系统性红斑狼疮systemic lupus erythematosus 课件

系统性红斑狼疮 Systemic lupus erythematosus SLE 天津市第一中心医院 风湿免疫科 齐文成 1 概念 nSLE是一种病因未明的累及全身多个系 统的炎症性结缔组织病。其特点为多种器 官组织受累，病人体内多种自身抗体、免 疫功能（细胞、体液）明显紊乱。 2 n流行病学情况： n发病率：4-250 /10万不等， n白种人较低，黑人及有色人种较高； n中国大陆：75/10万 妇女115/10万； n男女之比为7-9：1，女性多，主要为育龄期女性 。 n年轻患者症状明显，肾脏、神经、血液系统损害 重。 n50岁以上妇女病情略轻，脏器损害少，关节症状 较多。 3 病因 n 病因不明， n 可能是遗传、环境、性激素及免疫 紊乱共同影响的结果。 4 n遗传：根据 n 人种不同，发病率不同。 n 一、二级亲属发病率高达4-12% 。 n 同卵双生50%发病， 5 n人类2型组织相容复合体（MHC ）中的细胞相关抗原研究表明：SLE 与HLA类基因如HLA-DR2、DR3、DQ 相关，少数与B8、C2、C4基因缺陷 有关。 n基因位点与自身抗体的类型有 关，HLADQB1与dsDNA抗体有关， HLADQW6与Sm抗体有关。 6 n环境因素 n 感染因素：SLE病人体内往 往有高滴度抗病毒抗体：如麻疹、 风疹、EB病毒抗体，但没分离出病 毒。 n 动物试验中，NZB/NZWF小鼠 组织中可以分离出病毒。 7 n饮食： n高脂饮食可能导致免疫缺陷，20碳5 烯酸有益免疫功能。刀豆素可能导致人T 细胞免疫调节异常。 n紫花苜蓿可使SLE病人症状加重，产 生类SLE病变。 8 n紫外线 皮肤SLE，光过敏， n药物：含芳香族、联胺基团的药物 ，普鲁卡因酰胺、肼苯达嗪、苯妥英那 、异烟肼等，可诱发药物性SLE。 9 n性激素 n 女性占90%，与儿童和老年人 比较，生育期妇女易患SLE。 n 妊娠、哺乳、流产可做为诱 因，诱发SLE；可能与雌激素和泌乳素有 关。 n 妊娠妇女的SLE症状加重； n SLE病人服用孕激素或避孕 药使病情加重； n SLE病人体内雄激素受抑， 雌激素增多。（包括男性或女性）女性 病远远多于男性。 10 免疫学异常 n一、B细胞异常 nSLE特点之一：体内出现多种自身抗体。 抗核抗体, 如 dsDNA40-90%、Sm35%、 nu1RNP20-35%、 SSA25-40%、 SSB10-15%。 n抗血小板抗体，ANCA,等。 11 n二、T淋巴细胞异常 n CD8+T细胞减少，不能抑制B细 胞的抗体产生。 n CD4+ CD45R+亚型的CD4+细 胞减少，不能提供信息给CD8+细胞以诱 发抑制。 12 n三、细胞因子异常 n CD4+Th2的功能主要是产生IL- 4和IL-10， SLE中Th2活跃，过多产生 细胞因子活化B淋巴细胞，产生大量自 身抗体。 13 n单核细胞及巨噬细胞可以产生细胞 因子IL-1、IL-6、IL-12。刺激B淋巴细胞 ，使B淋巴细胞活化产生抗体。 wB淋巴细胞通过自分泌产生IL-6、IL- 1（自我激活）。 14 nB细胞增多，高度活跃原因总的来说 可以有两种： n1，T细胞过多产生B细胞活化的细胞 因子； n2，抑制B细胞活化的细胞因子产生 不足； n或两者兼而有之。 15 病理表现 n从一定意义上来说，SLE是一种免疫复 合物性疾病，并由此产生 血管炎或血管病变。 16 n光镜：纤维蛋白样变性， n 结缔组织发生粘液性水肿， n 坏死性血管炎， n 疣状心内膜炎， n免疫荧光病理： n 免疫球蛋白和补体沉积，量和种类 越多越有意义。 17 n中枢神经系统的病理损害：除了血 管炎和免疫复合物外，可能抗体神经抗 体直接作用神经细胞 n病理变化：镜下出血、梗死、脑内 感染、伴有血管透明变性（54%）血管周 围炎（28%）内皮增生。（21%） 18 n肾脏病理 n 几乎所有SLE都可以有肾脏病变。 