结肠癌microsoft powerpoint 演示文稿（6）精要课件

结肠癌概述1 结肠癌临床表现及诊断 2 结肠癌的基本分型及分期 3 传统抗肿瘤药物分类及作用机制概述 4 临床应用及联合化疗 6 5 单抗类药物分类及其作用机制 主要内容 肠癌（CRC）， 又称大 肠癌； 原发于结直肠的 肿瘤经淋巴系统或血液系 统转移到远处器官， 称 为转移性结直肠癌（ mCRC）。据统计， 在 世界范围内， 每年约有 100万新诊断病例， 每年 因CRC死亡的病例接近 50万人。中国每年新发病 例已超过17万， 在消化 系统恶性肿瘤的发病率上 仅次于肝癌、 胃癌、 食 管癌。是中国发病率排第 四位的恶性肿瘤性疾病。 以直肠最高：45 乙状结肠： 25% 左半结肠癌：5左右 横结肠癌： 9 右半结肠癌：18%左右 大肠癌发生部位 早期常不明显，后期主要有下列症状： 1. 排便习惯与粪便性状的改变： 常为最早出现的症状。表现为排便次数增加、腹泻、 便秘、粪便中带血、脓或粘液。 2. 腹痛： 是早期症状之一，常定位不确切的持续性隐痛，或仅 为腹部不适或腹胀感，出现肠梗阻时腹痛加重或为阵发性 绞痛。 3. 腹部肿块： 瘤体本身，有时为梗阻近侧肠腔内的积粪。肿块大多坚 硬呈结节状。横结肠和乙状结肠癌可有一定活动度，癌肿 穿透并发感染时，肿块固定，且有明显压痛。 结肠癌临床表现及诊断 临床表现： 4. 肠梗阻症状：结肠癌的晚期症状，多表现为慢性 低位不完全肠梗阻，腹胀和便秘。腹部胀痛或阵 发性绞痛。完全梗阻时，症状加剧。左侧结肠癌 有时以急性完全性结肠梗阻为首先出现的症状。 5.全身症状：由于慢性失血、癌肿溃烂、感染、 毒素吸收等，病人可出现贫血、消瘦、乏力、低 热等。晚期表现 有黄疸、腹水、浮肿等肝转移 征象，以及恶病质，直肠前凹肿块，锁骨上淋巴 结肿大等肿瘤远处扩散转移的表现。 诊断： 1.肛门直肠指检 2.粪便潜血试验 3.肿瘤标记物 4.结肠造影检查 X线钡剂灌肠气钡 双重对比造影 5.B超、CT、MRI 6.结肠镜检查 大肠癌中直肠癌占45%，通过肛门指检可发现距肛门 8cm以内的直肠肿瘤。查出肿瘤的部位、距肛缘的距离 距肿瘤的大小、范围、固定程度、与周围器官的关系 无症状大肠癌的病人有半数以上粪便潜血检查阳性人群 中每年进行一次粪便潜血检查可降低大肠癌的年死亡率 ，除大肠癌外其它大肠器质性疾病也可发生粪便潜血阳 性。 大肠功能性疾病则几乎不发生粪便潜血阳性 癌胚抗原（CEA） CEA主要用于预测结直肠癌的预后和监测复发术前CEA 术后CEA 术后复发CEA CEA作为早期结肠癌的诊断尚缺乏价值 结肠癌分型与分期 肿瘤主体向肠腔突 出，转移晚，预后 好，多发于右半结 肠。 肿瘤表面有深的溃疡 、周边不规则，易感 染、出血，转移早， 最常见，多发于左半 结肠。 肿瘤向肠壁弥漫性浸润， 累及肠管全周，易致肠腔 狭窄、梗阻。多发于乙状 结肠和直肠交界处。多见 于右半结肠以外的大肠 结肠癌病理组织学分型： 1.腺癌，占大多数 2.粘液癌，预后较腺癌差 3.未分化癌，预后最差 组织学类型： 腺上皮癌 乳头状腺癌 0.8一18.2。 管状腺癌 669一821 。 粘液腺癌 印戒细胞癌 未分化癌 腺鳞癌 鳞状细胞癌 类癌 目前国内外公认的结肠癌分期标准是 2003年修改的国际抗癌联盟（UICC ）和美国肿瘤联合会（AJCC）联合制 定的TNM分期法和改良版DUKES分期 法。 分 期： TNM分期： T：Tis原位癌 T1粘膜下层 T2固有肌层 T3浆膜下 T4 穿透浆膜或周围组织 N：N0 无淋巴结转移 N113个淋巴结 N2 =4个 M: M0无远处转移 M1有远处转移 Dukes 分期： A期：癌仅限于肠壁内，又分为三个亚期 A1期：癌局限于粘膜和粘膜下层 A2期：累及肠壁浅肌层 A3期：累及肠壁深肌层 B期：穿透肠壁但无淋巴结转移者 C期：有淋巴结转移者但尚可根治性切除 D期：已有远处转移，或广泛侵及邻近脏器无法 切除者 TNM分期与Dukes 分期比较 根据药物化学结构和来源分类根据药物化学结构和来源分类 烷化剂烷化剂 抗代谢药抗代谢药 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 激素激素 其它（铂类、酶）其它（铂类、酶） 抗肿瘤药物分类 根据抗肿瘤作用的生化机制分类：根据抗肿瘤作用的生化机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤 、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗 瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶 呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 抗肿瘤药物分类 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉 素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱 霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素 类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇 、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和 肾上腺皮质激素等。 抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁 抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤 嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等 甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素 抗嘧啶药： 氟尿嘧啶 核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷 .破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构 影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等 嘌呤合成 嘧啶合成 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA 蛋白质 酶等 微管 RNA 抗肿瘤药物作用机制 烷 化 剂 氮芥、环磷酰胺、顺铂 交叉连接 DNA断裂 碱基配对错码（AT取代GC） DNA结构和功能损害 碳离子中间体碳离子中间体 DNA、RNA、蛋白质、酶等烷基化 （氨基、羟基、巯基及嘌呤基） 周期非特异性药物(SG2期) 烷化剂作用机制 ： 结肠癌化疗有效的药物 氟尿嘧啶（ ） 卡培他滨（ 的前体药物） 伊立替康（喜树碱类） 奥沙利铂 MTX甲氨蝶呤 单抗类药物（贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗 ） 1、5-Fu 5F-dUMP 胸苷酸合成酶 dTMP DNA合成障碍 2、5-Fu代谢物氟脲三磷与RNA结合，影响其功能 （- -）细胞内细胞内 5-Fu作用机制： 5-FU方案常加LV 5-FU化疗方案加用LV的目的及原理：LV是四氢 叶酸（FH4）的甲酰衍生物，在体内经VitB12的 作用脱去甲基形成FH4。叶酸是FdUMP(5-氟脲嘧 啶脱氧核苷)抑制TS作用的辅助因子，其水平影响 对机体5-FU的敏感性，并且叶酸的多谷氨酸结构 可增强FdUMP与TS的结合力，并且有效的稳定 复合物的三元结构使之不易分解，所以提高叶酸 浓度可以增强5-FU对TS的抑制作用。 铂 类 与G、A、C结合， 链内交叉连接 氯被水解活化成 正电水化分子 DNA断裂和错码 抑制DNA复制、 细胞有丝分裂 铂类作用机理： 甲氨蝶呤 FH2还原酶 四氢叶酸 一碳单位 核酸合成 1、二氢叶酸 2、作用于S期 甲氨蝶呤MTX作用机理 ： 伊立替康（Irinotecan)是喜树碱的半合成衍生物 。喜树碱及其类似物是拓扑异构酶的特异性抑 制剂，可特异性地与拓扑异构酶结合，它能够 抑制S期肿瘤细胞内显著高于正常组织的TopoI, 后者诱导可逆性单链断裂,使DNA双链结构解旋 ，从而选择性地抑制增殖期肿瘤细胞的DNA复制 ，对转移性结直肠癌等多种肿瘤有显著疗效； 伊立替康及其活性代谢物SN38-(7-乙基-10羟基 喜树碱) 可与拓扑异构酶-DNA复合物结合， 从而阻止断裂单链的再连接 伊立替康作用机理： 抗增殖药物的局限性 分子靶向药物是针对影响肿 瘤细胞内的信号转导、 细 胞周期的调控、 细胞凋亡 的诱导、 血管生成以及细 胞与胞外基质的相互作用的 某一个蛋白质的分子， 一 个核苷酸的片段， 或者一 个基因产物而设计的。这些 物质与肿瘤的发生和发展明 确相关， 在正常组织不表 达或低表达。对肿瘤细胞有 高度特异性， 对正常组织 无损伤或损伤较轻。这种治 疗的问世， 不但使肿瘤的 治疗模式有了根本性改变， 并且得到迅速发展。 具有调节作用和细胞稳定作用 临床治疗不一定需要达到剂量毒 性（DLT）和最大耐受量（MTD ） 毒性作用和临床表现与细胞毒药 物有很大区别 直接针对引起癌变分子机制，比 传统化疗更有选择性和有效性 与常规治疗（化疗、放疗）合用 ，常有更好的疗效 靶向药物如抗血管内皮生长因子（ VEGF ）人源化单 克隆抗体( Bevacizumab, 贝伐单抗) 和抗表皮生长因 子受( Epidermal Grow th Factor Receptor, EGFR)单 克隆抗体(人鼠嵌合性单抗Cetuximab, C225,西妥昔单 抗和全人源化单抗EGFR 抗体, Panitumumab, 帕尼单 抗)的临床应用,使复发转移性结直肠癌患者的总生存( Overall Survival, OS)在传统化疗药物的基础上取得了 长足的进步 -10 贝伐单抗，抗VEGF单抗 -抗VEGF重组人源化单克隆抗 体 -系列结构中的93%来源于人类 ，7%来源于鼠 -可识别和中和所有的VEGF亚 型，Kd=810 M -终末半衰期为17-21天 肿瘤微环境中的血管生成时肿瘤生长转移中的重要因素 贝伐单抗靶 向精确抑制 VEGF 贝伐单抗 VEGF VEGF刺激内皮细胞生长使血管形成的关键 因子 VEGF抑制剂对肿瘤的多重作用： VEGF对肿瘤血管的作用 1.VEGF驱动肿瘤血管生成芽生 2.VEGF是肿瘤的生存因子 3.