药物流行病学不良反应课件

L o g o 药物流行病学（五） 药物不良反应 从西布曲明撤市说起 v 国家食品药品监督管理局要求停止西布曲明的生产、销售 和使用（2010年10月30日发布） v 国家食品药品监督管理局决定停止西布曲明制剂和原 料药在我国的生产、销售和使用，已上市销售的药品由生 产企业负责召回销毁。 3 v 西布曲明是减肥辅助治疗药物，于1997年在国外上市， 2000年被获准在我国上市。 v 国内西布曲明产品为盐酸西布曲明口服制剂，商品有曲美 、澳曲轻、可秀、赛斯美、曲婷、浦秀、亭立、奥丽那、 曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韵、苗乐、诺美亭等 。 4 v 一项名为“西布曲明心血管终点事件研究”（Sibutramine Cardiovascular OUTcomes ，SCOUT）显示西布曲明可 增加心血管的风险（包括非致死性心梗，非致死性卒中， 可复苏的心脏骤停，心血管死亡等）。为进一步明确西布 曲明的心血管安全性，欧美等国的药品管理机构开展了对 西布曲明的评估工作。 v 我国药品监督管理部门自2008年开始关注西布曲明等减肥 产品的安全性问题，在近期获得新的研究数据基础上，也 开展了对西布曲明的安全性评估工作。 5 v 2010年1月和10月，欧盟和美国的药品管理机构分别发表 了对SCOUT研究的评价结论。 v 美国食品药品监督管理局称，受试人群使用西布曲明，其 心血管事件风险超过其从体重减少中获得的效益，建议停 止处方和使用西布曲明。 v 欧洲药品管理局称，西布曲明的药品风险大于效益，并因 此建议在欧盟暂停含西布曲明药品的市场许可。 6 v 2010年2月，国家食品药品监督管理局召开西布曲明安全性 问题的专家咨询会，提示医务工作者和公众该药可能存在 的风险，建议必须严格按照适应症用药，控制用法用量， 严密监测用药后的反应。要求企业修改完善说明书，警示 用药风险。 v 2010年10月，在综合了对国内外监测和研究资料的评估结 果、国内临床专家意见的基础上，国家食品药品监督管理 局发出了“关于停止生产、销售和使用西布曲明制剂及原料 药的通知”，要求停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产 、销售和使用，撤销其批准证明文件。 7 环丙沙星和诺氟沙 星致过敏性紫癜和 急性肾功能衰竭 药物不良反应举例 环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎 蝮蛇抗栓酶致出血 蝮蛇抗栓酶致出血 Thalidomide 沙利度胺 反应停 v 药物临床应用：获取治疗效应同时可能伴发药源性损害( 是药三分毒 ) v 在防范药源性损害的长期实践中, 社会逐步建立并完善药 品监管机制( 法规与机构 )，医药界及民众加深对药物作 用两重性认识 v 医疗行为:大处方,药物的误用滥用。无指征使用抗菌药物 无指征使用激素；无指征使用静脉输液等。 v 媒体广告：放大药品有效性,隐瞒药品可能风险“ 纯天然 ,无毒副作用 ” v 民众用药意识：迷信洋药贵药，迷信静脉输液,自行使用 处方药 v 广义：因用药引起的任何不良事件。包括超剂量给药、意 外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用所引起的 各种不良后果。 v WHO：在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中 ，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目的 无关的反应。 药品不良反应的定义 v 我国将药品不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)定义 为：合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无 关的或意外的有害反应。 v 该定义排除有意或意外的过量用药或用药不当所致的不良 反应，以消除报告人的疑虑，增强他们的协作精神，便于 监测报告制度的建立和监测工作的开展。 误用、差错等药品不良反应 质量问题 不良事件 疑似药品不良反应 药物警戒 v药物警戒（Pharmacovigilance，PV） l 为上市药品安全保障体系，对药物不良反应进行监测、评 价和预防。 l “The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem” 药物警戒的工作目标 l 监测、评价和预防药物不良反应或任何其他可能与药物相 关的不良事件。 l PV范围从一般化学药品到传统药物、草药、血液制品、生 物制品、疫苗及医疗器械。 l 实施药物警戒目的，是提高临床合理用药、安全用药水平 ，保障公众用药安全。 l 内容包括对临床前研究、临床试验及药品上市后全过程的 监测，也包括对用药错误和治疗失误的监测。 药物警戒的工作内涵 l 药物不良反应( ADR ) l 假劣药物应用所致伤害 l 药物治疗错误( ME )所致伤害 l 药物的急性、慢性中毒 l 药物滥用所致伤害 l 药物与化学品、其他药物与食物的不良相互作用 l 扩大临床用药适应症所致药物不良事件 l 药物非预期不良反应所致伤害 v 副作用（Side effect） 是指在治疗剂量时出现的与治疗目 的无关的不适反应。 v 毒性作用（Toxic effect） 由于病人的个体差异，病理状态 或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时出现的毒性 反应。