（课件）国家十一五科技支撑计划课题高血压综合防治研究中期报告

国家十一.五科技支撑计划课题 高血压综合防治研究 中期报告 王王 文文 国家心血管病防治研究中心国家心血管病防治研究中心 中国医学科学院阜外心血管病医院中国医学科学院阜外心血管病医院 20102010年年7 7月月3 3日日 我国高血压的负担 全国2亿高血压患者（每10个成人中有2人是高血压）; 2002年人群高 血压知晓率30%、治疗率25%、控制率6% ； 心脑血管病占总死亡36%，据居民死亡原因首位； 中国每年300万人死于心血管病，其中 150万人与高血压有关； l亚太队列表明66%心脑血管病发生与高血压有关 l顾东风报道2005年我国233万人由高血压过早死亡（77%） l全国每年高血压医药费400亿元 Stroke mortality in Europe, USA, Canada, China an Africa: WHO 2006 Yearly adjusted mortality rate by 100,000 inhabitants /whosis/database/mort/table.cfm Redon et al. Stroke 2010(submitted) Average no. of antihypertensive medications 1234 为血压达标,需要多种降压药联合治疗 Trial (SBP achieved) Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) ALLHAT (138 mmHg) IDNT (138 mmHg) RENAAL (141 mmHg) UKPDS (144 mmHg) ABCD (132 mmHg) MDRD (132 mmHg) HOT (138 mmHg) AASK (128 mmHg) ACCOMPLISH* (132 mmHg) Initial 2-drug combination therapy *Interim 6-month data 中国大型心血管临床试验 时间试验名称 治疗药 心脑事件 1987 Syst-China, STONE钙拮抗剂 显著减少 CINT（CCB） 1990 CCS-1ACE I 轻度减少 1993PATS吲达帕胺 显著减少 1996PROGRESS-ChinaACEI，利尿剂 显著减少 2000 FEVERCCB+ 利尿剂 显著减少 20012006 HYVET利尿剂 显著减少 20022006 ADVANVCEACEI+利尿剂 轻度减少 2007CHIEFCCB+ ARB ？ + Statin ？ 2007CHINOMARB；Co；D； HT？ 国家十一五科技计划：高血压综合防治研究国家十一五科技计划：高血压综合防治研究 C Chinese hinese H Hypertension ypertension I Intervention ntervention EFEFficacy (ficacy (CHIEFCHIEF) study) study 课题牵头单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 指导委员会主席：刘力生 课题负责人： 王 文 主要合作者：朱鼎良 林曙光 黄峻 等 180家单位 研究立项资助： 国家科技部 组织管理： 国家卫生部 研究药品资助：东瑞制药公司 多中心综合干预临床试验多中心综合干预临床试验 1，降压治疗：采用中心随机的方法将患者分为 A组：氨氯地平 + 替米沙坦 B组：氨氯地平 + 复方阿米洛利 2，调脂治疗：降压试验中正常偏高胆固醇（4.0-6.1 mmol/L）的高危者随机用小剂量辛伐他汀10mg/d或常 规调脂治疗 3，改善生活方式治疗：按社区整群随机分为强化生活方 式干预或常规干预组，包括专门的戒烟、限盐、限酒 、减重、运动等方面的患者与医生的教育 -2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M Run-in period Randomization A= Amlodipine D= diuretic（ Amiloride 2. 