偏头痛机理课件

偏头痛的发病机制与治疗 Advances in the Mechanism and Management of Migraine 第四军医大学第一附属医院神经内科 万 琪 教授 不同性别偏头痛患者年龄相关的患病率 女性 男性 年龄（岁） 偏头痛患病率 （%） 美国在十年间偏头痛患病人数的变化 偏头痛患者 （百万） 偏头痛患者 （百万） 患病率 （%） 患病率 （%） 全部 女性 男性 偏 头 痛 患 者 % 在美国偏头痛患者的就诊情况 有关三叉神经血管 激活和疼痛发生的 神经通路. 先兆性偏头痛发生的 皮层扩散抑制假说 (CSD) From Silberstein SD.(2004) Spreading suppression of cortical activation during migraine aura. PET study of patients with acute migraine showing activations in a region extending from the dorsal rostral pons to the dorsal midbrain. The brainstem activations persisted after aborting the migraine pain with sumatriptan by injection but was not present interictally. 异常的皮质活动异常的脑干功能 皮层扩散抑制 三叉神经血管系统的激 活，致敏 头痛 神经性炎症中枢致敏 ？ + + ？ CGRP S4电压敏感性 元件调节Ca 2+ 离子通道示意 图 细胞膜 各型电压依赖性Ca 2+通道的电生理学、生物 学及药理学性质的比较 性质T通道L通道N通道P/Q通道R通道 电生理学 电导（ps） 激活阈值 失活速度 渗透压 分布 功能 药理学 硝苯吡啶 异博定 Cd2+ 对毒素敏感性 Conotoxon GVIA 7-10 低（-70 mv) 快 Ba 2+= Ca 2+ 广泛 起博，EC/SS 偶联，细胞生 长 11-25 高（-30 mv) 慢 Ba 2+ Ca 2+ 心血管,神经元 起博，EC/SS 偶联，动作电 位 + + + 10-25 高（-30 mv) 中等 Ba 2+ Ca 2+ 神经元 神经递质释放 + + 10-20 高（-30 mv) 中-慢 ？ 神经元 神经递质释放 15 高（-40 mv) 快 Ba 2+ Ca 2+ 神经元 神经递质释放 + 几种突触异常已经在cacnala突变小鼠中被鉴定。在“蹒跚 小鼠”中发现谷氨酸盐释放诱导的丘脑神经元的突触后电 位被降低。在野生型的海马突触中，谷氨酸盐的释放同时 依赖于P/Q-型和N-型离子通道。在蹒跚小鼠中，突触释放 变得尤其依赖于N型电流，并且也提示递质释放的绝对减 少。由于在Cacnala无效突变中P/Q-型电流缺失，海马突 触的递质释放变得仅仅依赖于N-型离子通道。也有递质释 放的绝对减少，提示P/Q-型离子通道的缺失并不能完全由 N-型离子通道来补偿。 第一个偏头痛基因CACNA1A在FHM的鉴定，给 我们带来了一种偏头痛研究领域新的展望，作为一 种离子通道病来描述偏头痛。在CACNA1A相关疾 病的谱系中，FHM仅仅是众多神经疾病中的一种 。虽然无先兆偏头痛和有先兆偏头痛可以被认为是 CACNA1A谱系中的一部分，但不同的意见也存在 ，认为CACNA1A基因的准确角色在于对典型偏头 痛的易感性上。 