过敏性紫癜性肾炎20091124杨锋课件

过敏性紫癜性肾炎 朝阳医院肾内科 杨锋 一、疾病概述 过敏性紫癜(HSP)也称为出血性毛细血管中 毒症，是一种毛细血管变态反应性出血性 疾病，可能与血管的自体免疫损伤有关。 临床上将过敏性紫癜所引起的肾脏损害称 为“过敏性紫癜肾炎（HSPN)”。本病任何年 龄都可发病，多见于儿童及青少年，据国 内资料分析以613 岁发病率最高，14 20 岁次之，首发年龄大于20 岁者少见。好 发于寒冷季节。 二、症状和体征 1.肾外表现 (1)皮肤紫癜：本病临床诊断的主要依据之一 是绝大多数患者以皮肤紫癜为首发症状。皮肤紫 癜常发生在四肢远端伸侧、臀部及下腹部，多呈 对称性分布，皮损大小不等，为出血性斑点，稍 突出皮肤，可融合成片，有痒感，不痛，可有一 次至多次复发，也可分批出现，12 周后逐渐消 退，也有46 周延缓消退者。 有时也可分批出现荨麻疹及出血性斑丘疹、 血管神经性水肿等症状。 (2)关节症状：1/22/3 的患者有关节症 状，多发生在较大关节，如膝、踝关节，其 次为腕和手指关节，常表现为关节周围触痛 和肿胀，但无红、热，不发生畸形。 (3)消化系统症状：约2/3 患者有胃肠道症 状，以腹部不定位绞痛为多见。体检腹部 有压痛，一般无腹肌紧张或反跳痛，伴有 恶心、呕吐，常有胃肠道出血，肠段水肿、 出血或僵硬，可形成肠套叠，肠穿孔，临 床表现为呕血或黑便。也有合并胰腺炎的 报道。 (4)其他表现：有上呼吸道感染史者可有 头痛、低热、全身不适。偶尔发生鼻出血或 咯血，神经系统受累表现为头痛、行为异 常及抽搐等。少数病人有心肌炎表现。 2.肾内表现 过敏性紫癜的肾脏受累率极高，本病 即便尿液检查正常的患者，作肾组织学检 查均发现肾小球炎症病变。肾脏症状可见 于疾病的任何时期，但以紫癜发生后4 周内 多见，也可出现稍晚，甚至在发病后数月 至2 年以上才出现。偶有少数患者，先有镜 下血尿，以后才出现皮疹等症状。肾脏受 累的严重程度与皮肤、关节、胃肠道受累 的程度无明显相关性。肾脏受累的主要临 床表现如下： (1)血尿：肾脏受累最常见临床表现为肉眼血尿或 镜下血尿，可持续或间歇出现，儿童患者出现肉 眼血尿者较成人多见，且在感染或紫癜发作后加 剧。多数病例伴有不同程度蛋白尿。血尿绝大多 数由肾炎引起，偶尔因输尿管、膀胱或尿道黏膜 表面出血所致。 (2)蛋白尿：大多数病例有不同程度的蛋白尿，蛋 白尿大多为中等度，定量多低于2g/d，和血尿严 重度不一定成比例。血清蛋白水平下降程度较蛋 白尿明显，其原因可能是蛋白除了经肾脏漏出外 ，还可以从其他部位如胃肠道、皮下组织等处漏 出。部分病例可有肾病综合征范围内蛋白尿。 (3)高血压：一般为轻度高血压，明显高血 压多预后不良。 (4)其他：少数病人有水肿，大多为轻度， 水肿原因与蛋白尿、胃肠道蛋白丢失及毛 细血管通透性变化有关。肾功能一般正常 ，少数出现血肌酐一过性升高。 三、疾病病因 确切病因尚未明确，可能与下列因素所致的 过敏反应有关： 1.感染 细菌、病毒及血吸虫感染或其他寄生 虫感染。多数有前驱呼吸道感染及扁桃体炎表现 。 2.药物 抗生素(如四环素、磺胺、异烟肼等 ）、水杨酸、巴比妥、奎宁、碘化物、链激酶、 接种疫苗(麻疹疫苗、流行性脑脊髓膜炎疫苗等) ，结核菌素试验等。 3.食物 食用乳、虾、蟹、蛤等。 4.其他 花粉或虫咬、寒冷刺激。也有小部分 患者无明显诱因。 四、病理生理 目前认为本病系一免疫复合物性疾病。各种 原因引起的过敏性紫癜肾炎是一个包括免疫复合 物的形成、循环和沉积于血管的过程。患者血清 中可测得循环免疫复合物，主要为IgA，在感染后 IgA 升高更明显，病变血管及肾小球可检出IgA、 C3 颗粒状沉着。