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物的 不良反应 v 后遗反应（After effect） 指停药后血药浓度已降至有效浓 度以下，但生物效应仍存在。 药品不良反应基本概念 v 变态反应（Allergic effect） 药物刺激机体而发生的不正常 的免疫反应。根据其变态反应发生速度不同，分为速发型 （、型）和迟发型（型）两类。 v 继发反应（Secondary effect） 由于药物的治疗作用所引 起的不良后果，如二重感染、菌群失调。 v 特异性遗传素质反应（Idionsyncratic reaction） 指少数病 人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如葡萄 糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。 v 三致作用（致癌、致畸和致突变） 药品不良反应发生的原因及发病机理 （一）药物不良反应发生的原因 v 由于药物种类多，给药途径不同，人的体质各异，因此药 物不良反应发生的原因是很复杂的，归纳起来有以下三个 方面： 药物方面 机体方面 给药方法 药物相互作用 v 药物方面 药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进 症 药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹 药物的污染：污染药可引起严重的ADR 药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡 剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应 不同 物的质量问题：不同厂家技术差别、杂质不同、反应 不同 v 机体方面 性别：药物性皮炎男女比率为32 种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见 年龄：60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者为 15.4% 个体差异：量和质的差异：巴比妥类药在催眠剂量时 大多数人入睡，但个别产生兴奋 病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多 血型：女性口服避孕药引起血栓症A型较O型高 营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强 v 给药方法 处方配伍不当：误用、滥用发生不良反应 给药途径：口服药引起消化道反应；静脉给药直接进 入循环，较易发生不良反应 用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒 减药或停药：激素停药发生的反跳现象 药物相互作用：联合用药不当，不良反应发生率随之 增加 v 药物相互作用 联合用药品种越多不良反应发生率越高。 用药种类与ADR发生率 并用药种类 ADR发生率 5种 4.2% 610种 7.4% 1115种 24.2% 1620种 40% 21种以上 45% 合并用药病例数% (4382) 无合并用药451.03 抗菌药物362882.97 解热镇痛药112025.56 降压药3558.10 降脂药591.35 降糖药1563.56 其他366483.61 吴晔，等.六省市20012002年双黄连注射剂的临床使用情况调查. 中国药物警戒 2004, 1(2 ): 21 - 24 使用双黄连注射液期间合并用药情况 使用合并用药数( 种) 例数% 20(3)1 使用双黄连注射液期间合并用药数 合计病例 4382 六省市16家医院 导致临床药物相关安全问题增多的因素 l 医疗质量降低，不合理用药现象普遍 l 药物的滥用、误用增多 l 消费者自我药疗行为明显增多 l 假劣药品的制造与销售，未能有效控制 l 传统药物超越传统文化范围的广泛使用 l 传统药物、草药与其他药物的联合应用增多引发不良的药 物相互作用 l 互联网的广泛使用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途 径 （二）药物不良反应的发病机理 v 药物不良反应的发病机理比较复杂，归纳起来可分为A、 B、C三型。 v A型不良反应（量变型异常）的发病机理： 药代动力学方面的原因 药物的吸收：如脂溶性药口服后在小肠吸收多，非脂溶 性药吸收的不完全。 药物的分布：血流丰富的部位药物的分布和消除较快。 药物与血浆蛋白结合：药与血浆蛋白的结合减少时，血 中游离药浓度高、药效增加。 药物与组织结合：药物与组织结合是引起A型ADR的原 因之一。 药物的生物转化：由于遗传基因、个体差异而使药物在 肝内氧化、还原或水解受阻而发生ADR。 肾脏排泄：肾功差者，主要经肾排泄的药物易产生ADR 。 由于靶器官敏感性改变 个体间受体数量、敏感性可受其他药物的影响：乙诺酮 本身不具有抗凝作用，但当与华法林合用时，能加强华 法林对肝脏受体的亲和力而加强其作用，出现A型不良 反应。 以上因素造成药物的药理作用增强所至A型ADR。A型 反应可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状 很快减轻或消失。 