n世界卫生组织（WHO）对狼疮肾炎的 分类如下：共分I 型： 19 n类：正常或很少病变（1-4%） n a无改变。 n b普通光镜正常，电镜下免疫荧 光检查有沉淀。 n类：系膜性肾小球肾炎（20%） n a系膜增宽或轻度细胞增加。 n b中度细胞增多。 20 n类：局灶增殖性肾小球肾炎（25% ） n a活动坏死性病变。 n b活动及硬化性病变。 n c硬化性病变。 21 n类：弥漫性增殖性肾小球肾炎（ 37%） n a无节段性病变。 n b有活动及坏死性病变。 n c有活动及硬化性病变。 n d硬化性病变。 22 n类：膜性肾小球肾炎（13%） n a纯膜性肾小球肾炎。 n b伴有类a或b。 n c伴有类a、b或c。 n d伴有类a、b、c或d病变。 23 n类 硬化性肾小球肾炎 24 n狼疮肾活动性病变的病理及特点 n细胞增生、坏死、核破碎。 n细胞性新月体、白细胞浸润、透明 样血栓、间质性炎症。 n狼疮肾的慢性终末期病理改变特点： n肾小球硬化、纤维性新月体、肾小 管萎缩、肾间质纤维化。 25 临床表现 n无一定模式，起病可缓、可急、可隐匿 、可明显。 n诱因：日光、感染、妊娠、分娩、药物 、手术等。 n儿童重，老人轻。 n受累器官早期可是单个，晚期亦可多个 。 n自然病程：病情缓解与加重交替 26 全身症状 n发烧，80%，可高热，亦可低热。可能 是活动期和进展期的表现。 n淋巴结肿大，22%。 n乏力，很有意义，50% 中度无力。往往 是病情活动的先兆。 n体重减轻，70%，有时浮肿造成体重增 加的假象。 27 28 皮肤粘膜病变 （80%以上） n典型颊部红斑：30-40%。 n皮疹：斑丘疹、色素沉着。 n盘状红斑。 n日光性皮炎。 29 n血管炎性皮肤病变，指间、手臂、 小腿下可有溃疡，可深达肌层，经久不 愈。 n网状青斑。 n脱发。 n粘膜损害（口腔溃疡）。 n雷诺现象，皮肤角化，色素沉积。 n多无瘙痒，明显瘙痒提示过敏。 n注意真菌感染和病毒感染（疱疹病 毒） 30 关节肌肉病变 n关节痛 90%以上，对称，不引起骨质破 坏。 n肌痛及肌无力、多见，50%。肌炎，5% ，可有肌酶增高。 n长期大量应用激素可能导致股骨头无菌 性坏死，应注意鉴别，疾病本身也有可能 引起股骨头坏死。 31 心 脏 n可侵犯心包、心肌及心内膜。 n 心包（37%）异常，尸检（66% ）异常。 n 心肌、心肌炎（10%）、心肌间 及血管炎细胞浸润、坏死、纤维组织增生 。 n 心内膜：（50%） Libman-sachs 心内膜炎，组织学上是1-4mm小赘生物、无 菌性、可有杂音，但一般较轻。 32 肺病变 差异较大，36-60% n胸膜炎最多：60% n狼疮性肺炎：间质性肺纤维化，肺动脉高压 ，注意肺内细菌性感染（免疫功能低下，用激素 及免疫抑制剂后尤易发生，其中包括肺结核）。 n特点，咳嗽轻，痰少，憋气明显。 33 血液系统 n贫血有70%。正细胞正色素性，少数 低色素性。尿毒症及狼疮性药物可加重 贫血。 coombs可阳性(10-15%)，与溶 血有关。 n白细胞减少（50%），免疫抑制剂也 可引起白细胞减少，注意鉴别。 n血小板减少（20%），与抗plat抗体 ，巨噬细胞成熟障碍有关，抗磷脂抗体 综合征亦可。 34 消化系统 恶心呕吐便秘腹泻，蛋白丢失性肠 病（低蛋白血症）。 n腹膜炎腹水 n小肠溃疡、坏死、麻痹、胰腺炎、 吸收不良综合症。 n10%肝大，肝酶增高。 35 肾脏 n最常见的病变。 n血尿、蛋白尿、高血压、氮质血症 n如有，5年内死亡者达71% n狼疮引起肾损害为狼疮肾病（LN） 。 n可以表现为肾小球肾炎的任何一型。 36 n从病理表现上来说： n系膜型肾病：临床表现相对轻， 蛋白尿量相对少，治疗 上对激素反应较好。 37 n膜型肾病，尿蛋白多，可以在2.5g以 上/24h。表现为肾病综合征、高尿蛋白 、高度浮肿，低蛋白血症，激素治疗相 对较好，但最后肾功衰竭。 38 n局灶增殖型：表现少量或中等蛋白尿，激 素治疗反应较好，引起肾衰较少。 