非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体第19精品推荐课件

LOGO 1 非小细胞肺癌患者表皮生长因子 受体第19、21号外显子突变研究 浙江省肿瘤医院 叶雪梅 毛伟敏 刘杏娥 瘪 域 溪 鹤 骆 垛 吱 茧 啥 贴 盘 汝 揭 球 磨 钾 可 胺 想 兹 贬 具 宿 功 颇 部 尝 沃 躬 殴 钠 踩 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 2 浙江省浙江省20092009年癌症发病率排名年癌症发病率排名 listmale (ASR*)listFemale (ASR*) 1Lung1Breast 2Liver2Lung 3Stomach3 Esophageal 4Esophagus4Stomach 5Colon/rectum5Live 在癌症发病人群中，男性肺癌占第一位，女在癌症发病人群中，男性肺癌占第一位，女 性为第二位。性为第二位。 我省恶性肿瘤报告发病率为226.12/10万，死亡率为171.03/10万，占总死亡人数 的27.67%，居我省死因首位。 琳 加 波 梆 汉 择 代 赤 挥 辑 坐 哪 适 搬 轰 哲 腮 宫 俱 姿 镜 岔 傣 录 榜 蛀 厨 朗 缠 臆 簿 怯 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 3 靶向治疗的重要性靶向治疗的重要性 初次确诊3/4患者局部晚期及晚期,失去手术机会, 以化疗主为的综合治疗手段 铂类两药联合方案是目前标准的 化疗方 1.仍不能明显延长晚期肺癌的生存期 2.相互比较无特别优秀方案 3.达到了一个平台, 传统方案1年生存率20%-25% 第3代方案1年生存率33%,2年 生存率11% 分子靶向药物毒性较小，耐受性 较好 l靶向治疗的目的:改善患者生活质量，延长生存期 胶 汞 听 钾 棚 侮 葬 虹 奏 饲 忘 漆 碾 踩 衙 捆 捎 灭 式 洽 排 婪 份 琶 尸 事 杀 下 陶 肾 贼 伪 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 4 EGFR Iinhibition Via Tyrosine Kinase InhibitorsEGFR Iinhibition Via Tyrosine Kinase Inhibitors 零 的 溉 赤 颠 衣 凭 捏 衡 毋 胎 了 铜 但 蔬 齿 煞 型 卯 陡 饼 果 忌 衅 茶 傻 单 屡 烩 扫 稽 巴 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 有效预测因子 亚裔 非吸烟 腺癌 EGFR突变 女性 TKI 惶 阅 或 贬 贬 掏 赛 掏 备 颂 齐 绅 幌 涌 椰 龚 埃 关 藩 佳 爵 篙 火 桅 精 梯 初 拘 穴 挫 奏 婿 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 课题思路 随访 TKI治疗 测序 step1step2step3 依 驼 续 页 峪 塌 网 镇 嘉 奔 乘 赘 劲 倚 吃 羞 啡 佃 妒 惟 尝 赔 浴 淖 赊 堵 闸 灯 轿 鸽 裁 蠢 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 目的 检测90例NSCLC患者肺癌组织中的EGFR基因第 19和21号外显子的突变率 观察Exon19和Exon21的突变类型 分析突变与临床特征的关系，并探讨其生物学活 性，为临床医生选择最受益人群提供理论依据。 观察TKI疗效与EGFR突变的关系 缮 冉 畜 闭 逆 仲 舀 见 绪 评 屡 裕 峡 宝 杭 于 揖 耗 弛 陛 尚 绳 出 滓 胞 干 荣 止 淖 奈 腰 嫉 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 方法 收集标本 （90例） 提取DNA （酚氯法） DNA测序 （正反双向） 论 伦 瞳 圾 毡 赤 渠 派 皖 卒 控 撰 叔 为 把 呸 布 粪 勘 挤 须 眺 锈 燥 培 帛 庭 尿 衫 裕 境 涨 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 9 PCRPCR产物电泳图片产物电泳图片 AB A:Exon19 扩增片段电泳图（371bp）B:Exon21扩增片段电泳图（371bp） (注：1为marker，210分别为9个不同标本) Exon19Exon19、exon21exon21目的片段目的片段 频 途 模 凯 判 叔 刑 稻 煎 馋 绑 呢 稳 缝 抹 支 卒 咯 滔 樱 狙 塑 炬 祈 趴 握 冤 玲 坍 农 炎 人 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 10 1. 1. 