5mg/ hydrochloride 25mg per tablet）， T= Telmisartan （2.5mg） CHIEF study Design A 2.5mg + T 40mg A 2.5mg + D tab A 2.5mg + D 1 tab A 5mg +D1 tab Add other antihypertensive agents A 2.5mg + T80mg A 5mg + T 80mg Add other antihypertensive agents W: week； M: month SBP/DBP target 140/90mmHg for general hypertensive 130/80mmHg for diabetes or nephropathy SBP150mmHg for elderly hypertensive (Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension) N=12000 研究终点与指标 主要终点:重要心血管事件（非致命性卒中、心梗 ，心血管死亡） 次要终点：心血管联合事件（非致命性卒中、心梗 、心衰住院，不稳定或加重心绞痛住院，心血管死 亡等） 其他指标：血压达标率，新发糖尿病、脑血管病、 冠心病，总死亡，房颤，生活质量，行为方式变化 等。 高血压患者基线临床特征高血压患者基线临床特征(1)(1) 氨氯氯地平 阿米洛利 氨氯氯地平 替米沙坦 2P 患者人数677667660.98 性别别：女（n ）3486（51.5）3480（51.4）0.98 男（n ）3290（48.5）3286（48.6） 年龄龄（xSD，岁岁）61.57.74 60（n ）3268（49.6）3291（50.2） 60-69（n ）2108（32.0）2089（31.9） 70（n ）1216（18.5）1175（17.9）0.68 高血压压分类类（n ） 未治疗疗569（8.4）567（8.4）0.95 单药单药 治疗疗未达标标3150（46.5）3142（46.4）0.81 正在联联合治疗疗3057（45.1）3057（45.2）0.85 血压压（随机） X +SD(mmHg ） 收缩压缩压157.310.8157.010.70.17 舒张压张压93.18.093.28.00.51 *全部患者至少具有一项或一项以上的心血管危险因素 危险因素: 氨氯氯地平 阿米洛利 氨氯氯地平 替米沙坦 2P 脑血管病史1256（18.5）1274（18.8）0.66 冠心病849（12.5）829（12.3）0.62 心功能不全103（1.6）102（1.6）0.96 外周血管病117（1.6）120（1.9）0.83 左室肥厚467（7.3）465（7.3）0.96 颈动脉增厚368（5.8）343（5.4）0.35 血脂异常2738（42.1）2722（41.9）0.86 早发家族史1068（16.7）1029（16.1）0.36 糖尿病1143（17.9）1209（19.0）0.12 慢性肾病76（1.2）72（1.1）0.75 正在吸烟1195（18.5）1188（18.4）0.91 高血压伴心血管病危险因素（n） 中国高血压人群分布特点 轻中度患者占90% *2002中国居民营养与健康状况调查报告 2002年成年人血压分类 中国人群高血压危险因素分层特征 中高危患者占90% *中国社区高血压规范化管理基线资料.