医学乌司他丁用于脓毒症

关注脓毒症 乌司他丁-理想的非特异性抗炎药物 ICU严重脓毒症发生率 中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期 Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter doubleblind, randomized controlled trial 8.68% 巴西 德国 中国 27.3% 11% 11.8% 澳大 利亚 什么是脓毒症？ p 脓毒症是sepsis译名，国内译名有所不同。 p 脓毒症被定义为“合并感染的全身炎症反应”。 p 严重创伤、早期控制不力的感染、免疫功能损害的患 者均为脓毒症的高危人群。部分基因多态性的人群也 是高危。 p 多种原因导致的机体免疫炎症反应紊乱被认为是发病 的主要机制。 p 全身炎症反应是主线，免疫麻痹是帮凶，原发疾病控制 不力是罪魁祸首。 全身炎症反应是主线 p 无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆 转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗 并举的免疫调理治疗策略。 p 抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能 使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免 疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反 应。 林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期 抗炎和免疫刺激并举的治疗策略 林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期 免疫药物的选择 p 对乌司他丁（尿胰蛋白酶抑制剂，UTI）的关注和研究 源于西方（Bauer,1909年），由于尿中含量甚低、人口 少，以及西方对血尿制品门槛高，因而阻碍了他们在 UTI药品化上的发展。 p 1979年日本在获得了UTI提取技术后，迅速推广其药品 生产。 p 中国在1999年成功上市乌司他丁。 乌司他丁的研发 乌司他丁具有可靠的安全性 n 乌司他丁半衰期很短。健康男性30万U/10ml静脉 注射给药后，清除半衰期为40分钟。 n 日本乌司他丁上市后研究数据显示：总病例8710例 中，74例（0.8%）出现副作用。 8 乌司他丁是机体重要抗炎屏障 感染、外科手术中组织损伤(炎性过程) 中性粒细胞、巨噬细胞、 肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞 释放丝氨酸蛋白酶 加速病原体的清除 血浆和尿液中UTI浓度增加 H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances, inter-a-inhibitor and bikunin,Biol. Chem. 2006 ; 387: 154549 MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45 C端K区 ：抑制多种水解酶 N端K区：抑制组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶 O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合， 稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放 N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力 Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):116 独特的结构决定了 独特的抑酶抗炎功效 乌司他丁是酶抑制剂 p 乌司他丁分子中存在多种酶的结合 位点， 能同时独立抑制多种酶的活 性， 如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明 质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧 基肽酶等，因此具有广谱性。 p 乌司他丁活性基团非常稳定，去掉 乌司他丁分子上的糖链， 仍保持抑 制胰蛋白酶的活性，故乌司他丁降 解形成的低分子产物仍对酶有高效 抑制作用，具有高效性。 应用药理(日),1986,31(3):663 1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 11401147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca+ Ca2+ Ca2+ TNF-a 刺激因子 Ca2+ ERK1/2 磷酸化 NF-B/Egr-1活化 TNF-a/IL-1 TNF-a TNF-a TNF-a TNF-a TNF-a 硫酸软骨素糖链 结合Ca2+ 结合细胞 X X X 抑制钙内流，阻断信号 转导，减少TNF-a/IL- 1产生 X 稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1释放，阻断炎症级联反应 稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害 12 乌司他丁是膜结构稳定剂 p当前，乌司他丁作为治疗急性胰腺炎最重要的药物之一, 已在临床被广泛运用，并取得良好疗效。 p根据其药理机制，UTI的治疗作用不应局限在某一疾病， 而应该针对的是一种状态，即严重的全身炎症反应。例 如，急性胰腺炎本质上就是全身炎症反应性损害。 p基于这种认识，目前对乌司他丁治疗研究的范围相当广 泛，其中乌司他丁在脓毒症的治疗研究成为了热点。 乌司他丁的临床应用 鼠腹腔注射酵母多糖MODS模型 1) 血清TNF-a和 sICAM-1显著增加 2) 肝肾功能异常 3) 肝、肾、肺器官病理学改变 4) 肝、肾、肺 TLR4 mRNA 明显增加 乌司他丁治疗 1、显著降低酵母多糖诱导的血清TNF-a 和 sICAM-1升高及 器官组织 TLR mRNA。 2、有效削弱多糖诱导的生化和组织学异常的发展。 3、成功降低 MODS相关的死亡。 研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功 能衰竭，具有治疗MODS作用 Q. Yang et al. / Biologicals 38 (2010) 552e556 Q. Yang et al. / Biologicals 38 (2010) 552e556 研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功 能衰竭，具有治疗MODS作用 研究二：乌司他丁改善免疫功能 CD4+ % CD4+/CD8+CD3+/HLA-DR+ 对照组乌司他丁组常规治疗组 淋巴细胞数(x1012) * * * *# *# * * *# * *# *# 邢金燕等，中华急诊医学杂志 2006年5月第15卷第5期 p 2003-2006年由解放军总院林洪远教授主持一项全国多中心治疗严重脓 毒症的RCT研究。21家三甲医院的ICU参与了此研究，共计433份病例被 纳入。 p 治疗联合应用UTI 60万u/d ，Ta1 3.2mg/d，连续7天。 林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期 研究三：多中心临床研究证实显著的疗效 第二阶段全分析集： 28天绝对存活率提高 13.2，相对存活率 提高21.4； 90d绝对存活率提高 15.0，相对存活率 提高31.2 林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期 此系列研究获得2010年中华医学科技奖一等奖和2011年国家科学技术进步奖二等奖 % (P=0.0088)(P=0.0054) 研究三：多中心临床研究证实显著的疗效 研究四：乌司他丁对重症脓毒症患者 炎性反应的影响及疗效评价 p 重症脓毒症患者63例。 p 随机分成： 对照组( 组, n = 21) p UTI 1万U/kg/d组( 组, n = 21) p UTI 2万U/kg/d组( 组, n = 21) p 治疗前及治疗后5d分别采外周血检测 TNF-、IL-1、 IL- 10、MDA和SOD水平并进行APACHE评分。记录28d 病死率。 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 乌司他丁有效抑制促炎因子 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 与I组比较：*P0.05,*P0.01；与治疗前比较：#P0.05；与II组比较：P0.05 乌司他丁(2万U组)相比（1万U组），疗效更明显。 乌司他丁明显改善重症脓毒症患者病情 并且降低28d的病死率 倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期 与I组比较，*P0.05; *