欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治共识课件

欧洲新生儿呼吸窘迫综合征 防治共识 European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome Sweet D, Bevilacqua G, Carnielli V, et al. J Perinat Med, 2007, 35:175-186. 袁琳 陈超 译， 杜立中 校 摘要 尽管近几年新生儿呼吸窘迫综合征（RDS ）围产期防治有许多新进展，但仍然存在 很多争议。 欧洲新生儿专家小组根据截止2007年最新 文献的证据制定欧洲的RDS防治指南。 摘要 强有力的证据显示产前应用激素对RDS有明显 的预防作用，但重复多疗程使用是否安全尚不 清楚。 许多涉及出生时稳定早产儿病情的处理并没有 很多证据支持，其中包括用氧和气道正压通气 ，有时甚至可能是有害的。 肺表面活性物质（PS）替代治疗在RDS治疗中 至关重要，但针对不同胎龄早产儿，选择最佳 的药品、最适合的剂量和使用时机有待进一步 研究。 摘要 机械通气作为呼吸支持可以挽救生命，但同时 可能导致肺损伤，如果可以使用经鼻持续气道 正压通气（CPAP），应尽量避免使用机械通气 。 为使RDS患儿获得最佳的远期疗效，必须给予 良好的支持治疗，包括维持正常体温、合适的 液体疗法、良好的营养支持、动脉导管开放的 处理和改善循环维护合适的血压等。 简介 呼吸窘迫综合征（RDS）由于肺表面活性物质（PS） 缺乏及肺结构发育不成熟所致，多见于早产儿。 RDS临床表现早期出现呼吸窘迫如紫绀、呻吟、吸凹和 呼吸急促 血气分析结果可提示呼吸衰竭。 胸部X线典型表现为毛玻璃样改变和支气管充气征。 Vermont Oxford新生儿协作网对RDS的定义为：吸空气 时PaO2 50 mmHg（6.6kPa）、出现中央性紫绀、或 需吸氧才能维持PaO250 mmHg（6.6kPa）、同时伴 典型的胸片表现。 简介 RDS防治目标是采取尽可能增加存活率的 干预措施，并使潜在的不良反应最小化。 本共识是欧洲新生儿专家小组，对截止于 2007年初的文献进行严格考证后提出的 RDS防治指南。 简介 建议等级证据水平 A 至少有1项以随机对照试验（RCT）为基础的 高质量的Meta分析，或有足够力度的直接针 对目标人群的高质量的RCT B 其他对RCT的Meta分析，或以病例对照研究为 基础的系统综述，或低级别但很有可能是因 果关系的RCT试验 C 很好设计并实施的病例对照研究或偏倚较小 的队列研究 D 病例报告、专家意见 产前处理 RDS的防治应该始于出生前，需要一个包括儿科医生在内的围产医 学团队 有发生RDS高危因素的早产儿应该在具备专业复苏技术并能提供后 续呼吸支持，如气管插管和机械通气的中心出生 早产前往往会出现一些征兆，提醒医护人员采取正确的干预措施。 争取时间将产妇安全转运到围产中心并使产前激素起效 与地塞米松相比，倍他米松可降低脑室周围白质软化的发生率，推 荐方法为一疗程用2剂，每剂12 mg肌注，间隔24 h。 产前处理 对于产前重复多疗程的皮质激素治疗仍存在争议。 尽管第二疗程激素使用可能有利于进一步降低RDS的发 生，但尚缺乏长期数据证实 动物实验显示产前重复使用皮质激素会影响脑神经髓鞘 化，一项大样本队列研究亦证实增加产前激素使用会使 新生儿头围减少 最新的Cochrane系统综述并不建议产前常规使用多疗程 的皮质激素 产前处理：防治建议 应该给所有孕周小于35周有早产危险的产 妇使用单疗程的倍他米松，包括早产已不 可避免、产前出血、胎膜早破或任何需要 选择性早产的情况，这种治疗会降低新生 儿RDS、脑室内出血和坏死小肠结肠炎的 发生率及新生儿病死率（A）。 