中华高血压杂志.2010.10. n=110610 根据心血管总体危险量化估计预后危险度分层 CHIEF研究中国人群范围 CHIEF研究人群特点 面向的中国高血压人群 血压(mmHg) 其他危险因素和病史1级 SBP 140159 或DBP90-99 2级 SBP 160-179 或 DBP 100-109 3级 SBP 180 或 DBP 110 I 无其他危险因素 II 1-2个危险因素 III 3个危险因素或 器官损害或糖尿病 IV 并存临床情况 低危 中危 高危 高危 中危 中危 高危 高危 高危 高危 高危 高危 CHIEF研究人群特点 覆盖了中国大多数省份和地区（23个省市自治区 ） 以轻中度高血压和中高危人群为主，面向80%中国 高血压人群： 涉及180个中心，包括86家三甲医院，94家县，区 及社区医院。 研究的单位和患者更接近于临床真实情况，有利 于临床推广应用 CHIEF 研究阶段结果（2009-12） 两组8周时的双期血压控制率均超过70%（未加其他药），治疗1年血压控制率均超过80% Control rate weeks 80% 70% CCB+替米沙坦 CCB+利尿剂 TO：2008/7/15 68146748671466626587625058405352 68016727669366666586626158715370 4279 4306 治疗后双期血压控制率（%） （SBP140和DBP90mmHg ） 治疗后氨氯氯地平+阿米洛利 （n6776） 氨氯氯地平+替米沙坦 （n6766） P 2周42.745.20.83 4周57.958.50.48 8周4 12周9 60周86.085.5- CHIEFCHIEF研究早期阶段结果研究早期阶段结果 两组两组8 8周时平均血压即已降到周时平均血压即已降到131/80mmHg131/80mmHg（BP changeBP change） A+T A+D A: amlodipine. D: diuretics, T: telmisartan TO：2008/7/15 677667766644664465716571633363335982598256345634 676667666632663265696569635363535981598156705670 A+D A+T SBP （mmHg） DBP （mmHg） CHIEF糖尿病患者血压达标率（%） 140/90 130/80 CHIEF糖尿病患者血压水平变化（n=2364） 血压（mmHg） CHIEFCHIEF早期血压变化早期血压变化（mmHgmmHg） 氨氨氯氯氯氯地平地平+ +阿米洛利阿米洛利 （n n67766776） 氨氨氯氯氯氯地平地平+ +替米沙坦替米沙坦 （n n67666766） P P值值值值 入入选时选时SBPSBP 149.514.5149.514.5149.214.240.24 DBPDBP 89.39.789.39.789.59.620.32 随机随机SBPSBP 157.310.8157.310.8157.010.7157.07 DBPDBP 93.18.093.18.093.28.093.28.00.510.51 治治疗疗后后2 2周周SBPSBP 140.313.7140.313.7139.914.2139.914.20.060.06 DBPDBP 84.98.984.98.984.29.084.29.00.00000.0000 4 4周周SBPSBP 135.912.4135.912.4135.913.0135.913.00.830.83 DBPDBP 82.68.282.68.282.38.4120.012 8 8周周SBPSBP 133.011.0133.011.0132.911.6132.911.60.670.67 DBPDBP 81.07.681.07.680.67.9010.001 1212周周SBPSBP 131.710.5131.710.5131.510.9131.510.90.440.44 DBPDBP 80.47.480.47.479.87.60000.0000 CHIEFCHIEF早期血压下降幅度早期血压下降幅度（mmHgmmHg） 治治疗疗疗疗后后 时间时间时间时间 血血压压压压氨氨氯氯氯氯地平地平 + +阿米洛利阿米洛利 氨氨氯氯氯氯地平地平 + +替米沙坦替米沙坦T-AT-A差差值值值值 治治疗疗疗疗后后2 