n弥漫增殖型，大量蛋白尿、管型尿、血尿 、高血压、病情发展较快，如在增殖期经适当 的治疗病情有可能逆转，如到硬化期，治疗效 果往往不佳。 39 神经精神系统 n 约有20%以上的病人可以有神经系统损害症 状，可分为两类，精神症状和神经损害。 精神损害： n从认知障碍、记忆减退到抑郁、焦虑、燥狂 等。精神异常：精神分裂、惊恐、木僵、幻觉等 。 40 神经损害： n包括中枢神经损害和周围神经损害。其中 脑损害最多（78%）表现为： n偏瘫：2-5%与脑血管炎有关。 n癫痫：由于梗塞、出血、珠网膜下腔出血 。 n脊髓损害：截瘫、大小便失禁。 n颅神经或其它神经损害、多神经炎、感觉 减退等。 n结合脑电图，影像学，腰脊液，检查。注 意颅内感染如结核和隐球菌感染。 41 其他 n眼睛：结膜炎，葡萄膜炎， n干燥综合征的表现，口干。咽干，阴道 干。外分泌腺受累及， 42 实验室检查 n 一般检查 n 贫血：WBC plat n ESR n 血尿、蛋白尿、管型尿 43 n血清免疫学检查 n2、血中多种自身抗体出现： n抗核抗体（ANA）阳性率90%，滴 度超过1:40。核型。 44 dsDNA 特异性较高，阳性率60-65%，滴 度有意义。 Sm抗体，阳性率30-35%，仅在SLE中出 现，为SLE标记抗体。 其它：抗SSA、RNP、抗磷脂抗体等。 n3、狼疮细胞（LE细胞）。 45 与狼疮活动相关的检查 血沉，白细胞，血小板的变化。 n免疫球蛋白增多， nCIC， 补体C3、C4及CH50活动期降低 。 n抗核抗体滴度的变化。 46 免疫病理学检查 n狼疮带试验（LBT） n 取暴露部位皮肤或有病变的皮肤， 在表皮真皮之间可有免疫复合物沉积带， 正常部位皮肤50-70%阳性，皮损部位皮肤 90%以上阳性。 47 n经皮肾脏穿刺活组织检查 n 常规切片，免疫荧光标记各种抗 体及补体。 n荧光镜下，可区别免疫复合物沉积 于肾小球基底膜及系膜上，同时可以观 察到肾脏病变的情况、分型。 48 诊断及鉴别诊断 n 应用广泛的是ARA1982年SLE分 类标准。具体如下： n 颊部红斑； 盘状红斑； n 光过敏； 口腔溃疡； n 关节炎； 浆膜炎、心包炎、 胸膜炎； n肾脏损害 尿蛋白0.5g/d或细胞管 型； 49 n神经精神异常 抽搐，神经病变精 神异常； n血液学异常，溶血性贫血，白细胞 ，血小板； n免疫学异常、LE细胞阳性、 dsDNA阳性、Sm抗体阳性； n抗核抗体（ANA）阳性 n以上11条，具备4条以上者均可诊为 SLE。 50 n国内标准：（1989年） n 在国外标准的基础上略有改动 n 补体C3 n LBT阳性 n ARA标准，特异性96.4%，敏感 性93.1% 51 诊断中注意事项 n病情是在变化的，动态的观察疾病变 化。 n个体差异有时很大。 n病例有典型及不典型之分。 n要进行详细检查：全面思维，综合判断 ，同时要有一定的检查手段。 52 鉴别诊断 n溶血性贫血：早期SLE也有可能有 。 n特发性血小板减少性紫癜（1TP） 25% SLE有plat，骨髓穿刺可鉴别。 n淋巴瘤、淋巴细胞白血症、淋巴结 肿大。 n肾病综合征。 各种关节炎。 n荨麻疹等皮疹。 nSLE活动严重程度判断 见教材P12。 53 n临床要求对SLE的活动程度作出统一的 要求评价。 n其中SLE疾病活动指数积分最常用。 54 nSLE活动性判断标准 n SLEDAI( Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)， n SLAM ( Systemic Lupus Activity Measure )， n OUT (Henk Jan Out score) 55 附表 临床SLEDAI积分表 积分 临床表现 8 癫痫发作：最近开始发作的，除外代谢 、感染、药物所致 8 器质性脑病：智力的改变伴定向力、记 忆力或其它智力功能 的损害并出现反复不定的临床症状 56 n 8 视觉障碍：SLE视网膜病变，除 外高血压、感染、药物所致 n 8 颅神经病变：累及颅神经的新出 现的感觉、运动神经病变 n 8 狼疮性头痛：严重持续性头痛， 麻醉性止痛药无效 n 8 脑血管意外：新出现的脑血管意 外。