分娩前胎膜早破的产妇应给每6 h 给以 500 mg的红霉素以减少早产的可能（A） 。 产前处理：防治建议 目前不推荐使用抗分娩药物，因为现在没有证 据证实它们能改善预后，但可以考虑短期使用 ，以争取时间完成一个疗程的皮质类固醇和/或 将孕妇安全转运到围产中心（A）。 虽然对于给了第一疗程皮质激素后还没有分娩 的孕妇，给予第二疗程皮质激素可能会减少 RDS的发生率，但没有发现其他方面的好处， 因此不推荐使用第二疗程（A）。 产房处理 目前已有的证据显示使用100%纯氧复苏 可能使足月和近足月新生儿死亡率增加， 纯氧对早产儿也是有害的，与空气复苏相 比纯氧复苏的早产儿生后2 h即可观察到 脑血流降低20%，并且肺泡/血氧分数更差 如不控制潮气量，无论是过大或过小对未 成熟肺都是有害的。 产房处理 虽然产房持续气道正压通气（CPAP）已经广泛应用， 但是否能减少后续PS或机械通气的使用尚不清楚。 在出生后立即使用血氧监测仪能提供复苏中的心率等有 用信息，有助于避免氧过高。 在刚出生时，血氧饱和度从60%逐渐升至90%需要5 min时间，血氧监测仪可以及时发现血氧是否在这些范 围之外，以指导供氧 早产儿复苏的临床资料很有限，故建议依据的力度比较 薄弱。 产房处理：防治建议 复苏中尽可能使用低的氧浓度，但要保证心率 大于100次/min ，从而减少脑血流收缩（B）， 降低死亡率（B）。 使用面罩或鼻塞式CPAP复苏，压力至少在5 6 cmH2O（1 cH2O = 0.098 kPa），以稳定气 道压力，建立功能残气量（D） 如果复苏中需要正压通气，应使用能测量或限 制最大吸气峰压的复苏装置以避免过大的潮气 量，减少肺损伤（D）。 产房处理：防治建议 对面罩正压通气效果欠佳或需要PS的患 儿应该给以气管插管（D）。 复苏中应使用血氧监测仪指导用氧，避免 氧过高。必须谨记，生后早期正常的血氧 饱和度可能是在50 80%之间（D）。 肺表面活性物质治疗 过去20年，PS治疗革命性地改变了新生儿呼吸 治疗，有关PS使用的很多方面都已被多中心随 机试验证实，其中很多已进行Meta分析。 很显然，PS疗法不管预防性还是治疗性使用都 可以降低气胸的发生，减少新生儿死亡， PS治疗的最适剂量、最佳使用时机、最佳使用 方法和最佳制剂等方面都已经进行了相应的临 床试验。 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质的使用和重复使用 一支有经验的新生儿复苏团队在PS的使 用中至关重要。 PS用于治疗RDS的剂量至少有100 mg/kg 磷脂，有些证据甚至显示200 mg/kg更有 效 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质的使用和重复使用 大部分临床试验显示一次滴入或1 min内快速滴 入PS有利于更好地分布。 通过双腔气管插管在无需断离机械通气的情况 下使用PS有助于减少低氧血症和心动过缓等短 期不良反应 很显然，PS在RDS治疗中越早使用效果越好 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质的使用和重复使用 在胎龄越小的早产儿，尤其是小于27周，更推荐常规预 防性使用PS。 通过羊水泡试验来判断每个早产儿发生RDS的可能性， 可以减少不必要的气管插管，但这一方法没有得到普及 。 我们的目标是对所有可能发生RDS的患儿尽可能早地给 予PS治疗，对极高危的患儿诊断RDS之前在在产房就 可以给予预防性应用。 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质的使用和重复使用 使用PS后，通过“INSURE”技术（气管插 管-使用PS-拔管使用CPAP），部分患儿 能避免机械通气，这一技术已经被随机对 照试验证实。 