降胆固醇防治冠心病地位与现状课件

降降脂防治冠心病的现状 动脉粥样硬化 进展性和全身性血管疾病 正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块 动脉粥样斑块动脉粥样斑块 斑块破裂斑块破裂/ / 血栓形成血栓形成 急性心肌梗死急性心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/ / 短暂性脑缺血短暂性脑缺血 周围血管周围血管 疾病疾病无临床症状 无临床症状 心脏猝死心脏猝死 吸烟吸烟 , , 高血压高血压, , 胆固醇升高 糖尿病糖尿病 , , 年龄等年龄等 稳定性心绞痛稳定性心绞痛 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 高危患者 冠心病危险因素概念 冠心病是一多因素(危险因素)所致的疾病 。 冠心病危险因素分5大类（Fuster V. Risk reduction. Circulation, 2000;102:IV-94-IV- 102 ）或三大类（ATP III）。 因果性危险因素病因 冠心病因果性危险因素：吸烟、LDL-C升 高、高血压、糖尿病。 因果性危险因素的确立 l相关性强：相对危险度（RR）2； 或比值比（OR）3 l有剂量-效应关系 l时相顺序确切 l生物学依据充分 l不同的研究中，结论一致 l真正源于人体试验 冠心病的危险因素诸多 l但目前只证实胆固醇升高符 合上述6点。 l胆固醇升高是冠心病最重要 的因果性危险因素! 胆固醇 胆固醇血浆中总胆固醇（TC）： 各类血浆脂蛋白中所含的胆固 醇之总和。通常, TC= LDL-C + HDL-C + VLDL-C 。 血浆脂蛋白分类 0.95 1.006 1.02 1.10 1.10 1.20 204060801000 密度 (g/ml) 直径 (nm) VLDL 510 VLDL残粒 IDL VLDL 乳糜 残粒 HDL3 HDL2 乳糜 微粒 LDL Lp(a) sLDL TC与LDL-C间的关系 l某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDL- C1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L; l计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2） ： LDL-C=3.4mmol/L。 lLDL-C约占TC的60%。 lTC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确 。 胆固醇与动脉粥样硬化学说 l1841年, Vogel证实动脉粥样斑块 中存在胆固醇。 l1907年前苏联的病理学家首次提 出: 胆固醇与AS直接相关。 l1913年Antischkow和Chalatow首 次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时 间内产生AS。 胆固醇与冠心病（一 ） 生物学的可信机制 LDL与动脉粥样硬化 lLDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉 内皮下层。 l巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞， 后者融合并破裂，释放出大量胆固醇， 构成粥样斑块核心（脂质池）。 低密度脂蛋白氧化致动脉粥 样硬化作用假说：机理 Quinn MT et al: oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retension of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 84:2995-2998,1987. 内皮细胞 平滑肌细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的LDL 单核巨噬 细胞残体 游离 氧基 内皮损伤 氧化的LDL 泡沫细胞堆积 Schwartz CJ. The pathogenosis of atherosclerosis: an overview. Clinical Cardiol. 14:(suppl 1)1-16,1991. EC IEL IEL: 内膜内皮层EC: 内皮细胞 胆固醇与冠心病（二 ） 一致性的、因-果相关性强 、有量-效关系、时相性明确 的临床流行病学资料。 Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721- 1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. 胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究 10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2% 每1000人中冠心病发病数 血清胆固醇 (mg/dl) lFramingham 研究 (n=5209) l多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662) 20 4 205- 234 235-264265- 294 29 5 150 2002503000 50 40 30 20 10 总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2% 胆固醇水平升高伴随死亡率增加 Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282. 冠心病死亡相对危险性 平均 TC mmol/L (mg/dL) 0.25 0.50 1.00 2.00 3.6 (139) 9 4 12 18 3.8 (147) 4.2 (162) 4.4 (170) 4.0 (155) 4.6 (178) 4.8 (186) 3.53 (136) 3.544.10 (137158) 4.114.62 (159178) 4.63 (179) 基线 TC mmol/L (mg/dL) 胆固醇与冠心病（三） l现代分子生物学技术证实： l人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固 醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子 几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2） Apo B合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症）， 临床后果同FH。 l动物：基因操作(Apo E基因打靶）明显改变动 物的AS易感性。 胆固醇与冠心病（四 ） l源于真正的人体试验： 大规模临床试验 早期一级预防试验：19601990 -9 -47 -9 -20 -14 -23 -8.5 -19 -11 -34 -50 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 %+ Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件). TC *CHD 事件 * N=入选病例数. WHO: 安妥明 N=15,745, P3.5 mmol/l (135mg/dl) HPS的主要结果 辛伐他汀安慰剂血管事件 (10,269)(10,267)他汀更好他汀更差 总冠心病9141234 总中风456613 血管重建9261185 以上任何一项2,0422,606 (19.9%)(25.4%) 降低24%，标准误2.6 (2P LDL-C 100mg/100mg/dLdL 2.59 2.59 mmolmmol/L)/L) 血脂平均变化 *P50岁糖尿病或10年病史 l起始值: TC3.5mmol/L, 他汀类降脂治疗 l目标值(1): TC降30%; LDL-C降40% l目标值(2): TC4.0mmol/L; L