应除外动脉硬化 57 n 8 脉管炎：溃疡、坏疽、有触痛的 手指小结节、甲周碎片状梗塞、出血或 经活检、血管造影证实 n4 关节炎：2个以上关节痛和炎性 体征压痛、肿胀、渗出 n4 肌炎：近端肌痛或无力伴CPK ，或肌电图改变或活检证实 n4 管型尿：HB、颗粒管型或RBC管 型 n4 血尿：5RBC/HP，除外结石、感 染和其它原因 58 n 4 蛋白尿：0.5g/24h,新出现或近 期 n 4 脓尿：5WBC/HP，除外感染 n 2 脱发：新出现或复发的异常斑片 状或弥散性脱发 n 2新出现皮疹：新出现或复发的炎 症性皮疹 n 2粘膜溃疡：新出现或复发的口腔 或鼻粘膜溃疡 59 n2 胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩 擦音、渗出或胸膜肥厚 n1 发热：体温大于或等于38，排 除感染原因 n1 血小板减少：小于100x109/L n1 白细胞减少：小于3.0x109/L， 排除药物原因 SLEDAI积分对SLE病情的判断：0-4分 基本无活动, 5-9分 轻度活动, 10-14分 中度活动, =15 重度活 动。 60 n系统性红斑狼疮 累计损害指数 n作为慢性病，病情的反复活动可以造成脏器 不可逆性的损害，影响预后。胥童及慢性和不可 逆性损害并进行评价。1996年，ACR制定了累计损 害指数统计标准。 61 n对于SLE的诊断和治疗应包括如下内 容： n 明确诊断， n 评估SLE疾病严重程度和活动性， n 拟订SLE常规治疗方案， n 处理难控制的病例， n 抢救SLE危重症， n 处理或防治药物副作用， n 处理SLE患者面对的特殊情况，如 妊娠、 手术等 62 治疗 n目的：控制病情活动，维持临床缓解。 n一般性治疗：加强教育消除心理恐惧 n急性期：1、卧床休息，减少活动； n 2、避免日光直射皮肤，帽子或阳 伞； n 3、育龄期避孕，避免滥用药。 63 药物治疗 n不典型或无重要脏器损伤的SLE ： n NSAIDS类药物治疗或加用羟氯喹 ：0.2-0.4/d n 小量强的松 30mg/d 羟氯喹 0.2- 0.4/d n 无效者可加用环磷酰胺。 n CTX 2mg/d/kg 隔日或2次/W 64 n轻型SLE n 累及的靶器官（包括肾脏、血液系统、 肺脏、心脏、消化系统、中枢神经系统、皮肤、 关节）功能正常或稳定，呈非致命性. n 无明显SLE治疗药物的毒副反应。 65 n重型SLE n心脏 n肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺 萎缩，肺间质纤维化 n消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎 n血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少，血小板减 少，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成 n肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾 炎，肾病综合征 66 n重型SLE n神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷， 脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎/多神经炎，精 神性发作，脱髓鞘综合征 n其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮 损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表 现等。 