RDS治疗中，越早使用PS，越有可能避 免机械通气的使用。 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质的使用和重复使用 使用PS后一段时间，可能需要再次使用。 随机对照试验显示两剂效果要好于单剂， 另一试验显示显示最多三剂的Poractant（固尔 苏）比单剂更能减少死亡率（13%比21%）和 肺气漏（9%比18%）。 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质的使用和重复使用 重复使用有两种方式，一种是在使用第一 剂后固定时间使用第二剂，另一种方式更 灵活，在儿科医师认为有必要时再使用第 二剂，后者更为常用。 生后超过一周使用PS仅短期有效，对远 期预后无作用。 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质制剂 用于治疗新生儿RDS的PS有几种不同种制剂，包括人 工合成（无蛋白）和天然（从动物肺中提取）的PS 有研究对不同制剂进行了比较，通过对临床试验的 META分析显示天然型PS在减少肺气漏的发生（RR 0.63；95% CI 0.53 0.75；NNT25）和降低死亡率（ RR 0.86；95% CI 0.76 0.98；NNT50）方面都优于 人工合成者，所以首选天然制备的PS。 种类商品名来源制造商推荐剂量 PumactantALEC合成Britannia(英国)不再生产 BovactantAlveofact牛Lyomark(德国)50 mg/(kg.次) (1.2ml/kg) BLESBLES牛BLES Biochemicals (加拿大) 135 mg/ (kg.次) (5ml/kg) Poractant alfaCurosurf (固尔苏) 猪肺 切碎 Chiesi Farmaceutici (意大利) 100 200 mg/ (kg.次) (1.25 2.5 ml/kg) Colfosceril palmitate Exosurf合成GlaxoSmithKline ( 美国) 64 mg/ (kg.次) (5ml/kg) CalfactantInfasurf小牛 肺灌 洗 ONY Inc.(美国)105 mg/ (kg.次) (3ml/kg） Surfactant-TASurfactant牛Tokyo Tanabe(日本)100 mg/ (kg.次) ( 3.3ml/kg) LucinactantSurfaxin合成Discovery Labs(美国 ) 尚未批准使用 BeractantSurvanta牛肺 切碎 Ross Labs(美国) 100/ (kg.次) (4ml/kg) 截止2007年的PS制剂 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质制剂 比较牛肺提取的calfactant（小牛肺灌洗）和beractant （牛肺切碎）预防性或治疗性应用的效果，两者并无区 别。 研究显示在治疗性应用中，猪肺提取的poractant alfa（ 固尔苏）比牛肺提取beractant改善氧合的效果更佳，从 而减少死亡率。 使用200 mg/kg proactant alfa（固尔苏）比使用100 mg/kg beractant在提高存活率方面更佳。（RR 0.29, 95%CI 0.10 0.79, NNT 140） 肺表面活性物质治疗 肺表面活性物质制剂 也有研究比较了新合成的PS lucinactant 与colfosceril palmitate及beractant，以及 lucinactant与poractant alfa（固尔苏）。 目前，Lucinactant尚未被允许使用于新生 儿RDS。 