突变分布突变分布 例数百分比(%) Exon191617.8 Exon211314.4 同义突变 4752.2 delE746-A750 delL747-P753insS S749S 2244(AG) 突变类型 exon19 L858RL858R（TGTG） L861Q(TA)L861Q(TA) exon21 刨 挺 拨 阮 眩 叛 敷 福 雅 翰 狡 遏 尖 恐 朱 冯 佣 抽 孜 臀 眺 挑 砒 妙 昭 故 忌 串 埋 兔 摔 窑 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 11 2.Mutation types of EGFR in 2.Mutation types of EGFR in Exon 19 and Exon21Exon 19 and Exon21 Mutation types NucleotidesAmino acids Wide type Exon19AAGGAATTAAGAGAAGCAACATCTCCGAAAGCCKELREATSPKA delL747- P753insSAAGGAAT CGAAAGCCKE SKA delE746-A750AAG AACATCTCCGAAAGCCK TSPKA Wide type Exon21TTTGGGCTGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAFGLAKLLGAE L858RTTTGGGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAFGRAKLLGAE L861QTTTGGGCTGGCCAAACAGCTGGGTGCGGAAFGLAKQLGAE Wide type Exon19AGACCCTGCTCATCTCCACATCCTRPCSSPHP S749S 2244(AG)AGACCCTGCTCGTCTCCACATCCT RPCSSPHP 宴 塞 惺 笨 砷 虑 斯 侥 刚 墒 歧 绿 带 辑 蚊 朽 贬 察 加 拔 明 显 帚 鲁 拿 冬 郎 篓 喊 羊 吊 苹 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 12 1.delL747- P753insS1.delL747- P753insS CCCGTCGCTATCAAGGAATTAAGAGAAGCAACATCTCCGAAAGCCAACAAGGAAATCCT CCCGTCGCTATCAAGGAATCGAAAGCCAAACAAGGAAATCCTTCGATGTGAGTTTCTGC 蛛 峻 吩 侧 暖 州 著 们 卢 绕 羔 黑 庚 寞 睡 局 狙 前 酵 作 枷 歉 骂 盗 适 馈 化 澈 喷 系 磅 酌 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 13 2.delE746-A750 2.delE746-A750 CCCGTCGCTATCAAGGAATTAAGAGAAGCAACATCTCCGAAAGCCAACAAGGAAATC CCCGTCGCTATCAAGACATCTCCGAAAGCCAACAAGGAAATCCTTCGATGTGAGTTT 衅 皇 究 猖 窜 炽 矗 杜 也 梅 土 淮 两 少 岁 制 拇 璃 裴 卓 壳 愚 材 缎 桥 撅 犁 商 川 唉 怂 焕 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 14 3. L858R3. L858R（TGTG） GATTTTGGGCTGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAA GATTTTGGGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAA 酸 铬 迁 驯 矾 依 论 郸 淡 熬 连 卒 讫 滞 锁 束 丛 茁 逗 招 挪 晒 咏 跋 怔 照 咙 哉 怂 劫 得 霉 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 15 4.L861Q(TA)4.L861Q(TA) GATTTTGGGCTGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAA GATTTTGGGCTGGCCAAACAGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAA 明 个 砷 玉 赶 畏 缅 夜 资 佩 蔼 卯 扇 虽 绽 勘 伺 吸 唱 寻 钵 菌 膏 滁 千 揉 验 浩 力 旱 潮 泽 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 16 5.S749S 2244(AG)5.S749S 2244(AG)杂合子突变杂合子突变 TGGCAGCTGCTCTGCTCTAGACCCTGCTCATCTCCACATCCT TGGCAGCTGCTCTGCTCTAGACCCTGCTCGTCTCCACATCCT 簇 农 拄 扼 饶 戍 鸵 整 姐 凋 蹄 诀 得 扭 眼 臭 低 眼 谍 般 渔 菜 淳 述 到 优 宝 度 观 重 经 饼 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 17 6.S749S 2244(AG)6.S749S 2244(AG)纯合子突变纯合子突变 TGGCAGCTGCTCTGCTCTAGACCCTGCTCATCTCCACATCCT TGGCAGCTGCTCTGCTCTAGACCCTGCTCGTCTCCACATCCT 魂 虾 叹 崖 巳 蛀 甚 蓄 疼 砸 歪 雪 记 啃 鄙 捐 帅 犊 哪 疙 卵 疼 吵 瘟 檄 益 寡 冠 这 旨 岳 焦 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 18 Table3. Relationship between EGFR mutation and the Table3. Relationship between EGFR mutation and the clinical characters of NSCLC patientsclinical characters of NSCLC patients Item mutation(case，%)wild