药物化学（第七版）第二章 中枢神经系统药物课件

第二章 中枢神经系统药物第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs 人民卫生出版社人民卫生出版社 第二章 中枢神经系统药物第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs 镇静催眠药 1 抗癫痫药物 2 抗精神病药 3 抗抑郁药 4 镇痛药 5 神经退行性疾病治疗药物 6 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative-hypnotics sedative-hypnotics v镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精 神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 v催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡 眠状态的药物。 v两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量 时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 简 介 分 类 v苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等 v巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 v非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等 一、苯并二氮类药物 结构特点： 苯二氮体系苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核 作用机制： 当苯二氮类药物占据苯二氮受 体时，则GABA就更易打开Cl通道 ，促进Cl离子内流，导致镇静、催 眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松 等药理作用。 一、苯并二氮类药物 代表药物： 地西泮偶然获得的创新药物 苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物） 一、苯并二氮类药物 地西泮的水解特点： 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此 ，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。 一、苯并二氮类药物 地西泮的体内代谢过程 C-3位羟基化生成temazepam； N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝 肾功能不良者使用，已广泛用于临床。 奥沙西泮奥沙西泮 oxazepamoxazepam 替马西泮替马西泮 temazepamtemazepam 地西泮地西泮 diazepamdiazepam 去甲地西泮去甲地西泮 一、苯并二氮类药物 地西泮的合成 一、苯并二氮类药物 其他本类药物 flurazepamflurazepamlorazepamlorazepamnitrazepamnitrazepamflunitrazepamflunitrazepam brotizolambrotizolamtriazolamtriazolamestazolamestazolamalprazolamalprazolam 一、苯并二氮类药物 构效关系 以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。 七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代 ，虽然活性稍有下降， 但毒性很低。 4，5双链被饱和或骈入 四氢唑环，增加镇静和 抗抑郁作用。 5位为苯基取代，专属性很强 ，若以其他基团替代，活性 降低；在苯基2位引入吸电子 基团，如氟，可明显增强活 性。 引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。 二、巴比妥类药物 结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代 二、巴比妥类药物 临床常用巴比妥类镇静催眠药物： barbitalbarbitalphenobarbitalphenobarbitalamobarbitalamobarbitalcyclobarbitalcyclobarbital secobarbitalsecobarbitalpentobarbitalpentobarbitalhexobarbitalhexobarbitalthiopental sodiumthiopental sodium 二、巴比妥类药物 理化性质： 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双 内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡 巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺 二、巴比妥类药物 理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中生成钠盐。 二、巴比妥类药物 理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。 二、巴比妥类药物 作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。 临床应用： 催眠药； 治疗癫痫大发作。 二、巴比妥类药物 合成通法： u丙二酸二乙酯的合成方法 二、巴比妥类药物 构效关系： u巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性。 二、巴比妥类药物 构效关系： u5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度 二、巴比妥类药物 构效关系： u5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 （1）解离常数 （2）脂水分配系数 作用时间长短-药物的体内代谢速度 二、巴比妥类药物 药物的分子和离子形式： u药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用 二、巴比妥类药物 解离度与药效的关系： u在生理pH7.4的条件下体内解离度 u影响 进入脑内药物的量 u影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 二、巴比妥类药物 巴比妥酸无活性： u巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 n进入脑内的药量极微 n无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 二、巴比妥类药物 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用： nPhenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为 50%和90.91% nHexobarbital 的作用比Phenobarbital快 二、巴比妥类药物 药物作用与脂水分配系数的关系： u保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作 用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 二、巴比妥类药物 脂水分配系数： u脂溶性和水溶性的相对大小 u化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P = C0/Cw 非水相常用正辛醇 二、巴比妥类药物 代谢与药物持续作用时间： u易代谢：药物作用时间短 u不易代谢：药物作用时间长 u5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 u饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收 二、巴比妥类药物 代谢与药物持续作用时间： u5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 三、非苯二氮类GABAA受体激动剂 咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem u第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 u目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 u常用酒石酸盐 u选择性地与苯二氮1受体亚型结合 与2 、3受体亚型亲和力很差 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 三、非苯二氮类GABAA受体激动剂 咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon u苯二氮1受体完全激动剂 u镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 u还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 u副作用较小，没有精神依赖性 三、非苯二氮类GABAA受体激动剂 吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone u苯二氮1受体选择性激动剂 u无成瘾性和耐受性 u“第三代催眠药” 第二节 抗癫痫药第二节 抗癫痫药 Antiepileptics Antiepileptics 癫痫病理 v大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经 元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神 经症状 具有突发性、暂时性和 反复发作的特点。 