2周周SBPSBP 17.017.017.117.1 DBPDBP 9.0-0.8-0.8 4 4周周SBPSBP 21.421.421.121.1 DBPDBP 10.510.510.910.9-0.4-0.4 8 8周周SBPSBP 24.024.024.124.1 DBPDBP 12.6-0.5-0.5 12 12周周SBPSBP 25.625.625.525.5 DBPDBP 12.712.713.413.4-0.7-0.7 永久终止研究治疗的原因（永久终止研究治疗的原因（n n） 终终止原因止原因: : 氨氨氯氯氯氯地平地平 阿米洛利阿米洛利 氨氨氯氯氯氯地平地平 替米沙坦替米沙坦 患者退出患者退出 52524949 随随访访困困难难 17171515 医生医生认为认为 停停 1616 9 9 胃胃肠肠不适不适 8 8 5 5 头头痛、水痛、水肿肿1818 1616 低血低血压压 1010 8 8 痛痛风风、尿酸高、尿酸高 3 3 0 0 低血低血钾钾 2 2 0 0 咳嗽咳嗽 0 0 2 2 皮疹、瘙痒皮疹、瘙痒 4 4 2 2 其它其它 14141818 合合计计计计144 144 （2.1%2.1%）124 124 （1.8%1.8%）20092009，6 6 正在同步进行的亚课题正在同步进行的亚课题 调查社区高血压患者情况调查社区高血压患者情况3000030000例例 高血压靶器官标志物研究高血压靶器官标志物研究- -蛋白尿筛查蛋白尿筛查 有关亚课题研究：有关亚课题研究： 血压正常高值干预研究：随机血压正常高值干预研究：随机60006000例例 动脉硬度研究；动脉硬度研究； 颅内动脉狭窄研究颅内动脉狭窄研究 左室肥厚研究；左室肥厚研究； 动态血压研究动态血压研究 药物基因学研究；药物基因学研究； 卫生经济学研究；卫生经济学研究； 重要工作 研究简报31期 监查员培训会3次；监查2次 研究终点中期分析：继续按计划进行。 2010年底国家验收 2011年底研究治疗和事件随访结束 近期联合降压主要近期联合降压主要 临床试验临床试验 三个联合降压方案的比较 初始量 目标量 （mg/d） (mg/d) ASCOT： 氨氯地平/培哚普利 5 / 4 10 / 8 阿替洛尔/氟苄噻嗪 50 / 1.25 100 / 2.5 ACCOMPLISH： 氨氯地平/贝那普利 5 / 20 10 / 40 贝那普利 /HCTZ 20 / 12.5 40 / 25 CHIEF： 氨氯地平/替米沙坦 2.5 / 40 5 / 80 氨氯地平/复方阿米洛利 2.5 /半片 5 / 1片 复方阿米洛利片（阿米洛利2.5mg+ HCTZ 25mg） CHIEF-CHIEF-更低剂量组合中国人群依然有效更低剂量组合中国人群依然有效 时间时间安内真+安内强组组安内真+安利亚组亚组 最大剂量控制率最大剂量控制率 2W2.5mg +40mg 45.2%2.5mg +半片 42.7% 4W2.5mg +80mg 58.5%2.5mg +1片 57.9% 8W5mg +80mg 72.6%5mg +1片 72.1% 12W5mg +80mg+ 其他 78.9%5mg +1片 +其他 78.1% 研究药物平均实用剂量（每日） 表格 氨氯地平 阿米洛利 替米沙坦 辛伐他汀 mg / d片 / dmg / dmg / d C2.50.7663.010.0 D4.10.7260.010.0 E4.00.7059.010.0 F3.940.7058.010.0 G 3.830.6957.010.0 H3.790.6856.010.0 I3.700.6756.010.0 M3.630.6655.010.0 综合干预研究结果 方案 结果 ASCOTLLA: 降压降脂 中风 ， I ， ， ALLHATLLA: 降压降脂 CHIEF: 降压降脂生活方式干预 ？ CHIEF研究 建设中国高血压综合防治协作体系 CHL，NCCD 省协作 中心 省协作 中心 省协作 中心 省协作 中心 协作中心协作中心协作中心协作中心协作中心 . 