精品高血脂症的药物治疗课件

高血脂症的药物治疗 北京大学第三医院心内科 毛节明 WHO 2005年调查结果： 心血管疾病是全球的首要致死原因 Chronic Diseases and Health Promotion /chp/en 调脂治疗 心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一 生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入 1、Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007. 2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72. 生活方式 干预 抗高血压 治疗 调脂治疗 抗血小板 药物 CVD一级预防1CVD二级预防2 内皮功能失调 从第一阶段从第三阶段从第四阶段 主要为脂质沉积 平滑肌细胞 和胶原 血栓形成 泡沫 细胞 脂纹中间病变粥样硬化 纤维 斑块 复杂病变/破裂 卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S 动脉粥样硬化斑块的不定时破裂 动脉粥样硬化真正的危害 动脉硬化心脑血管疾病的危险因素 n 糖尿病 n 高血压 n 血脂异常（异常血脂比率） n 吸烟 n 肥胖 n 紧张 n 缺乏运动 n 饮食缺少蔬菜、水果 斑块进展的终点：心血管事件的发生 Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H 不稳定 心绞痛 心肌梗死 猝死 稳定性 心绞痛 稳定斑块的进展过程 斑块破裂血栓形成 稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄 不稳定斑块的进展过程 不稳定斑块 Naghavi M et al. Circulation 2003;108:1664 大脂质核 薄纤维帽 该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬 细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。 不稳定斑块的特征 从不稳定斑块过渡到稳定斑块 无动脉粥样硬化的动脉 内膜 中膜 外膜 管腔 巨噬细胞淋巴细胞 纤维帽 “易损”斑块 脂质群 纤维帽薄 脂质群大 炎性细胞多 平滑肌细胞少 纤维帽厚 脂质群小 炎性细胞少 细胞外间质密集 血管紧张素 胰岛素抵抗？ 氧化应激？ 血压 测定可能是 “稳定”粥样斑块 动脉粥样硬化发病机制的探索 n炎症学说 Virchow 1856年 发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动 脉内膜炎”这一“炎症假说”。 n脂质浸润学说 Virchow 1863年 AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。 n氧化学说 Steinberg 1973年 是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是 AS 病变发生的中心 环节 n损伤应答学说 Ross 1976年 各种危险因素造成的动脉内膜损伤是 AS 病变发生的始动环 节。 时间人物事件 1904Felix Marchand第一次提出“动脉粥样硬化” 1908A.I. Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉 粥样硬化的关系 1910Adolf Windaus提出动脉粥样硬化病变中胆 固醇含量高 1913Nikolai N.Anichkov 提出胆固醇能独立导致动脉 粥样硬化病变 Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期动脉粥样硬化认识大事记 Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423 历经100年证实： 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关 LDL LDL 内皮细胞 管腔 单核细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 内膜 氧化修饰 LDL PDGF FGF M-CSF EF-1 细胞增殖、退化 Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. MCP-1 穿越 VCAM-1 ICAM-1 粘附 SR-A LDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用 炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔，引起急性血栓 不稳定斑块破裂斑块 并发症 LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、 并发症等阶段均起重要作用 进展 持续的LDL进入、氧化和 内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤 维 血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低 起始阶段 内膜增厚 动脉粥样化 的形成 正常动脉内皮功能不全 斑块破裂 /血栓形成 正常血管脂质沉积 动脉粥样 斑块进展 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展， 甚至逆转斑块呢？ LDL-C 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围 更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPS LIPID 2001MIRACL 2002HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003ASCOT-LLA 2004PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z 2005TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 证实了他汀在卒中二级预防的作用 首次证实了他汀治疗可以逆转斑块 2006SPARCL ASTEROID 2009 COSMOS 他汀15年的不懈探索， 奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位 Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C mg/dL(mmol/L) 事件率 (%) WOSCOPS Pl AFCAPS - Pl AFCAPS - RxWOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Pl LIPID - Rx 4S - Pl CARE - Rx LIPID - Pl CARE - Pl HPS - Rx 0 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 6 二级预防 一级预防 Rx 他汀治疗 Pl 安慰剂 Pra 普伐他汀 Atv 阿托伐他汀 Sim 辛伐他汀 200 (5.2) PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv TNT Atv10 TNT Atv80 IDEAL-Sim IDEAL-Atv ASCOT-PLMEGA-Rx MEGA-Pl 循证研究奠定了他汀 在冠心病防治中的基石地位 LDL-C保持在100mg/dL 以下， 胆固醇不易于进入血管壁 粥样病变体积百分比 (PAV) 的变化（） 病变进展 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 5060708090100110120 A-Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dl) 病变减退 l PERISCOPE=吡格列酮 LDL-C100mg/dL时胆固醇酯易于流入斑块 JAMA. 2008;299(13):1561-73 LDL-C水平与斑块进展的关系 Von Birgelen C, et al. Circulation 2003;108:2757-2762 P128:262-269. CHD Risk 1 1.6 2.3 2.8 P0.033 mm/y N=146 8.8年随访 主要冠状动脉事件主要血管事件 Baigent C, et al. Lancet. 2005;366(9493):1267-78. 高胆固醇血症患者1年后 心血管事件的减少与LDL-C降幅相关 50 40 30 20 10 0 0.5 (19) 1.0 (38) 1.5 (58) 2.0 (77) -10 LDL-C降幅 mmol/L (mg/dL) 冠脉事件发生率的降幅 (%SE) 50 40 30 20 10 -10 0 0.5 (19) 1.0 (38) 1.5 (58) 2.0 (77) LDL-C降幅 mmol/L (mg/dL) 血管事件发生率的降幅 (%SE) 一项荟萃分析，分析了来自14项他汀治疗研究的90056例高胆固醇血症患者，评估他汀治疗后 LDL-C的降幅与主要冠脉事件和血管事件发病率的相关性。 循证研究： LDL-C水平和发生冠心病的危险性密切相关 LDL-C mg/dL (mmol/L) WOSCOPS Pl AFCAPS - Pl AFCAPS - RxWOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Pl LIPID - Rx 4S - Pl CARE - Rx LIPID - Pl CARE - Pl HPS - Rx 0 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 事件率 (%) 二级预防 一级预防 Rx 他汀治疗 Pl 安慰剂 Pra 普伐他汀 Atv 阿托伐他汀 Sim 辛伐他汀 200 (5.2) PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv TNT Atv10 TNT Atv80 IDEAL-Sim IDEAL-Atv ASCOT-PLMEGA-Rx MEGA-Pl Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35. Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45. 