癫痫的分类 v大发作 v小发作 v精神运动性 v发作局限性发作 v癫痫持续状态 抗癫痫药物分类 v根据化学结构： u 环内酰脲类 u 苯并二氮类 u 二苯并氮杂类 u GABA衍生物 u 脂肪羧酸类 u 其他类 一、环内酰脲类 结构类型： 一、环内酰脲类 v苯妥英钠 Phenytoin Sodium 大伦丁钠（Dilantin Sodium） v治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 v但对小发作无效 一、环内酰脲类 合成路线： 一、环内酰脲类 v 钠盐具有吸湿性 v 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ) 吸湿性和酸性： 一、环内酰脲类 v 水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二 苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别） 水解性： 一、环内酰脲类 v 主要被肝微粒体酶代谢 v 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著 减慢，并易产生毒性反应 v 约20%以原形由尿排出 v 主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外 体内代谢： 二、苯并二氮类 v 镇静、催眠、抗焦虑作用 v 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 v 如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam 三、二苯并氮杂类 卡马西平 Carbamazepine 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化 合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构 三、二苯并氮杂类 合成路线： 三、二苯并氮杂类 体内代谢： 初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗 癫痫活性 三、二苯并氮杂类 v从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 v用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 v作用机理与Phenytoin Sodium相似 临床作用： 三、二苯并氮杂类 v10位引入羰基，得到Oxcarbozepine vOxcarbozepine的耐受性更好 相关药物： 四、GABA衍生物 从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。 普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸 progabide gabapentin vigabatrin 四、GABA衍生物 Progabide的结构特点： 四、GABA衍生物 由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联 结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药 载体联结前药 四、GABA衍生物 v 二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 v 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢 而发挥作用 GABAGABA 前药的作用 四、GABA衍生物 v作用于GABA受体发挥作用 v对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效 果 v口服吸收迅速 药理学作用 五、脂肪羧酸类 丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺 六、其他结构类药物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine 56 第三节 抗精神失常药第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs Antipsychotic Drugs 抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括： v抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs） v抗焦虑药 (Antianxiety drugs) v抗抑郁药 (Antidepressant drugs) v抗躁狂药 (Antimanic drugs) 58 药物特点 v具有不同程度的镇静作用 v抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性 对抗和治疗作用 v长期应用一般无成瘾性 59 作用机制 v 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine， DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏 。 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路 的DA受体，减低DA功能 。 60 化学结构分类 v吩噻嗪类 v噻吨类（硫杂蒽类） v丁酰苯类 v二苯氮类 v其他类 一、吩噻嗪类 1. 发现和发展 盐酸氯丙嗪 异丙嗪（非那根） 62 母核 + 侧链 氯丙嗪的合成路线 63 还原性 v 苯并噻嗪母环，易氧化 注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应 64 光化毒反应 65 体内代谢 v在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 v体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 v硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的 氧化等 66 代谢过程 侧链去N-甲基 侧链的氧化 苯核羟化 硫原子氧化 67 临床应用 v多方面的药理作用，安定作用较强 v治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 v多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病 药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。 以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸 吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。 68 2位的氯原子的作用 v 引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 v失去氯 无抗精神病作用 69 吩噻嗪类药物的构效关系 -SCH3 NameR2R1 氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl 乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3 三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3 奋乃静(Perphenazine) -Cl 氟奋乃静(Fluphenazine) -CF3 三氟拉嗪(Trifluoperazine) -CF3 硫乙拉嗪(Thiethylperazine) -SC2H5 甲硫达嗪(Thioridazine) 氯丙嗪指数 1 3.6 9.8 37.2 7.8 R1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物 u利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用 时间。 u制成供注射的长效药物，维持13周，特别使用于拒服药物、服药不合作 以及需长期治疗的患者。 R 药 名 -COC6H13 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate) 长效抗精神病药物前药 氟奋乃静(Fluphenazine) 在奋乃静的结构改造中，以-CF3置换结构中的-Cl得到活性更 强的氟奋乃静 R 药 名 -COC6H13 氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19 氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate) 二、噻吨类（硫杂蒽类） 抗精神病: ZE；抗组胺作用： E Z 具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇 静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用 (Z:E7:1)。 