过量的VEGF驱动血管因子的异常表型形成 VEGF抑制剂对肿瘤血管的作用 1.阻断VEGF驱动的血管生成芽生 2.破坏现存的依赖VEGF的血管 3.使存活的不依赖VEGF的血管正常化 -使存活血管更接近正常血管 -血管通透性下降 ，血流增加 ，药物 输送增加 -组织氧分压上升 ，放射敏感性增高 西妥昔单抗 是一种人鼠嵌合型单克隆抗体 可与肿瘤细胞 表皮生长因子受体 特异性结合从而诱导有益的 细胞反应 提高肿瘤对放化疗的敏感性它与表皮生长因子 受体的结合会刺激后者的降解 使表皮生长因子受体的表 达下调 进而阻断其酪氨酸激酶磷酸化以及细胞内信号转 导途径 从而抑制肿瘤细胞的增殖 诱导肿瘤细胞的凋亡 帕尼单抗 为完全人源化的单克隆抗体作用机理与西妥昔 单抗相似 同样是与肿瘤细胞表皮生长因子受体 特异性结合 优点在于完全人源化 单药或是联合化疗对转 移性结直肠癌患者有一定疗效 特别是对基因野 生型的患者 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR) 是一种广泛分布于人体各 组织细胞膜上的多功能糖 蛋白，是HER/ErbB 家族 成员之一。该家族包括 EGFR、HER2、HER3 和HER4。 EGFR的蛋白结构由三部分组成： 1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由621个氨基酸残基组成 2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜 区 3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，含542个氨基酸 残基。 EGFR的配体包括： 表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGF 、amphiregulin、肝素 结合表皮生长因子、betacellulin等。其中EGF和转化生长因子TGF 是EGFR最重要的两个配体。 EGFR EGFR 与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形 成的同源二聚体和与成的同源二聚体和与erbBerbB 家族其它成员形成的异源二聚体。家族其它成员形成的异源二聚体。 表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要 作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使 胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c) 。 受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化从而 激活其下游的3 条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通 路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶 (AKT)通路、JAK 和STAT通路。 3 条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵 袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。 EGFR的作用： 刺激细胞增殖 抑制细胞分化 维持细胞存活 促进细胞转移 刺激血管生成 EGFR在不同肿瘤发病 机理中的作用证据导致 选择性针对这一靶点的 药物的设计和研发. Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22. 以EGFR为靶点的意义 阻断受体形成二聚体，酪氨酸 激酶磷酸化以及信号转导 阻止放化疗后肿瘤细胞自身修 复及存活 促进凋亡 细胞周期停滞 下调血管生长因子 抑制侵袭/转移 激发ADCC效应 西妥昔单抗直接结合肿瘤细胞产生的效应： 组成联合化疗方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性，即单药对该肿瘤的 疗效至少达部分缓解，有几种药物可供选择时，应选择完全缓解率高的药物。 联合应用不同作用机制的药物发挥协同作用。在同一系列药物中有几种药物疗效 相等时，应根据毒性进行选择。 所选药物的毒性反应在不同的器官、不同的时间，以免毒性相加。尽管这样选择 会使毒性种类增加，但使发生致命性毒性的机会最小，允许每个药物的剂量强度 最大化。反之，联合应用多种作用于相同器官的药物可能导致致命的毒性。 制订合适的给药剂量和方案。并在两疗程间给予适当的间隔时间，允许最敏感的 正常组织如骨髓功能得以恢复。 对于联合方案中各种药物间的生化、分子和药代机制的相互作用有清楚的了解， 以达到最大疗效。 临床应用及联合化疗 联合化疗原则： 结肠癌的化学药物治疗 化学药物治疗不论辅助化疗或肿瘤化疗均 以5-FU 为基础用药。辅助化疗适用于根 治术后，DukesB及C期病人。 常用方案：FOLFOX方案，CAPEOX方案 ，FOLFIRI方案 结肠癌的预后较好，经根治手术治疗后， DukesA、B及C期的5年存活率分别可达到 80%、65%、30% 目前用于转移性结直肠癌的联合化疗方