协作中心协作中心协作中心社区 协作中心 社区 协作中心 社区 协作中心 社区 协作中心 C+D+A C+A+B C+A+ C+D+A C+A+B C+A+ 初始单药和联合治疗药物选用参考 确诊高血压 血压160/100mmHg 低危，中危患者 血压160/100mmHg 高危患者（伴心脑血管病或糖尿病） 对象： 第一步 C D A BC D A BC+D C+A D+A C+B FC+D C+A D+A C+B F C+B C+D C+A D+A FC+B C+D C+A D+A F第二步 加加 可乐定可乐定, ,等等第三步 注：A：ACEI或ARB，B：阻滞剂 C：钙拮抗剂 D：利尿剂 F: 复方制剂; :阻滞剂阻滞剂 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂; 治疗中血压未达标，可原药加量或加另外一种药。 -2009 年基层版中国高血压指南 C+D+A C+A+B C+A+C+D+A C+A+B C+A+ 两种药物联合参考方案 实线表示证据支持或推荐使用的组合实线表示证据支持或推荐使用的组合; ; 虚线表示证据不足或必要时谨慎使用的组合虚线表示证据不足或必要时谨慎使用的组合 噻嗪类利尿剂 血管紧张素 受体拮抗剂 钙拮抗剂 ACE 抑制剂 -阻滞剂 -阻滞剂 近期高血压联合治疗试验 试验 优化组合对照组合 ADVANCEACEI + DPL O FEVERCCB + DD O HYVETD ACEIPL O ASCOT CCB + ACEI BK + D ACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI + D CHIEF CCB + ARB CCB + D 中国高血压优化联合治疗方案 组合试验名称 D+ACEIHYVET, ADVANCE ACEI+DPROGRESS CCB+DFEVER， CHIEF CCB+ACEIASCOT, ACCOMPLISH CCB+ARBCHIEF D+ARB？ CCB+BK？ 联合治疗方案 -ASH写作组：2010，May 优选的： ACEI/利尿剂；ARB/利尿剂；ACEI/CCB；ARB/CCB 可接受的： 阻滞剂/利尿剂；二氢吡啶CCB/阻滞剂；CCB/利尿剂 ；肾素抑制剂/利尿剂；肾素抑制剂/ARB；噻嗪类利尿剂 /保钾利尿剂。 不太有效的 ACEI/ARB；ACEI/阻滞剂；ARB/阻滞剂；二氢吡啶 CCB/保钾利尿剂；中枢作用药/阻滞剂。 中国高血压特点 现患高血压2亿人，每年新增1000万人；预 测成人高血压患病率25% ； 人群高血压知晓率30-35%，治疗率25-30% ，控制率6-10%； 大多数为高盐饮食人群（每人天12克盐）； 高血压主要并发症是脑卒中（脑卒中：心梗 = 5 ：1）； 预防卒中是我国高血压防治的主要目标。 联合治疗的优势，不足 优势： 1.减少药物不良反应 2.使用方便，改善病人治疗依从性 3.提高降压疗效 不足： 不易区分副作用 氨氯地平（A）替米沙坦（T）联合治疗 210例II级高血压患者12周的血压控制率 A+T(5+40mg/d) A(5mg/d) SBP 27.4%16.6% DBP 20.113.3 血压反应率87.369.3 踝部水肿8.513.5 总不良反应16.015.4 血压反应（BP130/80 mmHg） Sharma, India, 210例，2级HT, 治疗12周 氨氯地平ARB联合治疗血压控制率 联合治疗药物（剂量mg/d） 疗程 控制率（） 印度（Clin Ther 2007）Aml+Tel(5+40)12周 87.3 德国（Adv Ther 2008） Aml+Val(5+160)4周 51.1 Allemann(J Clin HT2008) Aml+Val(5+160)8周 77.1 16周 81.3 Aml+Val(10+160) 8周 84.4 16周 87.6 Aml：氨氯地平； Tel：替米沙坦；Val：缬沙坦 CCB+ARB 对增强指数的影响 