67 n重型SLE的治疗： n分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。 n诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆 转内脏损害，力求疾病完全缓解。（包括血清学 、症状和受损器官的功能恢复）。 n巩固治疗目的在于防止病情复发，尽量使疾 病维持在相对稳定状态。 68 n肾上腺糖皮质激素 n具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用， 是治疗SLE的基础药 69 临床常用各种糖皮质激素的特点 剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量 考的松8-12h0.81.025mg 氢氢可的考8-12h1.01.020mg 泼泼尼松12-36h3.50.85mg 泼泼尼松龙龙12-36h40.85mg 甲泼泼尼龙龙12-36h54mg 阿塞松12-36h54mg 地塞米松36-54h300.75mg *半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 70 n普通， n强的松1mg/kg/d, 病情稳定后减量，原 则，时间短剂量大减得快，反之减得慢。 n注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴。 n尽量不用长效的皮质激素。 71 n 环磷酰胺 n 其对体液免疫的抑制作用较强，能抑 制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持 久，。 72 n环磷酰胺 （Cyclophosphamide, CYC） n烷化剂，影响细胞的DNA, RNA和蛋白质的合成 ，干扰淋巴细胞的增殖，是治疗重症SLE的有效的药 物之一 。 n给药方式。50-100mg/d. 200mg/d qod. 400mg- 600mg, qow, 800-1000mg /m. n不良反应：感染，出血性膀胱炎，卵巢功能障碍 73 糖皮质激素联合环磷酰胺 n有效控制狼疮活动 n有效控制狼疮复燃(flare)和复发 (relapse) n肯定的长期肾脏保护作用 n肯定的副作用 n长期应用，累积剂量 诱导治疗维持治疗肾脏长期保护 74 新型免疫抑制剂 nCalcineurin inhibitors nTacrolimus (FK506) nPurine synthesis inhibitors nMycophenolate Mofetil (MMF) nPyrimidine synthesis inhibitors nLeflunomide nOthers nLJP394 nAnti-CD40 ligand, anti-IL10, etc. 75 n有脏器损害者： n1、狼疮性肾损害者（LN） n 轻度损害： n 临床表现 尿蛋白+。 n 24h尿蛋白0.5g。 n 肾功能不全。 DsDNA低度 C3 n pred 40-60mg/d or pred + CTX or n pred + 骁悉（酶酚酸酯） n 77 n 提倡如有肾损害宜尽早加用免疫 抑制剂 n原因：（1）防止肾损害进一步加剧 ； n （2）可以减少激素用量，减少长 期使用激素带来的副作用。 78 n常用免疫抑制剂及用法： n 氨甲喋呤MTX 5-10mg/次 1-2 次/周 副作用：胃肠道反应：骨髓抑制 。 n 环磷酰胺CTX 100-200mg/d or n 400-600mg/w n 500-1000mg/m2/m n 可以根据具体情况制定方案，疗 程6-8g，大剂量应用注意副作用，如骨髓 抑制，胃肠道反应，脱发，出血性膀胱 炎。 79 n甲基强的松龙 1000mg/d3天 或 者150mg/6h3-4天，同样有效。副作用 ：消化道出血，感染扩散，血糖升高， 血压升高