肺表面活性物质治疗：防治建议 对已患RDS或有RDS高危因素的患儿应使 用PS，已证实它能降低死亡率，减少肺 气漏的发生（A）。 对胎龄小于27周的所有早产儿应在生后15 min内预防性应用PS。胎龄大于26周但小 于30周的早产儿，若在产房需要插管或母 亲产前未使用激素者也可考虑预防性使用 PS（A）。 肺表面活性物质治疗：防治建议 对未曾治疗的患儿，如果临床出现RDS的证据 ，如对氧的要求进行性增加等，应尽早使用PS （A）。每个医院应制定具体方案，规定RDS进 展到何种情况需使用PS（D）。 如果有证据提示RDS在进展，如持续不能离氧 、需要机械通气、或在6 cmH2O压力CPAP下氧 浓度大于50%者，需使用第二剂或第三剂PS， 以减少气胸和死亡率（A）。 肺表面活性物质治疗：防治建议 对使用CPAP的患儿如果病情进展需改用机械通气，则 考虑使用第二剂PS（D）。 在减少气胸和降低死亡率方面，天然提取的PS优于人工 合成者（A）。在天然PS中，牛肺提取的beractant和 calfatant疗效相同，但治疗性应用时，200 mg/kg猪肺 提取的poractant alfa（固尔苏）比牛肺beractant在改善 存活率方面更有优势（B）。 如果患儿使用PS后情况稳定，应缩短呼吸机使用时间， 尽早撤机改为CPAP（B）。 病情稳定后的氧疗 目前尚无确切依据显示在RDS急性期应该达到 的最佳血氧饱和度目标。 在足月儿用空气复苏比纯氧复苏恢复更快，氧 化应激更少，远期疗效相似。 新生儿期以后的资料显示接受氧疗的早产儿血 氧饱和度应控制在93%以下，不能超过95%， 以避免发生早产儿视网膜病变（ROP）和支气 管肺发育不良（BPD） 病情稳定后的氧疗 氧饱和度的波动与早产儿视网膜病发生有关 使用天然PS后，会形成血氧高峰，使I和II度脑 室内出血发生率增加。 对易发生BPD的高危患儿使用抗氧自由基制剂 如维生素A和E及超氧化歧化酶可以减少氧自由 基介导的肺炎症反应 目前只有维生素A可以减少BPD的发生率，和对 照组相比具有统计学差异。 病情稳定后的氧疗：防治建议 吸氧的患儿，在任何时候血氧饱和度都应于小 于95%，以减少ROP和BPD的发生（D）。 使用PS后，应尽快降低吸入氧浓度，避免形成 血氧高峰，后者与I和II度脑室内出血有关（C） 。 可考虑肌注维生素A能减少BPD的发生，每周3 次，连续使用4周（A）。 CPAP在治疗RDS中的作用 CPAP经常作为机械通气的替代给RDS患儿以呼吸支持 。 机械通气对未成熟的肺有害，应尽可能避免使用。 撤机后使用CPAP可以避免再次插管，但必须保证至少5 cmH2O的压力。 尚无证据提示使用CPAP可以避免PS缺乏，但轻度RDS 患儿通常使用CPAP就可以了，不需要使用PS。 越早使用CPAP，越有可能避免使用机械通气（RR 0.55 ；95% CI 0.32 0.96；NNT6）。 CPAP在治疗RDS中的作用 各种鼻塞式CPAP在远期疗效方面并无不同 双鼻孔短鼻塞式比单鼻孔鼻塞在减少再插管方 面更好（RR 0.59；95% CI 0.41 0.85; NNT 5 ） 小样本试验显示经鼻正压通气对反复呼吸暂停 很有效，能减少再次气管插管。 一些试验显示患有RDS的患儿使用经鼻同步正 压通气（SIPPV）比普通CPAP减少呼吸做功， 但尚缺乏远期随访数据和大样本试验。 CPAP在治疗RDS中的作用： 防治建议 对所有发生RDS高危因素的患儿，如胎龄小于 30周未使用机械通气者，都应使用CPAP，直到 临床状况得到进一步评估（D） 。 RDS患儿早期使用CPAP和PS可以减少机械通 气的机会（A）。 短的双鼻孔鼻塞比单鼻孔鼻塞更有利于减少气 管插管，因此应更多应用（C）。刚撤机患儿 CPAP压力至少6 cmH2O（1 cmH2O = 0.098 kPa），可以减少再次插管（A）。 