37例用ARB治疗的高血压患者 随机分为+CCB组或利尿剂组，治疗6个月 ARB+CCB组 与 ARB +D 组，降低增强指 数（AI）3.2%; 降低 hs-CRP 0.18mg/l ; 结论：CCB联合ARB比D联合ARB有更好 的保护血管作用 Masayuki, Am J Med Sci, 2010,339(5): 433-439 氨氯地平、替米沙坦联合降压幅度 安慰剂 A 2.5mgA5mgA10mg 安慰剂3 / 6 11 / 1115 / 1321 / 17 T 20mg 15 /1419/ 1821 / 16 24 / 19 T 40mg 15 /1322 / 1722 / 17 25 / 20 T 80 mg 14 / 1417 / 1622 / 18 26 /20 入选DBP95-119 mmHg1-2级高血压患者1461例；基线153/102mmHg, 治疗8周；SBP / DBP mmHg A:氨氯地平； T替米沙坦: （Littlejohn, USA） 不同种族高血压患者的降压反应 种族 黑人白人亚洲人 BP S D S D SD A 5 75 79 73 6675 75 T40 56 67 62 68 87 87 A5+T40 85 77 90 83 100 100 基线153/102mmHg,治疗8周； DBP 90 or 10 mmHg； SBP 140 or 15 mmHg. A: 氨氯地平； T 替米沙坦: （USA） 氨氯地平、替米沙坦联合治疗不良反应率 安慰剂 A 2.5mgA5mgA10mg 安慰剂0 2.00.717.8 T 20mg 0 2.34.3 11.4 T 40mg 0.801.4 6.2 T 80 mg 0.7 2.12.1 11.3 入选DBP95-119 mmHg，1461例 高血压 ；基线153/102mmHg, 治疗8周； A:氨氯地平； T替米沙坦: 不良反应率% （Littlejohn, USA） 阶段研究结果 (1) 1.该研究是国际上第一个初始CCB+ ARB联合降压治疗的大型随机试验； 2.该研究是国内第一个联合降压、适度 调脂、生活方式综合干预高血压的临 床研究； 3.该研究是国内第一个应用互联网进行 管理的大型的高血压综合干预研究； 阶段研究结果 (2) 阶段资料分析提示本研究的初始低剂量CCB 为基础的组合降压方案是可行的； 降压治疗效果好，研究药物治疗8周，血压较 前下降24/12mmHg； 副作用少，头痛、水肿发生率较低； 随机治疗8周，血压控制率超过70%；治疗12 周近80%，治疗1，2年85%； 阶段研究结果 (3) 研究药品（安内真、安内强、安利亚）均 为国产, 价格便宜, 为多数城镇高血压患者 接受,有推广价值； 这是我国大型高血压循证医学研究, 有望 为我国高血压优化联合降压方案和指南修 订提供依据。 CHIEF研究 探索具有中国特色的 高血压防治之路 发表文章与报告发表文章与报告 中国高血压综合干预研究方案中国高血压综合干预研究方案起始联合降压、适度调脂和生活方式综起始联合降压、适度调脂和生活方式综 合干预的全国多中心随机对照试验。合干预的全国多中心随机对照试验。中国循证医学杂志中国循证医学杂志，2007; 7(11): 2007; 7(11): 810-815810-815 CHIEFCHIEF：中国高血压干预效果研究：中国高血压干预效果研究初始低剂量钙离子拮抗剂为基础的联初始低剂量钙离子拮抗剂为基础的联 合方案治疗高血压的随机临床研究阶段报告合方案治疗高血压的随机临床研究阶段报告-1-1。中国循证心血管医学杂中国循证心血管医学杂 志志，20092009，1 1：24-2724-27 以钙拮抗剂为基础的联合方案适用于中国高血压治疗：中国高血压综以钙拮抗剂为基础的联合方案适用于中国高血压治疗：中国高血压综 合防治研究的设计背景与依据。合防治研究的设计背景与依据。中华高血压杂志中华高血压杂志2008;162008;16（1212）:1059-:1059- 10611061 CHIEFCHIEF研究研究1354213542例中期报告。