国际头痛协会偏头痛分类 1偏头痛 1.1无先兆的偏头痛 1.2有先兆的偏头痛 1.2.1有典型先兆的偏头痛 1.2.2有延迟先兆的偏头痛 1.2.3家族性偏瘫性偏头痛 1.2.4基底部偏头痛 1.2.5偏头痛先兆不伴头痛 1.2.6伴有急性发作先兆的偏头 痛 1.3眼肌麻痹性偏头痛 1.4视网膜性偏头痛 1.5孩童周期症候群（可能是偏 头痛的前驱症状或与之相关联 ） 1.5.1儿童良性阵发性眩晕 1.5.2儿童交替性瘫痪 1.6偏头痛并发症 1.6.1偏头痛状态 1.6.2偏头痛性梗死 1.7未达到标准的偏头痛病症 修改后的偏头痛诊断标准* 偏头痛为复发性的持续4到72小时的头痛发作 伴有下列症状中的2项 单侧疼痛 搏动性 运动会加重 中等或重度的疼痛 伴有下列症状中的1项 恶心或呕吐 畏光或怕声 *国际头痛协会修改的关于无先兆偏头痛的诊断标准 偏头痛障碍评估测量调查表（MIDAS）* 请回答下列关于你3个月内所患所有头痛的问题。将答案写在每个 问题后面的方框内。如果3个月内你未曾做过请填0。（必要时请参 考下面的日历） 1、3个月内因为头痛你有几天没能工作或去学校？ 天 2 、3个月内因为头痛有几天你的工作或学习能力下降了一半或更多 （不包括第1个问题中你没能工作或学习的天数）？ 天 3 、3个月内因为头痛你有几天没能做家务？ 天 4、 3个月内因为头痛有几天你做家务能力下降了一半或更多（不包 括第3个问题中你没能做家务的天数）？ 天 5 、3个月内因为头痛你有几天没能参加家庭、社交或休闲活动？ 天 A、3个月内你患头痛有几天？（如果一次头痛持续时间超过了1天 ，则每天都计） 天 B、 在0-10的疼痛程度评分中，这些头痛的平均水平是多少？（0为根本 不痛，10为痛到了极点） 天 *问题来自于 Stewart 等 偏头痛急性期的治疗 口服曲普坦的药物动力学和临床特征，与100mg舒马曲坦做对比 药物和剂量药物动力学项目2小时缓 解持续的疼痛缓解疗效的一致性可容性 舒马曲坦 50mg或 25mg或+ 佐米曲坦 2.5mg+ 5mg+ 那拉曲坦，2.5mg+ 利扎曲坦 5mg+ 10mg+ 依立曲坦 20mg+ 40mg+或+或+ 80mg+（+）+ 阿莫曲坦+ 偏头痛的预防治疗 偏头痛的预防性治疗* 药物 剂量 副作用 已被证明或广泛接受 - 肾上腺素受体阻断剂 普萘 洛尔 40-120mg 2/日 活动减少，疲劳， 姿势性症状；哮喘患者禁忌 美托洛尔 100-200mg 1/日 阿密替林 25-75mg 睡前1 瞌睡 双丙戊酸钠（丙戊酸盐）400-600mg 2/日 瞌睡，体重增加， 震 颤，脱发，胎儿异 常，血液和肝脏异常 氟桂利嗪 5-15mg 1/日 疲劳，体重增加， 抑郁， 帕金森综合征 5-羟色胺拮抗剂 苯噻啶（pizotifen）0.5-3mg 1/日 瞌睡，体重增加 美西麦角 21-6mg 1/日 瞌睡，腿痛性痉挛 ，脱发，腹膜后纤维化 广泛应用但有效证据较少的 维拉帕米 160-320mg 1/日 便秘，下肢变粗， 房室传导障碍 选择性5-羟色胺再摄取 抑制剂很有前景的3 加巴喷丁 900-2400mg 1/日 疲劳，头晕 托吡酯 25-200mg 1/日 意识混乱，感 觉异常，体重下降 *所列出的是一般常用预防性治疗的适宜剂量和一般副作用，使用 前应谨慎考虑。 1虽然通常情况下需要1 mg/kg 的剂量，但有些病人仅需要10mg。 2每6个月中必须停止治疗1个月。 3已经有这些药物的阳性安慰剂对照研究，但仍然需要更多的资料 。 药物 剂量 副作用 偏头痛预防性治疗的选择 药物 有效 不利事件 相对禁忌症 相对适应症 阻滞剂 4+ 2+ 哮喘，抑郁，充血性心衰 高血压，心绞痛 雷诺病，糖尿病 5-羟色胺拮抗剂 苯噻啶 4+ 2+ 肥胖 美西麦角 4+ 2+ 心绞痛，血管疾病 体位性低血压 Ca2+通道阻滞剂 维拉帕米 2+ 1+ 便秘，低血压先兆，高血压，心绞痛，哮喘 氟桂利嗪 4+ 2+ 帕金森氏病， 抑郁头晕，眩晕 抗抑郁药 三环类 4+ 2+ 躁狂，尿潴留，心脏传导阻滞 焦虑，失眠，疼痛 选择性5-羟色胺 再摄取抑制剂 2+ 1+ 躁狂 抑郁，强迫观念与行为疾病 单胺氧化类 4+ 4+ 不可靠的病人 顽固性抑郁 解痉类 双丙戊酸钠 /丙戊酸盐 4+ 2+ 肝脏疾病，出血障碍 躁狂，癫痫，焦虑 加巴喷丁 2+ 2+ 肝脏疾病，出血障碍 躁狂，癫痫，焦虑 托吡酯 4+ 2+ 肾结石 躁狂，癫痫，焦虑 非甾体抗炎药 2+ 2+ 溃疡性疾病，胃炎关节炎，其它疼痛疾病 药物 有效 不利事件 相对禁忌症 相对适应症 美国头痛协会对于证据等级的标准 等级 标准 A 多个设计良好，随机临床实验，直接与推荐有关联，具有统一的模型 B 一些来自于支持推荐的随机临床实验，但其科学性不理想。