因此，资料表明，IgA 在过敏性 紫癜肾炎发病机制中起重要作用，免疫病理技术 证实，沉积的IgA 无分泌片但有J 链，提示是多聚 IgA 沉着，IgA 于肾脏、肠系膜及皮肤的沉着率均 高于其他器官组织。 五、诊断检查 诊断：过敏性紫癜肾炎必须具备过敏性紫癜 和肾炎的特征才能确诊。由于本病有特殊的皮肤 、关节、胃肠道及肾脏受累表现，肾脏有以IgA 沉着为主的系膜增殖性病理改变，因此确诊并不 困难。约有25%患者肾脏受累表现轻微，需反复 尿液检查才能检出肾受累的主要依据。必要时通 过肾脏组织病理学检查协助确诊。血清检查IgA 及IgM 大多升高，IgG 正常，不少病例血中冷球 蛋白增多。本病肾脏病理改变同IgA 肾病相似， 但其肾小球毛细血管襻坏死及纤维素沉着程度较 重，应注意与之鉴别。 实验室检查： 1.血常规检查 血小板、出血时间、凝 血时间、血块回缩时间和凝血酶原时间正 常。出血严重者可伴贫血。 2.免疫学检查 血清IgA 升高，IgG、 IgM 正常。多在起病后2 周IgA 开始升高。 C3、C4、CH50 多数正常或增加。白细胞 介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子(TNF-a)升高。 3.肾功能 血尿素氮、肌酐可升高，肌 酐清除率可下降。 4.尿检查 可见血尿、蛋白尿和管型尿 。 肾活检检查： 过敏性紫癜肾炎主要的病变是肾小球系 膜细胞增殖，常伴有不同程度的内皮细胞 和上皮细胞增殖。上皮细胞增殖处常与球 囊粘连，并形成小新月体，被累及的肾小 球多在50%以下，尽管一些很轻的局灶性 病变，也可有新月体形成。因此，多数学 者认为新月体形成是其突出的病理表现。 1.光镜 以肾小球系膜病变为主，由轻至重变 化幅度很大。小球的主要病变为局灶节段 性系膜增生伴不同程度的多种细胞增殖、 小灶性坏死、渗出，毛细血管内血栓形成 ，肾小球玻璃样变，毛细血管节段性双轨 改变等，常可伴有不同程度的新月体。急 性期后肾小球可有局灶性节段性瘢痕形成 而导致硬化。较严重的病例肾小管及间质 出现病变，肾小管上皮细胞肿胀，空泡形 成、坏死、萎缩、间质炎症细胞浸润或纤 维化。 根据病变由轻度系膜增生至伴不同程度新 月体形成，按国际儿童肾脏病研究会 (ISKDC)的标准，结合我国过敏性紫癜肾炎 的病理特点，可将过敏性紫癜肾炎的光镜 改变分为6 级。 级：微小病变, 级：局灶性或弥漫性单纯系膜增生, 级：局灶性或弥漫性系膜增生，新月体 形成25%和(或)肾小球硬化, 级：同，新月体形成和(或)肾小球硬化 ，比例在25%50%, 级：同，新月体和(或)肾小球硬化，比 例在50%75%, 级：同，新月体和(或)肾小球硬化 75%，或膜增殖肾炎改变。 2.免疫荧光 免疫荧光主要为IgA 沉积，阳性率90% 100%，大多分布于系膜区，也可见于血 管壁，少数可伴有IgG、IgM、C3、备解素 及纤维蛋白的弥漫性颗粒状或团块状沉积 。在新月体或坏死区可见到纤维蛋白相关 抗原沉积。 3.电镜 可见系膜细胞增生、基质增加。有广泛 的系膜区及内皮细胞下不规则电子致密物 沉积，应用免疫电镜技术证实了电子致密 物中的沉着物系IgA 成分。偶见上皮细胞下 电子致密物沉积伴基底膜断裂和管腔中性 白细胞浸润。 六、鉴别诊断 1.急性肾炎 该病与紫癜肾炎不同的是血清C3 多数 下降,无皮疹、关节炎及肠绞痛表现,皮肤活检 及肾活检有助鉴别 2.狼疮性肾炎 狼疮肾炎的皮疹有特征性蝶形红斑或盘 状红斑，多为充血性红斑,狼疮除关节、皮 疹、腹及肾表现外，尚有多系统损害包括 光过敏、口腔溃疡、浆膜炎、神经系统表 现、血液系统检查异常，免疫学检查示血 清C3 下降，抗dsDNA 阳性，抗Smith 抗体 阳性，抗核抗体阳性,皮肤活检：狼疮带阳 性,肾活检：狼疮肾有V 型病理改变，肾小 球毛细血管壁“白金耳”样改变，免疫荧光示 “满堂亮”，IgG、IgM、IgA、C3 共同沉积 ，以IgG、IgM 为主。 