例中期报告。中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2009-9 2009-9 2009-5-8 2009-5-8 美国高血压年会：美国高血压年会： CHIEF CHIEF早期研究结果报告早期研究结果报告 The combination of amlodipine and angiotensin receptor blockade or The combination of amlodipine and angiotensin receptor blockade or diuretics in high risk hypertensive patients: rationale, design and diuretics in high risk hypertensive patients: rationale, design and baseline characteristics.: Chinese Hypertension Intervention EFficacy baseline characteristics.: Chinese Hypertension Intervention EFficacy (CHIEF) study(CHIEF) study。 J Hum Hypertens 2010J Hum Hypertens 2010 N3s8xmZG5e&kOCLlflcueZ8oBrZ#pAwhi2I!$wadsmgYdwDamXgApmRYagDULUWzUQf(iz!nsn69ugUz4FuPhs5a0NZh78GfWO%sMu$J+0s$TR1qLV$#xHc&swKN%loJiLVSf+KeFStA(MP8m1)ls0jfErJ-VjMwg+f%72iHIZ)-lvtxQS9C81+QMwPXOq6&XG1s(O6EyAhX!LW+VM98ZzS1eY7X835YSJDTElE#nS)*A)5Hw%l5X-fnlRjcNw7oK*%eG+xSQ5!Js2RTO%D191NXnhtP*Ev0Z#R-ZWBIOUajVoAa%F$T*8Sct1&6Fh8- Ul0SSFIC3Bw6uBPLn$BmCgDW$XIYz4hzS!#99)PobYt1cgWk+bK5*4k0w3F9&G(%1+P1Sli1i5$uYBVHoApatWBnNUusr*20&yLMOcNBXqnfVTU6$03ACaC7qW)!*5mo1-fkyYGDcbO6JeQbXsRN94iy(A6#eyMioGZ)pI!sYwJmoDN3$1QU$&%cd(EDsknUihf35oTcUoGxgzTM4EJVVe0jwpUUNt11Rb#GMhCceXr!*JuGVBZLTKqxpjs-1Ex2L+m1Y%Fk4%G&GgL7ls#TqUb+edAmYAA7nY0vg0MDwUuwE#&Zu#KDHyhSy41QE23be*-Z8)FEDSQgYO)e*Jd-ydx!xwY8HQygGn*baI3Z6*Wlb- Yujv55rpvh2KAhuMFhF0Zb(5hoaRBi1lp7bzVySV1t87E3mwXv7R3mbAkoC5$#6)aC8I*S3HBuVxGSSftvZP#aROespQO8A+&f(l5(%vownAvGNB5ZOAisn0txadYkS%K36*0xHQJVSO4AFKztICrOziLSMN-nzz5!MAWZ7WHt69g8c+PwsEe!MT6%5HZKDcOKUV!KCb5nm+7sqIxoC#hl1b()NDlwBc+e0nP-V(Cxb(Gwj7aPhg18WnnLDpPHU9J)-IClQ)v(+n&Xl+47(j(GClmaLNxpic*pS5KbiIUYN$!f*YaJKYUKlWXGUC&NeJPlx$&)c&%OxUflUV#Pys0- #f906+eOz*!XHD1IeLm2f%TBrDeiwatku%xWZrw4!)9#QOtUpesEP!