冠心病防治领域的里程碑研究 奠定他汀治疗的地位 LDL-C降幅达25%-35% 总死亡率30% 主要冠脉事件35% 总死亡率22% 主要冠脉事件31% 主要冠脉事件25% 心血管死亡24% 主要冠脉事件37% 总死亡率23% 主要冠脉事件29% 二级预 防 一级预 防 Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) /guidelines/cholesterol/atp3full.pdf STELLAR研究： 瑞舒伐他汀10mg强效降低LDL-C达46% Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他 汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 (LDL-C160且250mg/dl,TG 400 mg/dl) 患者参加研究. LDL-C 降低46% 治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%） 0102030405060 10mg* 51525354555 20 mg 10mg 20 mg 80 mg 10mg 20 mg 40 mg 80 mg 10mg 20 mg 40 mg 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 40 mg * P4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治 疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效， 及使患者达标之间的关系。 *p 207 TG Level TG Level （ （mg/dLmg/dL） ） P = 0.02 P 150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影响着50%既往有CVD病的成人 在美国，约2/3接受他汀类药物治疗LDL-C水平达标的CHD（或CHD等危 症）患者，伴有低HDL-C（男性34 mg/dL的患者相比，血脂异常亚组的患者主要心血管事件*的相对危 险仍高70% ACCORD Lipid 4.95% ARR ARR: 绝对危险降低 ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. 17.32% 12.37% 10.11%10.11% *主要心血管事件： 心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中 联合治疗显著减少了蛋白尿 上述结果与先前的DAIS 和 FIELD研究结果一致2,3 微血管结果在稍后公布 蛋白尿的发生率 (人数 %)1 辛伐他汀+非诺贝诺贝 特 (n=2,765) 辛伐他汀 (n=2,753) p 值值 微量蛋白尿 (30 to 10x ULN 10 (0.4%)9 (0.3%) ALT 3x ULN 52 (1.9%)40 (1.5%) 随访访1年时时肌酐值酐值1.10 mg/dL1.04 mg/dL ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. n目前指南推荐： 当TG 200 mg/dL (2.3 mmol/L)时，可在 他汀基础上加用贝特类治疗 n目前指南所推荐： 对接受了他汀治疗但仍持续存在TG升高与 HDL-C降低的患者进行进一步治疗 ACCORD 血脂组结果支持目前指南 ACCORD Lipid 药物的调脂效应药物的调脂效应 LDL-CLDL-CHDL-CHDL-CTGTG 他汀类他汀类 -18-55%-18-55%+5-15%+5-15%-7-30%-7-30% 烟酸烟酸 -25%-25%+5-35%+5-35%-10-50%-10-50% 贝特类贝特类 -20%-20%+0-35%+0-35%-10-50%-10-50% 指南加强对控制致AS性血脂异常 重要性的认识 2005 2004 2005 IDF 2 型糖尿病 当LDL-C被尽可能控制在理想水平后，血清TG2.3mmol/l(200mg/dl)时，除 他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。 2007 ESC/EASD 2 型糖尿病 用他汀类药物已达LDL-C控制目标，但仍伴有TG2mmol/L(177mg/dL), 可考 虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。 2008 ADA 2 型糖尿病 TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性 50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。 他汀类药物和贝特类药物 ，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善3种血脂水 平均有效。 2008NICE 2 型糖尿病 若TG持续4.5mmol/l(400mg/dl)，应予贝特类药物（非诺贝特作为一线用药） 高CHD风险患者（特别是2型DM）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3- 4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。 2008 2007 2004 ATP III NECP 所有患者 在高TG/低HDL时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应 用时。 091117 中国指南针对致动脉粥样硬化性血脂异常 2007中国成人血脂治疗指南- 2型糖尿病 LDL-C作为首要治疗目标。 TG为150199mg/dl时，非药物治疗; TG200mg/dl TG200mg/dl 即可应用药物治疗，可应用贝特类药物。在 TG=5.65mmol/L(500mg/dl)者易发生急性胰腺炎危急生命， 应首先考 虑使用贝特类药物迅速降低TG水平。 低HDL血症作为治疗目标: VAHIT证明对于HDLC低、LDLC不甚 高的患者，给予贝特类药物治疗有益，对此类患者推荐用贝特类药物 2型糖尿病治疗指南2007-脂代谢异常 2型DM患者常见的血脂异常是TG增高及高密度脂蛋白胆固醇降低。 