3.原发性小血管炎(微型多动脉炎、韦格内肉芽肿 ) 临床表现除有皮疹、肾损害外，上呼吸道、 肺部表现多见。皮肤或结节活检显示血管壁内皮 细胞肿胀、增生、中层纤维素坏死伴炎性细胞浸 润、水肿。有时伴大量淋巴细胞、单核细胞、多 核巨细胞及中性粒细胞浸润，甚至形成肉芽肿病 变。无免疫球蛋白沉着，免疫荧光阴性。肾活检 ：肾小球节段坏死伴周围炎性细胞浸润，甚至肉 芽肿形成，可伴新月体，免疫荧光多数阴性，有 时表现为坏死性小动脉炎。血液中可查到抗白细 胞胞浆抗原自身抗体(ANCA)，微型多动脉炎以核 周型PANCA 为主，靶抗原为髓过氧化物酶 (MPO)。韦格内肉芽肿以胞质型C-ANCA 为主， 靶抗原为蛋白酶3(PR3)。 4.IgA 肾病(IgAN) IgA 肾病以反复肉眼血尿为主，少有皮 疹、关节痛及腹部表现,IgAN 发病以成年多 见,病理检查多见IgA、IgG、IgM 沉积，经 典补体激活途经C4/C1q 沉积比例明显增高 。过敏性紫癜肾炎单根据肾脏病理与免疫 病理的改变难以与IgA 肾病相区别。 大部分作者认为过敏性紫癜肾炎肾脏受累 的临床、病理过程与IgA 肾病很相似，故认 为它们是同一疾病的两种不同表现，IgA肾 病以肾脏单独受累为主，过敏性紫癜肾炎除 肾脏受累外还有全身系统受损。 5.血液病所致紫癜 由于过敏性紫癜肾炎血小板计数及出血、 凝血时间正常，故可与血液病所致的紫癜区 别。 6.急腹症 腹型过敏性紫癜应与急性阑尾炎、出血 性肠炎、肠穿孔、急性胰腺炎或肾结石等鉴 别。 七、临床分型 根据过敏性紫癜肾炎的肾脏组织学改变 ，病情程度轻重悬殊，临床表现一般分为3 型：（南京军区总院过敏性紫癜肾炎 诊断及治疗规范） （1）、轻型 本型临床特点为镜下血尿，少量蛋白尿 、（2.0g/24h),通常无高血压和肾功能损 害。病理改变为肾小球系膜增生性病变， 无明显肾小管间质损伤。 （2）、中型 临床表现介于轻型和重型之间，有以下情形 之一者即属中型HSPN：肉眼血尿或大量镜下 血尿；尿蛋白 2.0g/24h ；伴有高血压； 伴有轻度肾功能损害。病理改变为肾小球弥漫系 膜增生性病变或局灶节段硬化性病变，可伴有新 月体形成（30%）和肾小球毛细血管袢坏死。 （3）、重型 临床表现为肉眼血尿、大量蛋白尿、高血压 、肾功能损害，部分患者表现为急进性肾小球肾炎 。病理改变为重度肾小球系膜增生性病变，可表现 为膜增殖样病变、大量新月体形成（30%）、伴 肾小球毛细血管袢坏死、血栓等急性病变。 八、治疗方案 （一）常规治疗 1.一般治疗 急性期或发作期应注意休息、保暖。在有明 确的感染或感染灶时选用敏感的抗菌药物，但应 尽量避免盲目地预防性使用抗菌药物。尤其是肾 毒性药物。积极寻找并去除可能的过敏原，如药 物、食物或其他物质过敏所致者应立即停用。重 视对症治疗，服用维生素C 及维生素P 可改善毛 细血管壁的脆性。 2.抗组胺药物 常用药物如氯苯那敏、阿司咪唑(息斯 敏)、赛庚啶、氯雷他啶等。亦可用10%葡 萄糖酸钙10ml 静脉注射，2 次/d，连用7 10 天。或用盐酸普鲁卡因50100mg 加入 5%葡萄糖水250500ml 中静滴，12 次 /d，1014 天为一疗程。 3.止血药 无明显大出血者一般不用止血药。如出 现严重咯血、消化道大出血，可选用酚磺 乙胺(止血敏)或卡巴克络(安络血)。 4.抗凝治疗 过敏性紫癜肾炎可有纤维蛋白沉积、血 小板沉积及血管内凝血的表现，故近年来 也选用抗凝剂及抗血小板凝集剂治疗。常 用肝素100200U/(kgd)静滴，或低分子肝 素0.6ml/qd皮下注射，监测控制凝血时间在 2030min，连续4 周。也可口服泰嘉、双 嘧达莫、华法林等。 5.