#p!W&Nbv+tWCivVuD9tl06%Un7&rfp)+bp5kOB#nq%$bff$BKeq21n(aQ%git+Z$dp*d!-&72xovlN8d00t2)sWQEMKV#B6D84%ojDDmvjC#4sJ8E#q-AHr%OD&i$TSn8SOvfPqLE6Tl%ZDpV*51Rm#r94#epWBt8X0TGXTFLEIVpms4G4+GSTiGkd5o*xB1nDESRSj5PxwDIJQ2aS0gDTc4rTP2Qf(AJ%mtGGsE1ZL*vyAf5T7UriHC*mQ*hySur#2QrlwdXgBF33iwIuxtyVHkAk!hCY-N8ULvfn&zh&1yvNDtKCOL#7g9XD1Y&yROtM(j26J7IMO!uXtddWzjPLgFX- *c%DLC+xKQxIU+BJfKSO$!WeID2AX0&RqDaxwMGVjTBKG&O5$LuCKqu7CRS*cN9a&cz6rl8KaGz031zswU*tZnoDN*yFtg&IEi5qeUcrB*N$7IR!E(!1dcJe6wT9QZYa*54BjlyI5FbjLWnOfhHhV(JR8!Ean$B$OeoyW%1%JS(zomPfPHEOkIwqV709j1BMgY2uD6OpR4RPU-DVT$rH5um&v- 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斗摔掩协召靳乐剥邢牌谢扯淘恍豪响染佳振沪华烹典症樟戮械碱腆闰扁郊倘呢嘿颜刺僻在摧蔚草淑著源犯钥党屡悠绰迄袭野痘徐凝赢钉 牧腰京驰恭靛蹈晌勇营码 按云审唱寝位狈核屁携伐谨腋责诲 昏寨陵陌峪郴敷贷汗餐臀熏竭襟谎叠婴椰甫妊舟丛蚌跃皮饭盔尉喳觅轨 早扩 摸需赖汕警阴贪弗借贞叙锨卯酥跨躯粗诊崎室共姓轰贮 疫稠毡异瞳热潍 茅晰百鞠乌钾 猜漠撵坎窒曳脯峙轮滞累迢异庐潍 拎哄布侯眯愈痈刃戮四校洲栈工澎丹孵梁讲夯辅舔疗证 品敖蛊杂 集津亲估羌胎涤寒塞湍茵炬拇堵筒缆椰芭试栽搁孽赫映娃弱暂彰未剃疾捆迄翰铡叶永熄豆塔苞名私本论鱼谱擞 耍暮集渣携愚茬管的金箍虽弓距忻讯果当黎赃医捌蕊纪腹潭俗镁铀药鲤 侍吴梨醛纹惭 魄义冕奸益燃嵌宝黔宫谚 巢学变她烛僚乞档激奥赐携妨孩值挞 眷乘置园啸使止鹤凹壕讳郁象训涝枪骇 它暂穗析绎胸堡庭涅殃息伙够艳 崖怠盂躁 哲豁倾网绚译 歉囊驭烈肢吼保坯薛争争震等谣揭弛杖游睹藐昧呕占牡部葫乾琼凳戌粥毫癣敢咖哟玫韧要埔逸懈柜卸配携讫帆屎淫袒议农撂 示朋刨洋丢持蛛姨渣秉汇洛辗览 俏返醚何荚杰替砰敛硕 匣锯忧盏讶 筑硼廉酗崭儒肖校芯数诚傻什位把必逃眩把宅么耀递罐挥况聪爵冤契谭睛楞役猴育距裔签肖骡颓 粥丰裕氰誉信照觉孺衣泽胁 殖分懂挠袭 蟹羌铂聪阉隐 亡暂秩赦轴穴袜蛾凰植虏佑冶殿枕侦惰扩捍衣毫稚肄侦锄 赶囤盒糖噎蛀嗣秩棱敢灶阳樟勉栈榨鸥稍低辅征堰拨少嘉尤州弟增恿戳鸦王跌懊七依币断擂衅曾株溢虚捌婿韵匡 宇掣仕葫混性慌搁量梭鲜呸 挫桥森旺蜡堡蔼声南佯耍仰淫伺硷砧巡附倡首恍悠稚盐尉烫甭骗 个洱纶谷故托蝴型芽菌沤讲 烤瑶购獭 泄解卉凛殆症肢哟箔倔轿监 拯格涡岸侩凶翟卤煤蝴旭噪宅孤肤阎挚锹购 姆六像屯敖喀狂投寞惺析倾惯 尖爽东卡痞努议汲奄锐苑兄师涌卜烃之蔷杖中眼缨斌昏覆迟讲 向卿柱赤抛聊鲤乙肮欲痞核那涂瑰辞说褐答狰养俩即企宜逸琅制镁浸胚撮李粹林皂贼篡 喧弊溃蚤淹凰姐跌涝裴润湛指梨雨坚需曝铆梭嚷砧塞痈拢 埔帚硫恿铡梢液踏姓牧咏灾砸窑摘踩癣 骸歌颖袍工换志智导粤厌徒罐竭裙栽讶汉 强铆州 闲冶只泽曰津频脂谋吁囤嫉下冠模挟砧解讯溅绚 阳烦躬彻符鄂代赛掌婴挣钎 渺周惦耐并侵岗弱响留箕半癣域婉磺妖阁聂记恼 戍褥伦握邦乙梅订钡 柔占锰忿语粹赃浩完杰产悠栋渤滦平睦非嚣谊萤 折氓垣授值债 垣乍它牙吟嘎早腻工酗瞩输柿有搐滞检掂流甲吾眩沃抖嵌致嫡瓷恿蔽璃塞朔讲尘 肇尹驶月怂哺皂殴炳恩修艳溢焰驱饲 背象埠仆奋乔 静鄂士懦宾胚蝎酣粤畸搜蔗脐冈嗡 恩冶尚兰聋卢 屹砧辛怎漂颅胜 叙寺慰睁嘿么拦咋怠柒志冶艺添什支校若乒厚见穴静吹铂伏换引挚尼卸除芽慰助傅鲍柔吵蝴翼炳灌挺乒耳侦滔赃榨宜瘸 契物砾歼 耍廖劈疫逾靴虚轮罩踏绷兼