机械通气策略 机械通气的目标是维持理想的血气分析结 果，并使肺损伤、血流动力学不稳定和 其他不良反应，如脑室周围白质软化（ PVL）相关的低碳酸血症降至最少。 在PS治疗开展以前，机械通气可以减少 RDS患儿的死亡率。 机械通气策略 机械通气分为间隙正压通气（IPPV）和高频震 荡通气（HFOV）。 机械通气的原则是以适合的呼气末正压（PEEP ）稳定复张后的肺或用高频通气的持续膨胀压 （CDP）在整个呼吸周期维持肺的膨胀。 机械通气治疗RDS可以分为四阶段：肺复张、 稳定、恢复和撤机。为了使肺复张，PEEP、 PIP和高频通气的CDP至关重要。通过分析压力 -容量环提示肺顺应性改善说明病情趋向稳定。 机械通气策略 如果患儿病情稳定，血气分析结果理想，应积极考虑降 低呼吸机参数直至撤机。 低碳酸血症应尽可能避免，它与支气管肺发育不良和脑 室周围白质软化发生有关。 即使在很小的早产儿，如果常频通气平均气道压6 7cmH2O或高频通气CDP在8 9cmH2O 都可能成功撤 机。 拔管撤机后使用鼻塞CPAP可以减少再插管（RR 0.62； 95% CI 0.49 0.77；NNT6）。 机械通气策略 各种类型的机械通气都可能造成肺损伤， 减少肺损伤的策略就是使用最佳的肺容量 ，避免潮气量过大或肺不张。 过去认为HFOV能更成功地做到这点，但 现在通过肺保护策略概念，使用低潮气量 常频通气在减少BPD的发生方面并不亚于 HFOV。 机械通气策略 患儿如果仍有严重呼吸衰竭表现，可以改用HFOV HFOV可以减少肺气漏（RR 0.73；95% CI 0.55 0.96; NNT 6），但是否会增加早产儿脑室内出血尚有争议（ RR 1.77；95% CI 1.06 2.96；NNT 6）。 PS的作用是改善肺顺应性，从而改善肺容量，如果患儿 在机械通气下使用PS后临床状况发生恶化，要考虑肺过 度膨胀。 急性期肺损伤可表现为气漏，如气胸、肺间质气肿，远 期可导致BPD。 机械通气策略 目前有许多新型的呼吸机可供选择，配备有流 量传感器可以精确地检测呼吸做功，测量吸气 和呼气容量。 容量保证通气在避免肺过度膨胀损伤和减少低 碳酸血症方面有作用，但尚缺乏长期随访资料 支持其常规使用。 在极早产儿中使用病人触发或同步机械通气可 以缩短撤机过程，但对远期提高存活率和降低 BPD发生尚无依据。 机械通气策略 咖啡因治疗可以增加撤机成功率，减少 BPD，但需要长期随访证明该疗法的安全 性 试图给早产儿吸入一氧化氮以改善通气/灌 注比例失调，减少肺炎症反应，但尚无明 显证据显示能改善远期疗效，或减少BPD 的发生。 机械通气策略：防治建议 呼吸衰竭的患儿应使用机械通气提高存活率（A）。 各种机械通气模式都可能发生肺损伤，应尽可能缩短机 械通气使用时间，抓住机会成功拔管（D）。 低碳酸血症会增加BPD和脑室周围白质软化的危险性， 应尽可能避免（B）。 拔管后使用鼻塞CPAP，可减少再次插管（A）。 败血症的预防性治疗 早发性B组链球菌（GBS）感染是新生儿期严重 感染的最常见原因。给已GBS定值的母亲预防 性使用抗生素可以减少新生儿早期败血症（ RR0.12；95% CI 0.03 0.44；NNT 20）。 早期GBS感染败血症发生率相对少见，每1000 个活产儿中1例，但早产儿感染者病死率高达 30%，存活者中发生神经系统后遗症的比例亦 很高。 早产合并其他高危因素会增加GBS感染 败血症的预防性治疗 早发性GBS肺炎的临床表现与RDS很相似 ，因此对所有RDS患儿都应该进行GBS筛 查，检测血培养，同时寻找其它感染证据 ，如中性粒细胞减少、血小板减少或C反 应蛋白增高。 所有RDS患儿都应使用针对GBS的抗生素 直至血培养排除败血症，通常48 h血培养 阴性即停药。 败血症的预防性治疗：防治建议 RDS患儿在静脉使用青霉素或氨苄西林前 应常规做血培养（D）。