降低LDL-C为首要目标。 一旦LDL-C达到目标，如果TG1.5mmol/L1.5mmol/L或HDL-C低于1.1mmol/L， 可考虑使用贝特类降脂药。如果TG浓度超过4.5mmol/L，就必须首先使 用降低TG的治疗，以避免发生胰腺炎。 中国成人血脂指 南2007 中国2型糖尿病指 南 2007 091117 以TG和HDL-C为靶向的贝特类药物 能减少大血管剩留风险 研究 主要心血管事件发生率(%) RRR(%)p 对照组药物治疗组 一级预防 HHS1 总人群41.427.334%204mg/dl(2.3mmol/l) HDL-C26kg/m2 NANA78%0.002 二级预防 BIP2 总人群15.013.69.4%0.26 代谢综合征 TG200mg/dl(2.3mmol/l) 18.4 19.7 14.1 12.0 25% 40% 0.03 0.02 VA-HIT3 总人群21.717.322%0.006 糖尿病 TG150mg/dl(1.7mmol/l) 36.1 27.0 24.5 20.0 32% 27% 200mg/dl(2.3mmol/l) 17.813.527%0.005 NEJM 1987；Circulation.2000; NEJM.1999; Lancet.2005; EASD 2008 091117 降低LDL 降低富含甘油三酯的脂蛋白 升高HDL 降低餐后血脂 改善LDL大小的特性 预防脂蛋白氧化 他汀贝特 + + + + + + + + + + Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78 他汀和贝特的调脂叠加作用他汀和贝特的调脂叠加作用 091117 联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂 血症的疗效及安全性观察（中国） n目的 ：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合 性高脂血症的临床疗效及安全性。 n方法 ：共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入 辛伐他汀组（10 mg/d，n=72） 非诺贝特组（200 mg/d，n=68） 联合治疗组： （辛伐他汀10mg/d+非诺贝特 200mg/d，n=81） 疗程均为6个月 091117 联合应用辛伐他汀和非诺贝特 治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察 n 目的 ： 探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的临床疗效及安 全性。 n 方法 ： 共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入 辛伐他汀组（10 mg/d，n=72） 非诺贝特组（200 mg/d，n=68） 联合治疗组：（辛伐他汀10mg/d+非诺贝特 200mg/d，n=81） 疗程均为6个月 中华心血管病杂志 2005；35: 122 091117 联合应用辛伐他汀和非诺贝特 治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察 n 中华心血管病杂志 2005；35: 122 联合治疗组不良反应的发生率和单药治疗组 相比无明显统计学差异 （P值均大于0.05） 联合应用辛伐他汀和非诺贝特 治疗混合性高脂血症的安全性观察 n在6个月的治疗间期内, 不良反应发生率 联合治疗组 8.6% 辛伐他汀组 9.7% 非诺贝特组7.3%( P值均大于0105) nALT、AST 治疗前后ALT、AST无明显变化,均在正常范围( P均0.05) 辛伐他汀组2例出现AST轻度升高(均小于3 ULN) 非诺贝特组出现1例ALT升高( 72 U /L) 联合治疗组2例出现AST轻度增高(均小于3 ULN) n肌肉 治疗前后CK无明显变化,均在正常范围( P0.05) 辛伐他汀组1例出现肌肉疼痛,但不伴CK升高, 1例出现一过性无症状 CK增高(276 U /L) ; 联合治疗, 1例出现无症状CK增高(253 U /L ) 。4周后复查肝脏转氨酶 及CK水平均恢复正常。 n治疗过程中无患者因不良反应退出观察。 中华心血管病杂志 2005；35: 122 091117 n 贝特/非诺贝特（200mg/d）与小剂量辛伐他汀 （10mg/d）联合治疗可以更全面地改善混合性高 脂血症患者的血脂异常，较单药治疗更有效，具 有良好的安全性和耐受性。 联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高 脂血症的疗效及安全性观察结论 中华心血管病杂志 2005；35: 122 091117 他汀类与贝特类合用注意事项 教育患者认识不良反应的症状，依从性 采用最低有效剂量 不与吉非罗齐合用 晨起服贝特，晚间服他汀 注意合并疾病和状态：甲亢、酗酒相关性、肝肾功能、老年 、矮小等 定期检测CK等 避免再同时合用以下药物、环孢霉素、依曲康唑，酮康唑、 红霉素，克拉霉素、蛋白酶抑制剂、胺碘酮、维拉帕米 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值 危险险等级级TLC开始 药药物治疗疗开始治疗疗目标值标值 低危：10年危 险险性5 中危：10年危 险险性510 高危：CHD或 CHD等危症， 或10年危险险性 10-15 极高危：ACS 或缺血性心血 管病合并DM TC6.22mmol/L (240 mg/dl) LDL-C4.14mmol/L (160 