中西医结合疗法 祖国医学辨证施治，治法有清热凉血、 活血化瘀、健脾益气滋阴等。 （二）免疫治疗 1.轻型 急性期治疗： 强的松 0.6 mg/ ( kgd) ,服用4 周后逐渐减量,每2 周隔日减5mg ,逐渐减量至隔日顿服,维持量 为隔日10 mg。雷公藤多甙1 mg/ (kgd) 。新肾炎胶囊100 mg ,2 次/ d。 维持期治疗：经上述治疗至尿蛋白转阴者, 可停用激素,继续用雷公藤多甙和新肾炎胶 囊继续维持,总疗程不得短于1 年。 2.中型 急性期治疗： 甲基强的松龙(MP) 冲 击0.5g/ d ,静滴3 天。强的松 0.5 mg/ ( kgd) ,服用4 周后逐渐减量,每2 周隔日减5 mg ,逐渐减量至隔日顿服,维持 量为隔日10 mg。雷公藤多甙1 mg/ (kgd) 。新肾炎胶囊100 mg ,2 次/ d。 维持期治疗：经上述治疗至尿蛋白转阴者, 可停用激素,继续以下药物治疗,总疗程不得 短于2年。维持期应注重控制慢性纤维化病 变的发展。 雷公藤多甙1 mg/ (kgd) 。新肾炎胶囊 100 mg ,2 次/ d。血管紧张素转换酶抑制 剂(ACEI) 或血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 。 3.重型 急性期治疗：首选MMF 方案,次选双冲击疗 法。 方案一 MMF 方案:MMF 合并MP 冲击治疗。 (1) 适应证:重型HSPN 急性期。 (2) 禁忌证:WBC 3.0 1012/ L 或伴活动性感染 。 (3) MMF 用法:起始治疗剂量2.0 g/ d 6 个月 ;1.5 g/ d 6 个月;1.0 g/ d 12 个月。总疗程2 年 以上。 MMF 剂量的调整: 体重 50 kg ,MMF 起 始剂量可为1.5 g/ d ; 治疗初期有严重消 化道症状者剂量可减半,待症状减轻后逐渐 加至治疗剂量; 治疗过程中出现WBC 3.0 1012/ L ，剂量减半;如WBC 2.0 1012/ L ,暂停MMF ;并发感染如肺炎 ,MMF 减至0.5 g/ d 或暂停,激素同时减量, 待感染完全控制后1 周加至原剂量。 (4) MP 冲击:使用方法:0.5 g/ d ,静滴3 天,根 据病情需要可追加一疗程。(5) 强的松 :0.5 mg/ (kgd) ,服用4 周后逐渐减量,每2 周隔日减5 mg ,逐渐减量至隔日顿服,维持 剂量为隔日10 mg。如经上述治疗6 个月以 上疗效不显著者,必须重复肾活检,调整治疗 方案。 方案二 双冲击疗法:MP 与环磷酰胺(CTX) 双冲 击疗法。 (1) 适应证:重型HSPN 患者急性期、无条件使用 MMF 者。 (2) 禁忌证:感染、WBC 3.0 1012/ L 、肝酶 (GPT、GOT) 升高。 (3) 治疗方案:MP 和强的松用法同MMF 方案。 (4) CTX 用法:CTX 0.75/ m2 ,静脉滴注,每月1次, 连续用6 个月改为每3 个月静滴1 次,总剂量8.0 g 。 CTX剂量调整: 肾功能不全者CTX 剂量减 半; 首剂CTX冲击后710d 检查血常规, 如WBC 3.0 1012/ L , 下次剂量减至 0.6 g ; 如果WBC 1.5 1012/ L ,停用本方 案; 应充分水化、定时排尿、处理胃肠道 症状,感染时暂缓冲击。 慢性期治疗 经上述治疗病情控制进入慢 性期后,停用激素,加用以下药物,总疗程需2 年以上。雷公藤多甙 1 mg/ (kgd) 。新肾 炎胶囊 100 mg ,2 次/ d。血管紧张素转换 酶抑制剂(ACEI) 或血管紧张素受体拮抗 剂(ARB) 。 （三）、肾移植及透析治疗 由于过敏性紫癜肾炎属免疫复合物性疾 病，对急进性肾炎型者，有人主张采用血 浆置换疗法，可获满意疗效。至