阿司匹林在糖尿病患者中的应用 ppt课件

阿司匹林在糖尿病患者中的应用 南京医科大学第一附属医院 张馥敏 4000万 1800万 型糖尿病 糖耐量降低 (血糖介于100-126mg) 美国第三次国家健康与 营养调查 有型糖尿病VS无糖尿病 心血管疾病风险 4倍 心血管疾病患者 有糖尿病VS无糖尿病 PTCA术后再狭窄 住 院 患 者 有糖尿病VS无糖尿病 死亡率 3.75% 6.1% 糖尿病患者过了动脉粥样硬化 血栓形成事件急性期 是否就安全了？ 动脉粥样硬化血栓形成： 全球*范围内头号致死病因 AIDS 暴力死亡 肺部疾病 感染性疾病 肿瘤 动脉粥样硬化 血栓形成+ 0102030 5% 12% 14% 19% 24% 28% 死亡率% *缺血性心脏病，脑血管病，炎症性心脏病和高血压心脏病 +全球范围定义为WHO成员国（非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚、西大平洋区） The World Health Report 2001. Geneva; WHO: 2001. 2/3的糖尿病患者死于心脑血管疾病 糖尿病患者各种死因 CHD、脑卒中、周围血管疾病 其他 在糖尿病患者中，大血管并发症包括CHD、脑卒中及外周血管病变时糖尿病患者的主要致病、致死病因 心血管疾病 是2型糖尿病早亡的主要原因 1113其他 410感染 110瘤 14糖尿病昏迷 355? 123脑血管疾病 5815心血管疾病 2型糖尿病(%) 1型糖尿病(%) (Pickup chap 11 缺血性 心脏病 其 他 心脏病 糖尿病癌症中风其他感染 死亡构成比 (%) 心血管疾病进一步加重2型糖尿病的经济负担 1999年开支(x1,000 US$) 无CVD, 无糖尿病 n=13,286 无CVD, 糖尿病 n=11,130 CVD, 无糖尿病 n=2,894 CVD 合并糖尿病 n=5,050 $2,562 $4,402 $6,396 $10,172 31.9% 48.1% 20.0% 28.6% 40.3% 31.2% 17.2% 31.8% 51.0% 21.1% 28.0% 50.9% 药房配药门诊患者住院患者 10 8 6 4 2 0 CVD: cardiovascular disease Nichols GA, Brown JB. Diabetes Care 2002;25:4826. Copyright 2002 American Diabetes Association; reprinted with permission from The American Diabetes Association. 增加 5-7倍1 增加 3-4倍2 *猝死定义为被证实在1小时内死亡,并且原因是冠心病(CHD) Adult Treatment Panel II. Circulation. 1994; 89: 1333-63. Kannel WB. J Cardiovasc Risk. 1994;1: 333-9. 一旦发生心梗, 再发心肌梗死和卒中风险增加 再发心肌梗死的风险 （包括死亡*） 发生卒中的风险（ 包括短暂性脑缺 血发作） 急性心肌梗塞患者的糖代谢状态 因急性心肌梗塞而入住CCU的181例瑞典患者 平均年龄 63.5岁 此前未诊断糖尿病 血糖 11.1mmol/L 35% 有糖耐量减退（IGT） 31% 有未被诊断的糖尿病 出院后3个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变 35% 有糖耐量减退（IGT） 31% 有未被诊断的糖尿病 Norhammar A et al. Lancet 2002 心、脑血管等大血管病变是老年糖尿病 患者的主要死亡原因 糖尿病大血管病变发病机理 糖尿病病人高血糖损伤内皮细胞是糖尿病引 起动脉粥样硬化血栓形成的重要原因。由于 糖尿病病人血糖水平（无论餐前或餐后）升 高，与血液中的蛋白结合形成蛋白糖基化产 物，这种产物一旦形成就不能消除，在体内 越积越多，激发一系列的氧化应激反应。 糖尿病大血管病变发病机理过程 （1）影响血管舒缩的因子不平衡，舒血管的一氧化 氮（NO）释放减少，缩血管的内皮素分泌增多，导 致血管收缩。 （2）激活凝血酶原，导致纤溶作用减弱，内皮细胞 抗血栓能力减弱。 （3）增加内皮细胞表面黏附物质表达，使单核细胞 在血管壁黏附性增强，血栓容易形成。 （4）转化生长因子表达增多，胶原等血管基质蛋白 表达和分泌增多。所有这些过程最终导致动脉粥样 硬化血栓形成。 心梗患者无法再次承受 动脉粥样硬化血栓性事件 15 10 5 0 (年) 13.9 0.4 首次心梗 (n=240) 再发心梗或 卒中(n=60) 中位生存期 Adapted from Framingham Heart Study. 