临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁 症、焦虑性神经官能症等。 氯普噻吨(泰尔登) 哌替啶 pethidine 镇痛药 镇痛作用增强 镇痛作用减弱，中枢抑制作用 加强 三、丁酰苯类 氟哌啶醇（Haloperidol） 镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、 躁狂症，重症精神病； 有锥体外系的副作用及致畸作用； 作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。 其他同类药物 药物名称R 匹莫齐特 pimozide 氟斯必林 fluspirilene 五氟利多 penfluridol 五、二苯并二氮类 非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体 外系副反应较轻。 主要代表药物有氯氮平。 X=NH 二苯并二氮类 X=O 二苯并氧氮类 X=S 二苯并硫氮杂类 79 氯氮平 Clozapine v属二苯并二氮类抗精神病药 v三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限 80 作用 v广谱抗精神病药，作用强 v临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效 81 作用靶点 v可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病药 v但阻断多巴胺受体的作用弱 82 治疗毒性 v在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 v产生硫醚类代谢物 v从而产生毒性 83 药物代谢 v口服吸收好，肝脏首过代谢 v生物利用度50% v 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代 谢 v代谢产物主要从尿、粪便中排出 v仅5%以原药排出 84 clozapine结构改造后的药物 名称 取代基 XRR1R2 氯氮平 clozapine 洛沙平 loxapine 阿莫沙平 amoxapine 氯噻平 clothiapine 85 构效关系 v集中在2，5，8位 的 取代 v得到一系列常用 药物 86 研究目标 v分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反 应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 87 非经典的抗精神病药 利培酮酮 奥氮平 88 第四节 抗抑郁药第四节 抗抑郁药 Antidepressants Antidepressants 89 v 抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性 过分低落，且常有强烈的自杀倾向。 v 临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体 症状。 v WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害 人类健康的第二大病症。 v 原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因 不明。 抑郁症属精神病 90 按作用机制分类： v 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs） v 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs） v 单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs ） v 非典型抗抑郁药 91 一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药） 发现过程： 92 临床应用： 抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反 应性抑郁症及更年期抑郁症等。 93 吸收、代谢： 口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代 谢物地昔帕明（desipramine），都能进入BBB。 丙咪嗪起效较慢； 地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑 制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。 94 Metabolic route of imipramine 95 96 作用 v本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿 97 二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂 非三环类抗抑郁药 外消旋体 抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中 的浓度，改善病人的低落情绪。 选择性强，副作用明显低于三环类。 98 代谢 肝脏中代谢，肾脏中消除； 二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上常用抗抑郁药物。 99 立体结构和代谢 v含手性碳原子 v用外消旋体， S体的活性较强 v本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟 西汀，在肾脏消除 v在体内S体的代谢消除较慢 100 作用与机制 v选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人 的情绪 v用于抗抑郁，选择性强 v与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 101 其他5-HT重摄取抑制剂 第五节第五节 镇痛药镇痛药 AnalgesicsAnalgesics 103 疼痛概述 l疼痛：多种疾病的常见症状之一。 l分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 l病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性 刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能； 但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情 绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。 104 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓 解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents ）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情 绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并 不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其 中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（ Narcotic analgesics）。 镇 痛 药 105 镇痛药的分类 v按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物 ）、半合成和全合成镇痛药三大类。 v按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动 拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮 抗剂。 106 受体的激动和拮抗 v受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药 物，能够与受体形成药物受体复合物并激活 受体产生效应。 v受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无 内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激 动剂与受体结合的药物。 107 l 阿片受体分型及其效应 、 ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 ：镇痛、镇静，略烦躁 ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安 阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药 l 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。 l 具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药 。 108 一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。 109 阿片成分 吗 啡10 % 可待因0.5 % 蒂巴因0.2 % 罂粟碱1.0 % 那可丁6.0 % 110 v天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 vB/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D 环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 v吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。 