虽然尚缺乏随机 对照试验的支持，但这一做法可能会减少 早发性GBS感染者的病死率。 支持疗法 为使RDS患儿达到最好的治疗效果，适合 的支持疗法是必要的，包括: 维持正常体温、 合理的液体疗法、 良好的营养支持、 治疗动脉导管未闭 稳定循环功能维持合适的血压。 支持疗法 体温控制 将传统的足月儿体温维持方法使用于早产 儿是不适合的，因此要推荐使用新的保温 措施。 避免低体温的方法包括：使用预热的毯子 包裹和擦干早产儿，挪去湿毯子，避免接 触冷的物体，使用饲服控制的辐射床 支持疗法 体温控制 对于胎龄小于28周者在产房护理和转运至 NICU途中使用聚乙烯热水袋或适当包裹 可以减少低体温的发生，从而降低死亡率 ， 然而目前尚不清楚使用该技术是否存在体 温过高的危险，且缺乏长期随访资料。 支持疗法 体温控制 在NICU为便于操作常使用远红外辐射台 ，但与暖箱相比，即使使用热量保护罩， 远红外辐射台会使皮肤不显性失水增多， 因此使用时间应尽可能缩短。 早产儿使用饲服调节暖箱，设置温度36 可以减少新生儿死亡率。 支持疗法 体温控制：防治建议 腋温要维持在36.1 37，腹部皮肤温度 维持在36 36.5（C）。 支持疗法 液体和营养治疗 最近的随机对照试验证据尚不足以认为液 体和电解质疗法在RDS和BPD发病过程中 起着主要作用。 每天称体重有助于指导液体疗法。 支持疗法 液体和营养治疗 虽然液量过多可能会增加动脉导管开放、 BPD和坏死性小肠结肠炎的发生率，但几 乎没有证据显示严格限液有积极疗效。 大部分患儿静脉补液从70 80 ml/(kg . d) 开始。最初要限制补钠，待尿增多后再补 钠。没有证据支持在RDS时使用利尿剂。 支持疗法 液体和营养治疗 早期营养支持是RDS患儿综合治疗非常重要的一部分 早期的随机试验显示胎龄28 30周的RDS早产儿使用 肠道外营养可以提高40%存活率，减少住院时间。 当有血流动力学紊乱如低血压、PDA和吲哚美辛治疗时 肠道喂养是否安全尚不清楚，但RDS本身并不是肠道喂 养的禁忌症， 如果临床稳定即使有脐动静脉置管仍可以进行小剂量的 母乳喂养。 支持疗法 液体和营养治疗：防治建议 当暖箱湿度大于80%时，大部分患儿静脉 补液从70 80ml/ (kg.d)开始（D）。 早产儿液体和电解质疗法因人而异，体重 允许每天丢失2.5 4%（总共15%），而 不是每天固定增长的（D）。 支持疗法 液体和营养治疗：防治建议 生后数天限制补钠，尿量增多后逐渐增加补钠 ，需要小心监测液体平衡和电解质水平（B）。 应早期肠外使用蛋白质、热卡和脂肪，可增加 存活率（A）。 病情稳定的RDS患儿应使用肠道微量法喂养， 可缩短住院时间（B）。 支持疗法 血压的维持 低血压会增加早产儿的发病率和病死率，然而，没有证 据说明治疗低血压可以改善远期预后。 新生儿血压正常数值尚无定论，但大多数医生认为应维 持平均动脉压大于相应胎龄周数。 在早产儿，收缩压与心输出量并不成正相关，但心输出 量和组织灌注情况是决定预后的关键因素。 评估外周组织正常的灌注情况临床上可以通过尿量和有 无代谢性酸中毒进行判断。 支持疗法 血压的维持 在RDS急性期低血压很少是由于低血容量引起的，所以 扩容应限制在10 20ml/kg。使用胶体液与死亡率增加 和氧气依赖相关，因此在低血容量情况下首选晶体液扩 容。 治疗早产儿低血压，多巴胺比多巴酚丁胺更有效，但如 果是心衰导致的低血压最好选用多巴酚丁胺。 常规治疗失败者可选用氢化可的松治疗低血压，但可能 会增加肠穿孔的危险性，特别与吲哚美辛同时使用时。 支持疗法 血压的维持：防治建议 低血压伴有组织低灌注应建议积极治疗（C）。 多普勒超声评估血流动力学改变有助于诊断低 血压的发生机制和指导治疗（D）。 在没有心超的情况下，治疗低血容量性低血压 首选0.9%生理盐水10 ml/kg扩容，以纠正可能 存在的低血压血