13.9 发生第一次动脉粥样硬化血栓形成事 件后预期寿命缩短8-12年 健康者有心血管疾病史 有急性心梗史 有中风史 Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 458466 Analysis of data from the Framingham Heart Study 60岁以上男性平均预期寿命 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 -9.2 年-7.4 年-12年 年数 对于患者一生而言，发生一次心梗或卒中就足够了。 降低动脉粥样硬化血栓形成风险的三大策略 再通有症状的狭窄血管： 冠脉支架/颈动脉支架 预防再发动脉粥样硬化血栓形成事件： 控制危险因素高血压、高血糖和高 胆固醇血症 预防动脉粥样硬化血栓斑块破裂： 抗血小板治疗 0.040.961.60Net gain (mm) 0.0471.340.88管腔丢失(mm) 0.0148.830.6 再狭窄程度(%) 0.041.582.11 最小管腔内径 (mm) 0.933.013.04术前参照血管内径(mm) P值IGTNGT 支架植入后6个月随访血管影像学 2hPG与管腔丢失 (p=0.0018)及再狭窄程度 (p=0.01)相关 糖尿病患者应接受抗血小板治疗糖尿病患者应接受抗血小板治疗 阿司匹林在糖尿病患 者中的合理应用 糖尿病可导致炎症和高凝状态 炎症因素与粥样硬化的形成和发展 有关 阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作 用一样出色 美国糖尿病学会(ADA)2004年发布正式建 议: 在1、2型糖尿病患者的一级预防中应用 小剂量阿司匹林 鼓励在有大血管疾病证据的糖尿病患者 的二级预防中应用阿司匹林 血栓栓子血栓栓子 血管壁损伤血管壁损伤 血小板附着血小板附着 血小板激活血小板激活 血小板聚集血小板聚集 血栓栓子的形成 血小板聚集血小板聚集 形成血栓形成血栓 血小板的粘附和激活 血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活 血小板血小板 内皮细胞内皮细胞 内皮下腔内皮下腔 血小板粘附到血小板粘附到 内内 皮下腔皮下腔 血小板血栓血小板血栓 血小板黏附 血小板黏附到内皮下基质 (SEM) 最重要的两种内皮下基质 胶原 和 血管假性血友病因子 (vWF) 与血小板表面的特异性受体 的相互作用 vWF 与 GPIb-IX-V 复合物. 血小板黏附 和 单层血小板 的形成 血小板激活 激活 GPIIb/IIIa 受体的表达 纤维蛋白原与其他黏附因子 结合到 GPIIb/IIIa 受体上 介导已经激活的血小板之间的 反应 血小板与胶原或血小板与胶原或vWFvWF结合结合 Activate d Platelet 血小板聚集 纤维蛋白原 与邻近的血小 板上的GP受体结合 确保多余的血小板黏附到单 层血小板上. 形成三维的血小板聚集. 导致不可逆的血小板聚集. 血小板产生的炎症调节因子 1. Libby P, Simon DI. Circulation 2001; 103: 171820. 2. von Hundelshausen P et al. Circulation 2001; 103: 17727. 3. Wever RMF et al. Circulation 1998; 97: 10812. 4. Hermann A et al. Platelets 2001; 12: 7482. 5. Robbie L, Libby P. Ann N Y Acad Sci 2001; 947: 16779. 转化生长因子-5 刺激平滑肌细胞生物合 成 一氧化氮(NO)3 作用于单核细胞、白细胞 、内皮细胞和平滑肌细胞 CD154 (CD40 配体)1,4 调节巨噬细胞和 平滑肌细胞功能 RANTES2 影响巨噬细胞粘附 于内皮细胞 血小板第4因子4 介导抵抗力的内皮细胞 捕获单核细胞 血小板 血小板源生长因子 (PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖 血栓反应蛋白 （TSP）1 与细胞表面受体相互 作用 抗血小板治疗 静息状态的血小板被激活的血小板 抗血小板药物 药物 作用环节 第一代 阿司匹林 环氧酶抑制剂 临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂 临床应用 第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂 临床应用 第三代 JAQ1 GPVI（胶原）受体抑制剂 动物实验 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制剂 