2010骨转移专家共识课件

乳腺癌骨转移双膦酸盐诊疗进展及专家共识 西京医院肿瘤科 薛 妍 骨转移是常见疾病 全球5年的 患病人数 1000 1 肿瘤患者 骨转移发生率 2 中位 生存时间 月2-5 疾病 1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533. 骨髓瘤 18370 - 956 - 54 乳腺癌4,40665 - 7519 - 25 前列腺癌 2,369 65 - 7512 - 53 肺癌 1,36230 - 406 - 7 黑色素瘤 64314 - 456 膀胱癌 1,1104015 肾癌 58620 - 2512 骨转移如不经治疗，SRE将十分常见 *唑唑来膦膦酸和帕米膦膦酸研究中安慰剂组剂组数据 1. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. 安慰剂组剂组* 50% 49% 51% 46% 0 10 20 30 40 50 60 70 乳腺癌 1 前列腺癌 2多发发性骨髓瘤 3非小细胞肺癌 和其他实体瘤 4 SRE患者比例, % 双膦膦酸盐盐研究中安慰剂组剂组 数据 1. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88:1082-1090; 2. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. 2.71 2.20 3.70 1.47 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 平均SRE次数/年 乳腺癌1 肺癌和其他实实体瘤2 多发发性骨髓瘤3 前列腺癌4 肿肿瘤患者 乳腺癌患者每年可能发生多次骨相关事件 骨转移患者发生各种骨相关事件风险 24个月随访 帕米膦酸研究中安慰剂组，N=384 SRE发生率 % 病理性骨折 骨放疗 骨手术 脊髓压迫 全部SRE Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090. 病理性骨折显著降低生存率 风险比 00.20.40.60.811.21.41.61.82 死亡率降低死亡率升高 .04 P值 29% 风险增加 1.29 2小时，每34周重复； 唑来膦酸4 mg，静脉注射 15分钟，每34周重复； 伊班膦酸 6mg，静脉注射，每34周重复。 建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、给药途径及患者意愿决 定药物的选择及给药途径 恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2008年版） 2003年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南 推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静 脉双膦酸盐 推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著 下降 Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057. 专家组推荐用药2008年双膦酸盐国际指南 l 乳腺癌：优先考虑使用含氮双膦膦酸盐盐用于骨 相关事件的预防 l 双膦酸盐治疗是控制癌症骨转移疼痛症状的 主要手段 M.Aapro，et al，Annals of Oncology 19: 420432, 2008 结果-4、规范双膦酸盐治疗 n在所有肿瘤骨转移患者中，23%的患者发生了SRE，其中93%的患者发生了SRE后才 开始使用双膦酸盐治疗 n在没有发生SRE的这部分患者中，37%的患者在骨转移确诊后延迟使用了双膦酸 盐（平均延迟3个月以上） BP SRE (N=55) 肿瘤骨转移患者 (N=3223) 至少有1次SRE患者 (N=745) 没有SRE患者 (N=2478) SRE BP (N=690) 骨转移 BP (N=839) 骨转移/BP同日 (N=1410) 双膦酸盐的用药时机 专家观点专家观点推荐使用双膦酸推荐使用双膦酸 盐盐 不推荐使用双不推荐使用双 膦酸盐膦酸盐 骨转移引起的高钙血症骨转移引起的高钙血症 骨转移引起的骨痛骨转移引起的骨痛 ECTECT异常，异常，X X线片、线片、CTCT或或MRIMRI证实有骨转移证实有骨转移 ECTECT异常，异常，X X线正常，但线正常，但CTCT或或MRIMRI显示骨破坏显示骨破坏 影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状 ECTECT异常，异常，X X线正常，且线正常，且CTCT或或MRIMRI也未显示骨破坏也未显示骨破坏 存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患 者者 恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2008年版） 开始使用双膦酸盐的时机2008年双膦酸盐国际指南 骨转移诊断后就开始接受双膦酸盐治疗，即 便确诊时没有症状 There is a paucity of data for optimal use of BP, mainly regarding initiation and treatment duration. To maximize the benefit of BP treatment, the panel suggested the start of therapy as soon as bone metastases are diagnosed by radiographic techniques, even if they are asymptomatic. M. Aapro ，et al M.AaproM.Aapro，et alet al，Annals of Oncology 19: 420432, 2008Annals of Oncology 19: 420432, 2008 基线无骨痛时使用唑来膦酸获益更多(乳腺癌) Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P. Patients with an SRE, % 51 51 基线有骨痛症状 基线有骨痛者后续更易发生SRE Patients with an SRE, % 22 37 基线无骨痛症状 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Zoledronic acidPamidronate 结果-5:长期双膦酸盐治疗有效延缓SRE发生 n745例发生SRE患者中，603例（80%）完成0-5个月的双膦酸盐治疗 n但随着双膦酸盐治疗时间的延长，患者SRE的发生也越晚 N=5 N=603N=48N=34 双膦酸盐治疗时间 0-5月5-10月10-15月 15月 3.4 5.3 7.0 21.1 0 10 20 30 至SRE发生时间，月 Risk reduction 试验扩展期 (13 25月) Relative risk In favor of zoledronic acidIn favor of zoledronic acid In favor of pamidronateIn favor of pamidronate 00.20.40.60.811.21.41.61.82 .026 P value 0.591 41% .025 0.799 20% 总的25个月随访 (核心期 + 扩展期) 乳腺癌骨转移唑来膦酸长期治疗获益更持久 患者在其唑来膦酸治疗的第二年，SRE发生风险仍然低于帕米膦酸治疗组* *As determined by Andersen-Gill multiple event analysis. Zheng M, et al. Presented at: 9th St. Gallen International Consensus Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer, 2005. Poster 104. 