脂肪肝的特殊情况。 2 在将血清转氨酶和（或）GGT增高归结于NAFLD之前，需除 外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、-1 抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感 染和胆道疾病。以及正在服用或近期内曾服用可导致肝脏酶 谱升高的中西药物者。 27 3 对于无过量饮酒史的慢些HBV以及非基因3型HCV感染患 者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴。对于血清转 氨酶持续性异常的HBsAg阳性患者，若其血清HBVDNA载量低 于104拷贝/ml且存在代谢危险因素，则转氨酶异常更有可能 是由NAFLD所致 4 每周饮用乙醇介于少量（男性140 g/周，女性70 g/周）和过量（男性280g/周，女性140 g/周）之 间的患者，需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能。 28 五、治疗 治疗原则 去除病因和诱因 如高脂饮食和肥胖 控制糖尿病和高脂血症等 阻止慢性肝病进展 肝移植治疗终末期肝病 行为治疗健康宣教和行为干预 29 治疗对策 首要目标:改善IR,防治代谢综合症及其相关终末 期器官病变 次要目标:减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击” 而导致NASH和肝功能失代偿 30 治疗措施 （一）去除病因及诱因，治疗原发基础疾病 研究证实NAFLD与肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢 综合征有密切关系。由于代谢综合征极易并发动脉粥样硬 化性心脑血管疾病，而这些疾病的防治往往比脂肪肝本身 的治疗更为重要，应从整体出发，加强原发基础疾病及其 合并症的治疗，以维持理想体重和血糖、血脂水平，而随 着原发疾病的控制，脂肪肝可自行缓解。 31 1、健康宣传教育，改变生活方式 2、控制体重，减少腰围 3、改善胰岛素抵抗,纠正代谢紊乱 4、治疗基础疾病 32 改善胰岛素抵抗,纠正代谢紊乱 胰岛素抵抗时，胰岛素分泌增多而敏感性下降，导 致脂肪大量分解，游离脂肪酸生成增多，促使NAFLD的 发展；反之NAFLD也可加剧胰岛素抵抗，从而形成恶性 循环。因此提高胰岛素敏感性理论上可阻止NASH进展。 33 西医对脂肪肝尚无特异的疗法，他汀类药物降脂疗效明显，理论 上有清除肝脏沉积脂肪，常用于合并有心血管疾病的糖尿病患者 或者脂肪肝患者中，可以有效降低心血管事件的发生率，但疗效 尚不确切。 临床应用噻唑烷二酮类降糖药罗格列酮、吡格列酮，发现此类药 不仅可降低血糖、提高胰岛素敏感性、纠正血脂异常，还可提高 血浆脂联素水平，后者是对胰岛素抵抗和代谢综合征的重要激素 。而该类药对NAFLD的治疗的安全性如何，有待于进一步的临床验 证。 临床应用双胍类降糖药二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药，它 通过减弱肝脏的胰岛素抵抗，减少肝细胞的葡萄糖输出量来降低 血糖。然而二甲双胍是否对脂肪肝有益处还没有明确结论，但就 目前的研究来看，在某种程度上对于脂肪性肝炎的患者确实起到 了一定的作用，有待于进一步的临床验证。 （二）药物治疗： 34 （三）中医药治疗： 本病临床无统一的证型划分： 35 临床研究 临床资料 疗效标准 结果 36 临床资料 选择2010年3月至2012年2月间门诊患者 非酒精性脂肪肝患者60例，作为试验组 治疗观察。 37 疗效标准 治愈：临床症状、体征完全消失或基本消失，B超检查 恢复正常，肝功能、血脂正常；显效：临床症状、体 征已明显好转，B超检查显示基本正常或近场回声稍增 强，远场回声衰减不明显，肝内管状结构可见，生化 检查显示血脂下降40%、肝功下降40%；有效：临床 症状、体征有所好转，肝功能下降20%，血脂下降 20%，B超检查基木正常或近场回声稍增强，远场回 声衰减不明显，肝内管状结构模糊情况有所改善；无 效：临床症状、体征无明显改善，B超、生化检查显示 ALT、AST、-GT 、TC、TG水平未达有效标准者。 38 治疗方法及结果 所有患者给予阿托伐他丁每日口服10mg，如伴有 高血压者加服降压药，糖尿病患者，给予口服降 糖药物。 试验组在上述治疗方法的基础上应用柴胡、半夏 、陈皮、茯苓、泽泻、山楂、丹参等清脂平肝方 ，并依据临床症状给予随症加减。 上述患者均以1个月为1疗程，治疗前和3个疗程 后复查观察指标，总有效率93%。 39 研究创新点 本病属中医学“积聚”、“胁痛”的范畴。 中医认为本病的发生主要与情志不畅、外感 毒邪、饮食不节，过食肥甘厚味有关。 病机为气滞肝郁，脾失运化，痰、瘀、浊内 结，脂质沉积而形成本病。 治疗方法宜疏肝解郁、健脾消积、祛痰降浊 、活血化瘀。 40 研究创新点 非酒精性脂肪肝的发生主要与情志不畅 、外感毒邪、饮食不节，过食肥甘厚味 有关。病机为气滞肝郁，脾失运化，痰 、瘀、浊内结，脂质沉积而形成本病， 故治疗宜疏肝解郁、健脾消积、祛痰降 浊、活血化瘀。 41 现代研究（一） 现代研究方药中柴胡本为清热透表之药具有疏肝解郁 、理气止痛之功效、兼有引药入肝之性。具有保护肝 细胞损伤和促进肝脏中脂质代谢的作用。 陈皮、半夏、茯苓、泽泻合用共奏运脾祛湿、利水化 痰之功效；现代研究均有良好的降低血脂改善胰岛素 抵抗（IR）作用，现多用于清血脂减体重治疗代谢综 合征，泽泻可抑制TC在体内合成，抑制外源性TG的吸 收。 山楂归脾、胃、肝经，有消食化积，行气消瘀之功， 此药既可消化肉食积滞