例如，随机实验 较少；已有的实验有些不一致；或实验与推荐没有直接关联。关于最后一点 的一个例子，实验所使用的研究样本与推荐所指的样本不一致。 C 美国头痛协会对于尚未有随机对照实验的推荐所达成的一致意见 A 多个设计良好，随机临床实验，直接与推荐有关联，具有统一的模型 具有A级证据的药物：双丙戊酸钠，阿米替林，普萘洛尔，噻吗洛尔，美 西麦角 B 一些来自于支持推荐的随机临床实验，但其科学性不理想。例如，随机实 验较少；已有的实验有些不一致；或实验与推荐没有直接关联。关于最后 一点的一个例子，实验所使用的研究样本与推荐所指的样本不一致。 具有B级证据的药物：阿司匹林，卡马西平，氟西汀，加巴喷丁，阿替洛尔 ，维拉帕米 C 美国头痛协会对于尚未有随机对照实验的推荐所达成的一致意见 具有C级证据的药物：安非拉酮 证据的说明 美国头痛协会指南中评价预防性药物治疗效果的标准(组1-5)和制 订特殊推荐的证据的效力等级(A-C级) 组1 中度到高度效力，较好的证据力度，副作用的严重程度（弱 到中度）和频率（少见到频繁）的范围 组2 比组1效力低，或有限的证据力度，弱到中度的副作用 组3 临床有效是以统一的意见和临床经验为基础的，但没有关于 效力的科学证据 组4 中度到高度效力，较好的证据力度，但有副作用 组5 不比安慰剂有效的证据 功能障碍 评估 低度需要 MIDAS 级 临床判断 低等治疗一般足够；一些少见的 病人如果发作为失能性的，则需 要高等治疗（曲普坦） 中度需要 MIDAS 级 临床判断 临床判断高度需要 MIDAS /级 初始治疗；评估充分。有些病人 可能需要高等治疗 高度需要药物 对曲普坦的评估和最终的预防是 重要的 MIDAS 问题表对不同程度偏头痛患者治疗选择的指导意义 偏头痛 急性期治疗预防治疗 药物治疗 组1：双丙戊酸钠（500-1500mg/天），丙戊酸钠（800-1500mg/天）， 阿米替林（30-150mg/天），普萘洛尔（80-240mg/天），噻吗洛尔（20 -30mg/天） 组2：阿替洛尔（100mg/天），美托洛尔（100mg/天），纳多洛尔（80- 240mg/天），尼莫地平（120mg/天），维拉帕米（240mg/天），阿司匹 林（1300mg/天），萘普生，萘普生钠（1100mg/天），甲芬那酸（ 1500mg/天），酮洛芬（150mg/天），非诺洛芬（1800mg/天），氟布洛 芬（200mg/天），氟西汀（消旋酸的）（20mg每2天一次至40mg/天）， 加巴喷丁（900-2400mg/天），胍法辛（1mg/天），黑叶母菊（50- 82mg/天），螯合镁（400-600mg/天），VB2（400mg/天） 组3：去甲替林，普罗替林，多虑平，米帕明，氟伏沙明，帕罗西汀， 舍曲林，安非拉酮，米尔塔扎平，曲唑酮，文拉法新，地尔硫卓，布洛 芬，赛庚啶，甲麦角新碱，替加宾，托吡酯（25-325mg/天） 组4：氟桂利嗪（100mg/天），美西麦角（6mg/天，短期使用），TR- DHE（100mg/天） 组5：可乐定，卡马西平，氨己烯酸，硝苯地平，吲哚美辛，二氢麦角 隐亭 非药物治疗 A级推荐 放松训练 热生物反馈+放松训练 肌电生物反馈 认知-行为治疗 B级推荐 放松训练或生物反馈 + 预防性药物（如普萘洛 尔，阿米替林） 晚发性偏头痛并发症的诊断标准 局灶性神经症状的逐渐表现，在几分钟内扩展加重 40-50的患者头痛症状可能较弱 阳性视觉症状（如，闪光性暗点，闪光或明亮的灯光） 伴更加严重的头痛的类似事件的病史 从一个伴随症状到另外一个伴随症状呈系列性进展（如，从闪光灯 到感觉异常，轻瘫或言语困难） 2个或更多相同的发作出现（除