治疗中发生了SRE，患者仍能从唑来膦酸治疗中获益( 乳腺癌) Risk reduction 所有SREs Relative risk In favor of zoledronic acidIn favor of zoledronic acid In favor of pamidronateIn favor of pamidronate 00.20.40.60.811.21.41.61.82 .015 P value 0.711 29% .045 0.690 31% 除了首次SRE 对照帕米膦酸，唑来膦酸更多减少1/3的第二次SRE发生风险* *As determined by Andersen-Gill multiple event analysis. Zheng M, et al. Presented at: 9th St. Gallen International Consensus Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer, 2005. Poster 104. 持续使用唑来膦酸减少SRE累积发生率 帕米磷酸 唑来膦酸 4 mg P = .042 369 12 15 18 2125 0 20 40 60 100 120 0 80 累积SRE发生率, (n)/100例患者 036912151821 安慰剂 唑来膦酸 4 mg P = .01 随机后月数 安慰剂 唑来膦酸 4 mg P = .0023 乳腺癌其他实体瘤前列腺癌 SRE = 骨相关事件 Cook and Lawless approach, pooled stratified multiple event analysis, ASCO 2003. 0 20 40 60 100 120 80 0 20 40 60 100 120 80 0 369 12 15211824 27 用药持续时间乳腺癌骨转移专家共识2008版 用药时间：至少用药时间：至少6 6个月个月 停药指征停药指征 用药过程中监测到严重不良反应，且明确与用药过程中监测到严重不良反应，且明确与 双膦酸盐相关双膦酸盐相关 一般状况显著下降或不能耐受，医生判断患一般状况显著下降或不能耐受，医生判断患 者不能继续从治疗中受益者不能继续从治疗中受益 备注：经其他治疗骨痛缓解不是停药指征备注：经其他治疗骨痛缓解不是停药指征 2003年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南 推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用 静脉双膦酸盐 推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况 显著下降 Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057. 使用双膦酸盐的持续时间2008年双膦酸盐国际指南 乳腺癌患者接受唑来和伊班膦酸治疗的两年内都 可获益。 由于SRE的风险在两年后仍继续存在，尽管缺 乏数据，但仍继续使用双膦酸盐。 Benefit of BP therapy with ZOL and IBA in breast cancer has been shown for a treatment duration of up to 2 years. Since the risk of SREs is going to continue, the expert panel-in the absence of supporting data-recommends continuation of therapy beyond 2 years but always based on an individual risk assessment. M. Aapro ，et al M.Aapro，et al，Annals of Oncology 19: 420432, 2008 使用双膦酸盐的持续时间2008年双膦酸盐国际指南 l 由于使用双膦酸盐对于预防进一步的骨相关并发症 的重要性，停止使用双膦酸盐应： l 仅仅限于那些无法耐受双膦酸盐治疗的病人。 Because of the importance of continuing BP treatment to prevent further SREs, discontinuation of therapy should be limited to patients who cannot tolerate BP therapy. M. Aapro ，et al 即使其他双膦酸盐治疗失败，换用唑来膦酸仍可获益 研究设计 接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发 生骨相关事件 (SRE)或出现骨转移进 展的患者 接受唑来膦酸治疗：4mg/月，共3个 月 研究终点：BPI评分；生活质量；骨 标记物 结果 疼痛显著改善 (P0.001) 13(41.9%)例患者疼痛缓解 NTX与基线比较显著降低 (P =0.028) Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900 最差疼痛评分 Baseline Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 8 1.96*SE 1.00*SE Mean 6.5 5.5 4.5 3.5 2.5 1.5 3.4 3.0 2.7 2.4 2.1 1.8 1.5 1.2 0.9 0.6 BaselineWeek 4Week84 1.96*SE 1.00*SE Mean 疼痛的部位分数 Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900. 患者疼痛部位持续减少 换药后疼痛评分和疼痛部位均有改善换药后疼痛评分和疼痛部位均有改善 患者疼痛评分持续改善 Chang in NTX()% Baseline Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 8 20 0 -20 -40 -60 -80 NTX绝对水平降低NTX相对水平降低 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 Baseline Week 1 Week 2 Week 3Week 4 Week 8 1.96*SE 1.00*SE Mean Log NTX 骨标记物也持续降低骨标记物也持续降低 Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900. 已经发生SRE时，尤其不能终