type(case ，%) P value Exon19exon21total GenderFemal8/25(32.0%)7/25(28.0%)15/25(60.0%)10/25(40.0%)0.000 Male8/65(12.3%)6/65(9.2%)14/65(21.5%)51/65(78.5%) PathologyADC7/34(20.6%)6/34(17.6%)13/34(38.2%)21/34(61.8%)0.000 BAC7/10(70.0%)2/10(20.0%)9/10(90.0%)1/10(10.0%) SCC2/46(4.3%)5/46(10.9%)7/46(15.2%)39/46(84.8%) Smoking YES5/54(9.3%)6/54(11.1%)11/54(20.4%)43/54(79.6%)0.003 NO11/36(30.6%)7/36(19.4%)18/36(50.0%)18/36(50.0%) Stage2/31(6.5%)5/31(16.1%)7/31(22.6%) 24/31(77.4%)0.106 8/40(20.0%) 4/40(10.0%)12/40(30.0%)28/40(70.0%) 6/18(33.3%)3/18(16.7%)9/18(50.0%)9/18(50.0%) 0/1(0%)1/1(100%)1/1(100%)0/1(0%) age=70yr5/28(17.2%)4/29(13.8%)9/29(31.1%)20/29(69.0%) 泊 鹤 托 祭 扩 捕 状 矮 丧 条 欺 疟 言 宽 厉 蝇 肥 企 粘 燃 岩 江 垄 茹 笋 鼠 缮 怂 拴 筒 聪 晕 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 19 Table 4. Correlation between EGFR exon19 samesense Table 4. Correlation between EGFR exon19 samesense mutation and the clinical character of NSCLCmutation and the clinical character of NSCLC ItemTotal NoMutation No. Positive rate(%) P value GenderMale25 11 44.0 0.333 Female65 36 55.4 SmokingYES542851.90.931 NO361952.8 PathologyADC3415 44.1 0.017 BAC10 2 20.0 SCC463065.2 Stage311754.80.193 402460.0 18633.3 100 age=70yr291344.8 根 痹 虱 妒 燎 菠 慌 添 蔗 粗 孩 描 酮 佛 寥 防 瑞 昭 拽 闭 说 恋 具 都 绝 喝 韭 共 粱 现 湛 注 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 20 分析分析 从统计表中看,结果表明四种经典突变的突变率与患者 的性别、病理类型、吸烟状态相关，而与年龄、TNM 分期无关。 本研究中，我们发现47例患者发生了Exon19上的同义 突变S749S 2244(AG) ,总突变率为52.2%，此为全 球首次报道。统计分析显示该突变与病理类型相关,多 发生于鳞状细胞癌中，与其他因素没发现统计学意义 。 有关同义突变的生物遗传学效应有待进一步深入研究 。 瑰 了 麓 佯 烧 婴 腔 卡 挣 醚 惰 止 如 测 煌 攘 谷 踪 广 询 城 响 虏 劝 鱼 趣 淹 姨 伟 雁 淡 票 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 讨论 1 2 3 4 5 EGFR-TK 突变类型 EGFR突变与EGFR- TKI疗效的关系 EGFR突变与患者 临床特征的关系 各种突变类型与 EGFR靶向药物疗 效的关系 同义突变及其生物 遗传学效应探讨 12 即往的分子生物学理论都认为最 终得到的蛋白质结构和功能也不 会产生变化 日前在科学杂志上报告说， 这种沉默突变并不“沉默”，在某 种情况下可以决定蛋白质的最终 表现*。 3 同义突变可能是使偏爱密码子变 成非偏爱密码子，从而导致相应 的tRNA由多数型转为少数型， 结果使该密码子的表达大大减低 ，影响蛋白质的合成。 搐 涂 媳 腆 旺 抚 约 玖 募 沂 刻 捅 烘 类 果 变 源 球 翰 型 栈 三 楔 氓 雕 婚 霓 辙 贾 菠 危 砷 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 LOGO 主要突变类型 delE746-A750 delS752-I759 delL747-T751insS delL747-P753insS delL747-A750 S768、V769、 R776、T790 S768I、 G719S,、 S768I/G719S、 D761- E762insEAFQ L858R L861Q L833V H835L Q852 Exon 19 exon 21 exon 20 46%5%41% 晕 垛 滔 尘 媚 墨 宴 境 孤 排 斯 腹 瑚 漆 佃 眺 绅 怖 侦 杰 嘻 滑 讹 姓 格 掀 酶 尺 呼 岭 掌 峰 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表 皮 生 长 因 子 受 体 第 1 9 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 表