动物实验 82D6A3 “vWF-胶原” 抑制剂 动物实验 阿司匹林历史简介 阿司匹林的诞生 阿司匹林总体介绍 抗栓作用机理 阿司匹林药代动力学特点 阿司匹林抗栓作用的适应证 阿司匹林的不良反应 阿司匹林的抵抗问题 阿司匹林预防血管事件的试验结果 阿司匹林在国内外冠心病相关指南中的基石地 位 大约公元前400年， Hippocrates建议，在妇女分 娩时可用柳树叶汁（富含水 杨苷）来止痛 阿司匹林的诞生（1） Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37 1897年，德国拜耳实验室的Felix Hoffman为了解除父亲的严重关节 炎和对水杨酸的不耐受，合成了一 种稳定的水杨酸剂型，命名为A- spirin即阿司匹林，并于1899年申 请了专利，该产品投放市场后获得 巨大成功。拜耳开创了现代制药企 业的先河。 阿司匹林的诞生（3） Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37 我国医药科学奠基人之一、中国生命科学之 父-林可胜也较早地进行了机理研究。林可胜实 验室设计和进行了第一个有效区分外周和中枢镇 痛的实验，并证明阿司匹林是在外周发挥镇痛作 用的。 这些实验被英国科学家维恩爵士(John R Vane)称为阿司匹林研究的经典工作，而维恩本人 是因为研究阿司匹林镇痛机理而获得1982年的诺 贝尔奖 阿司匹林的新纪元 阿司匹林作用机理的发现 1982年诺贝尔 医学奖获得者 英国药理学家 John R. Vane 阿司匹林的新纪元 1974年，一项随机对 照研究报告阿司匹林可以 预防血管事件,发表于英国 医学杂志（BMJ)。这是第 一份有关阿司匹林在心血 管疾病应用的科学文献； 1983年开始出现文献报 道,阿司匹林可降低心血管 事件的发生。 Elwood PC, et al. A randomised ,controlled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. BMJ 1974;I436-40 阿司匹林的新纪元 1985年，美国卫生与民 众服务部部长玛格丽特.赫克 勒,手持一瓶阿司匹灵宣布: 每天服用一片阿司匹灵,有助 于预防第二次心梗发作。 ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209. 胶原 凝血酶 TXA2 ADPADP TXATXA 2 2 ADP磷酸二酯酶 ADPADP ( (纤维蛋白原受体纤维蛋白原受体) ) GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa 激活 COX 氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 阿司匹林 双嘧达莫 cAMP 作用机制 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa受体阻滞剂受体阻滞剂 血小板激活通道 血小板激活血小板激活 纤维蛋白原纤维蛋白原 血栓素血栓素A A 2 2 纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点 ADPADP 凝血酶凝血酶 血小板血小板 阿司匹林作用机理 阿司匹 林 阿司匹林 在心血管疾病防治中的地位 阿司匹林 在心血管疾病防治中的地位 ASA可降低高血压患者 心血管事件发生率（HOT研究） 0 100 200 300 400 500 突发事件的数量 ASA 75mg 安慰剂 主要的心血管性 突发事件 心肌梗塞血管性死亡总死亡率 心血管性突发事件 Hansson L, et al., for the HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755 63 p=0.03 p=0.002 15 36 5 5 N =18,790 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 心血管终点（每1000病人年） ASA No ASA de Gaetano G. Lancet 2001;357:89 95. 心血管性死亡心血管事件 P=0.049 P=0.014 100mg N=4,495 阿司匹林降低高危人群心血 管事件和心血管死亡（PPP 研究） 阿司匹林降低健康人群心梗的发 生 （PHS研究） 心血管终点（每1000病人年） 阿司匹林 安慰剂 p=0.00001 p=0.007 p0.00001 Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:12935. 