盐酸吗啡 Morphine hydrochloride 111 吗啡的性质： （1） 化学性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性； 酸碱两性，临床上常用其盐酸盐 112 （2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定， 放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色， 生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。 113 b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 114 吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡 多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心， 作为催吐剂。 115 v吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生 物利用度低，常皮下注射使用。 v为阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇 静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 v不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 v需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。 116 阿片受体的兴奋效应 脊髓以上水平 +缩小 减少 + + 脊髓水平 +缩小 减少 + + + 脊髓水平 + - - - + 烦躁不安+ - - 散大 - -致幻 烦躁不安+ 呼吸抑制 镇痛 瞳孔 胃肠运动 平滑肌痉挛 镇静 欣快 受体分型 117 结构改造 v克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用 118 吗啡分子的结构修饰 119 C3-OH的改造 v可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗 啡为原料经甲基化反应制备。 v可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但 遇光仍易变质，需避光保存。 v可待因为弱激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临 床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。 可待因（ Codeine ） 120 C6-OH的改造 121 将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链 烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性 最强的是N- 苯乙基去甲吗啡（ N- - phenylthylnormophine），镇痛 作用比吗啡强14倍左右。 将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代， 得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有 激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可 以拮抗吗啡的全部生理作用，单独 作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它 在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻 等精神症状，不能用于临床。 17位结构修饰 122 羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及 纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗 剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床 上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以 用作研究阿片受体的工具药。 7，8位双键的改造 123 吗啡类药物的构效关系 124 二、合成镇痛药二、合成镇痛药 1. 哌啶类 2. 氨基酮类 3. 苯吗喃类 4. 其他合成镇痛药物 125 合成镇痛药分类 开链 苯基吡啶 吗啡烃 吗啡喃 126 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不 致水解。 1. 哌啶类 127 又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片受体激动剂，镇痛活 性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱， 呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。 临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患 者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。 临床应用 128 哌替啶进行结构改造哌替啶进行结构改造： N-取代基对活性影响不大 129 将羰基和氧交换：将羰基和氧交换： 活性增强，短时作用 但代谢产物有毒，只能外用 。 强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。 将O换成N： 130 短效脂溶性药物， 用量小，副作用小 速效强效麻醉性镇痛 药，起效快，时间短 131 2.氨基酮类（开链类） 芴 132 v受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋 体。 v镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当， 有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。 v作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。 盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 133 其他开链的镇痛药物其他开链的镇痛药物 盐酸右丙氧酚(达尔丰)是受体激动剂，镇痛作用比较弱，几 乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛； 左旋体用作镇咳药物。 右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。 134 3. 苯吗喃类（吗啡喃类） 6,7-苯并吗喃 弱镇痛 美他佐辛 135 吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称 为吗啡喃，结构与吗啡立体结构 相同。 说明吗啡E环对活性无影响 。 136 非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine 成瘾性小，减轻中度至重度疼痛 。 地佐辛 Dezocine 137 喷他佐辛（喷他佐辛（ PentazocinePentazocine） 混合的激动拮抗剂 作用于受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度 拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂； 镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称 为“非麻醉性镇痛药”。 138 4. 其他镇痛药 139 镇痛药的构象 喷他佐辛 哌替啶 吗啡 美沙酮 140 Morphine类似物的结构特征 v平坦的芳环 v碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一 平面上 v有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。 141 三点结合的受体图象 阴离子部位 方向合适的空穴 ，与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中 心和平坦结构在同 一平面上 有哌啶或类似于哌 啶的空间结构,而烃 基突出于平面的前方 平坦的结构 平坦的芳环 第六节第六节 神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration drugs for neurodegeneration diseasedisease 一、抗帕金森病药 antiparkinsonism agents v 又称震颤麻痹，是一种中枢 神经系统锥体外系功能障碍 的慢性进行性疾病，主要症 状是受累肢体自主运动时肌 肉震颤不止，并表现肌肉强 直或僵硬以及运动障碍，并 伴有知觉、识别和记忆障碍 ，是中老年人的常见病。 v破坏了DA和乙酰胆 碱之间的平衡，最 终表现为DA的功能 减弱，乙酰胆碱的 功能相对亢进，从 而引起一系列的帕 金森病的症状。 抗帕金森病药物分类 v根据作用机制： 拟多巴胺药（