mg/dl) TC5.18mmol/L (200 mg/dl) LDL-C3.37mmol/L (130 mg/dl) TC4.14mmol/L (160mg/dl) LDL-C2.59mmol/L (l00mg/dl) TC3.11mmol/L (120 mg/dl) LDL-C2.07mmol/L (80mg/dl) TC6.99mmol/L (270 mg/dl) LDLC4.92mmol/L (190 mg/dl) TC6.22mmol/L (240 mg/dl) LDL-C4.14mmol/L (160 mg/dl) TC4.14mmol/L (160mg/dl) LDL-C2.59mmol/L (l00mg/dl) TC4.14mmol/L (160mg/dl) LDL-C2.07mmol/L (80mg/dl) TC 6.22mmol/L (240 mg/dl) LDL-C4.14mmol/L (160 mg/dl) TC5.18mmol/L (200 mg/dl) LDL-C3.37mmol/L (130 mg/dl) TC4.14mmol/L (160 mg/dl) LDL-C2.59mmol/L (100 mg/dl) TC3.11 mmol/L (120 mg/dl) LDL-C2.07 mmol/L (80 mg/dl) 2007年中国成人血脂异常防治指南 血脂水平分层 分层 TC LDL-C HDL-C TG 合适 5.18mmol/L 3.37mmol/L 1.04mmol/L 1.70mmol/L 范围 (200mg/dl) (130mg/dl) (40mg/dl) (150mg/dl) 边缘 5.18-6.19mmol/L 3.37-4.12mmol/L 1.70-2.25mmol/L 升高（200239mg/dl) （130159mg/dl) （150199mg/dl) 升高 6.22mmol/L 4.14mmol/L 1.55mmol/L 2.26mmol/L (240mg/dl) (160mg/dl) (160mg/dl) (200mg/dl) 降低 1.04mmol/L (40mg/dl) 2007年中国成人血脂异常防治指南 血脂异常危险分层 TC 5.18-6.19mmol/L TC6.22mmol/L 危险分层 （200239mg/dl) 或 (240mg/dl) 或 LDL-C 3.37-4.12mmol/L LDL-C 4.14mmol/L （130159mg/dl) (160mg/dl) 无高血压且其他 低危 低危 危险因素数3 高血压且其他 低危 中危 危险因素数3 高血压且其他 中危 高危 危险因素数1 冠心病及其等危症 高危 高危 其他危险因素包括：年龄（男45岁、女55岁）、吸烟、低HDL-C、肥胖、早发缺血性心血管病家族史 2007年中国成人血脂异常防治指南 糖尿病合并血脂异常治疗 原则： 强化动脉硬化冠心病一、二级预防 重视非药物治疗：饮食、生活模式、锻炼 药物治疗：以LDL-C作首要目标（2.59mmol/L100mg/dl)； 推荐应用他汀类药物 以TG为治疗目标（ 1.70mmol/L150mg/dl）； 2.265.65mmol/L（200400mg/dl），应用贝特类药物 以HDL-C为治疗目标（1.04mmol/L40mg/dl）； 推荐贝特类、烟酸缓释制剂 2007年中国成人血脂异常防治指南 代谢综合征的调脂治疗 原则： 调脂目标： TG 1.70mmol/L（150mg/dl）； HDL-C （1.04mmol/L（40mg/dl） 低危患者：LDL-C 4.14mmol/L（160mg/dl）； 中危患者：LDL-C3.37mmol/L（130mg/dl）； 高危患者：LDL-C 2.59mmol/L（100mg/dl）； 极高危者：LDL-C2.07mmol/L（80mg/dl）； 如TG5.65mmol/L（500mg/dl），及早应用贝特类药物 2007年中国成人血脂异常防治指南 2010.8.28.北海 北京大学第三医院 lXBGcxJ#neL!2m#$F4DffR-5hJuV&+bIC7yYqhJQNN&DSPHH!I-aaWb-8rHHfiD%cbOHPYVvD+*s5aUbxZBJq%upq#NKEkIruC*c#bjoD6mG1uIuNkMa!4ZuyUTj65yPoBvfmbFr628A4A7N5s&do!sy)Y6yj5gDLDWYm$6X+SaL2rVGNUWjjy#eeC-kJJOe+CEU6-n2KKkkrLWWuTN$bN(V&arWJZqd9(dfbDnh3Q0wVPy8G&u%Cx!41TjHV%TjQae*0ix*cBuPaQSk#YkWG&4&elLJ!BiCmbs6771HQ2XT%gDJayGrN%#MBiriDk+Pcyq+z#yVhvKAIP!iBI8C)- bD6wI95*bjiDl7k7ynP%INYft$&m!MdxERoz3JW8TM&8PzZcTyn*(F)dQ(PW6p0k6H0ycl0z%wlHFpa7ujXiSyI7IeLXBFNwrM-x5KBHiMv-gyn+V-NqSv9$X8ZY9ROx(2s5$PX&f-jblpTA&lsN+PYthgLWsuWJcscciF2+4Z)DnzP8RLAzvv)5(y0Mj4jtB5XYYNFmiKiT6u19!$y+qA$th&CqgfUVp)K%DEWpeq0nxZATABJMxXGFHA7gNl%os%T#1uhLHxeJ%H9U5+7uWD2s%i1Xx#60H5De!JcRUh%YeH0N6-P!*!q7!Mm$TsMRuCwamOC3jGsP!DrC3)nXa+94me02erCZ5Rvnfx3oE%g9veG4uBji2UO*N8sQicL$2jTPkKx- 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