0 50 100 150 200 250 总心梗致死性心梗非致死性心梗 325mg N=22,071 163/11,037 (1.48) 降低总心梗危险达44 % 266/11,034 (2.41) 冠心病风险 安慰剂阿司匹林 325mg Physicians Health Study： 阿司匹林降低糖尿病患者发生心梗 的危险性（EDTRS研究） JAMA 1992;266:1292-1300 5 10 15 20 阿司匹林 650mg 安慰剂 15.3% 13.0% 15% 发生心肌梗死的危险性（） 阿司匹林组心梗危险 性 n=3,711(糖尿病患者) P=0.05 EDTRS:Early Treatment Diabetic Retinopathy Study 阿司匹林降低糖尿病患者到达一 级终点的危险性（PHS研究） N Engl J Med.1989;321:129-135 2 4 6 8 10 RR；0.39 RR: 0.60 阿司匹林 安慰剂 阿司匹林 安慰剂 到达一级终点的危险性 糖尿病组 非糖尿病组 1.2% 2.0% 4.0% 10.1% 对高危人群发生心脑血管事件的绝对效益 0 10 40 30 20 每治疗1000例患者避免的事件数 人群：急性MI 其他高 危因素 既往卒中 /TIA患者 急性卒中 P0.0001 P=0.0009 P0.0001 P0.0001 P0.0001 既往MI Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86 试验ATT U.S. Physicians Health Study Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Hypertension Optimal Treatment Tial Primary Prevention Study 糖尿病患 者数量 512653337111501 1031diabetes/ 3753no diabetes 一级或二 级预防 212 and 111 研究年限未报道 553.83.7,中途停止 终点 死亡,MI,或卒 中 MIMI MI/严重血管 事件 血管死亡,卒 中,MI 阿司匹林 剂量 未报道325mg qod650mg qod75mg/日100mg/日 ATT U.S. Physicians Health Study Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Hypertension Optimal Treatment Tial Primary Prevention Study 阿司匹林 15.7% 4.0%9.1% 2.3/8.9(每 1000例) DM3.9%/NO DM1.6% 安慰剂 16.7%10.1%12.3% 3.6/10.5(每 1000例) DM4.3%/NO DM2.7% RR7%比例下降0.390.72 0.64/0.85(每 1000例) 0.9/0.59 P值未报道未报道0.038 0.002/0.03(每 1000例) 未报道 发生事件患者数 美国医师健康研究（PHS)的糖尿病亚 组分析显示在一级预防中，阿司匹林（ 325mg)与安慰剂相比，使心肌梗死率从 15%降低到4%。 ATT糖尿病亚组分析显示，用阿司匹林后 心血管事件件显著下降。 380例 12例 39例 137例 每10000例 心血管事件 出血性卒中 缺血性卒中 心肌梗死 每10000例 每10000例 每10000例 阿司匹林对糖尿病患者 潜在的抗 动脉硬化作用 阿司匹林对糖代谢的影响(多器官) 糖异生 活性氧簇 活性氧簇 研究表明,阿司匹林81-325毫克降低炎性标 记物水平,包括IL-6, IL-1b,基质金属蛋白 酶 ,单核细胞趋化蛋白 -1,巨噬细胞集落刺 激因子,CRP 改善粥样硬化血管内皮功能 减缓粥样硬化(通过engendering resolvins)进展 阿司匹林的抗糖尿病 作用 阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖 水平 COX抑制剂能提高血糖诱导的胰岛素释 放,提高2型糖尿病患者的糖耐量 依赖脂肪酸激活的丝氨酸激酶IKK在 组织炎症中占有重要地位 IKK的失活可以抑制骨骼肌中胰岛素 抵抗的发展 高剂量阿司匹林可以抑制IKK,可以逆转 啮齿动物的高糖血症、高胰岛素血症、高 脂血症 在人类，高剂量阿司匹林（7g)可以使血 糖降低25%，总胆固醇和CRP降低15%， 甘油三脂下降50%，胰岛素清除率下降 30%，体重无明显变化 治疗2型糖尿病：阿司匹林类药 物可能有效 来源：美国临床内分泌学会第13届年会 上波士顿糖尿病中心Silver报告 使用药物：双水杨酯3.