A型ADR发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒 性作用、后遗效应和继发反应等。 v B型不良反应（质变型异常）的发病机理 药物因素：药物有效成分的分解产物、添加剂、赋形剂、增 溶剂、稳定剂、着色剂、化学合成中产生的杂质等 患者因素：特异性遗传因素，如G-6-PD缺乏症等 免疫学方面：大多数药物过敏反应，包括型（过敏性 休克型）、型（溶细胞型或细胞毒型）、型（局部 炎症或坏死反应）、型（迟缓型细胞反应） 致癌作用：不少药物能诱发癌症 致畸作用 致突变作用 B型ADR使一种与正常药理作用安全无关的异常反应，一般 很难预测。常规毒理学筛选不能发现。发生率低，但死亡率 高。 v C型不良反应 这类不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期长，没 有明确的时间关系，由于药物作用使人体免疫能力和 综合抗病能力降低，使人类原有疾病的患病率增加， 或者药物引起癌症，畸胎，染色体畸变等。 C型不良反应的发病机理有些与癌症、畸胎的发病机理 有关，有些尚在深入探讨中。 项 目A 型B 型C 型 剂 量有关无关正常 潜伏期短不定长 重现性能能不能 遗传性无关显著可能 体质无关有关可能有关 家族性无关显著可能有关 种族（民族） 性 无关有关无关 毒理筛选易难不定 愈后一般良好不定不定 三类药品不良反应的区别 国外药害事件举例 （1）二硝基酚、三苯乙醇引起的白内障事件；上世纪30年代 ，一些西方国家应这两种药物导致白内障发病分别为100万和 1000人； 二硝基酚二硝基酚 白内障白内障 （2）异丙基肾上腺素气雾剂事件；引起心率失常、心衰，死 亡约3500人； （3）氨基比林引起严重的白细胞减少症；19311934年间， 仅美国就死亡1981人； （4）含汞药物引起中毒；英格兰、威尔士地区19291948年 间，死亡585人； （5）氯碘羟喹引起亚急性脊髓视神经病(SMON)：仅日本就有 11007人受害，死亡1000多人。70年代时有7297名受害者向日 本32个地方法院、7个高等法院起诉，到1982年，有5249名患 者获得1195亿日元的赔偿（现在约合人民币90亿元），由当时 生产该产品的三个药厂分担； （6）二碘二乙基锡引起中毒性脑炎：这个药品上市仅3个月， 就引起中毒270人，死亡110人，平均每月死30多人。 （7）19661969年间，美国波士顿妇科医院的医务人员发现 多名青少年妇女患阴道腺癌。通过流行病学调查，发现怀孕期 间服用过己烯雌酚的母亲，所生女儿到青少年时期患此癌症的 危险性比对照组的女儿大130倍，相对危险度132。医务人员在 此基础上又扩大调查，在其它地方也证明了这种情况。美国 FDA此后禁止孕妇使用己烯雌酚，避免了类似癌症的重复发生 。 乙烯雌酚乙烯雌酚 阴道腺癌阴道腺癌 （8）沙利度胺（Thalidomide，反应停）事件：沙利度安于 1956年首先在西德上市。因它能有效地改善妊娠反应，迅速 风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲 等17个国家。1961年以后，这些国家忽然发现许多新生儿的 上肢、下肢特别短，甚至没有臀部和退部，手和脚直接连在 身体上，有的婴儿还有心脏和消化道畸形，多发神经炎等。 经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明“海豹肢畸 形”是由于患儿母亲在妊娠服用沙利度安所致。仅当时的西德 就有60008000例，日本1000例。另外多发神经炎1300例。 海豹样畸形 反应停反应停 海豹样畸形海豹样畸形 v 沙利度胺（反应停）。 (R)-(+)-异构体具有镇静作用 (S)-(-)-异构体及代谢产物(S)-N-邻苯二甲酰谷氨酰胺和 (S)-N-邻苯二甲酰谷氨酸却有很强的胚胎毒素和致畸作 用。 手性药物事件 沙度利胺20世纪 60年代 R对映体 缓解妊娠反应 S对映体 孕妇 强致畸 上世纪国外发生的重大药害事件 年 代 地 区 药 物 用 途 毒性表现 受 害 人 数 18901950 欧、美、亚 甘汞 通便、驱虫、 刷牙粉 汞中毒 死亡儿童585人 19001949 欧、美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症100人 19301960 各国醋酸铊 头癣(脱发用) 铊中毒 半数用药者死亡(1万人) 19221970 各国氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082人 1940 各国硫代硫酸金钠 治类风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓损 约13用药者 19351937 欧、美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明，死亡9人 1937 美国 磺胺(含二甘醇) 抗菌消炎 二甘醇致肝、肾 358人中毒，107人死 1953 欧、美、加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000人，死亡500人 1954 法国 二磺二乙基锡 治疗疥、粉刺 神经毒性、脑 中毒270人，死亡110人 1956 美国 三苯乙醇 治高血脂症 白内障、阳萎、 l000人，占1 19561961 欧洲、南美反应停 治妊娠反应 海豹样畸胎 l万人，死亡5千人 1967 欧洲 氨苯恶唑啉 减肥 肺动脉高压 70%用药者 1960 英、美、澳 异丙肾气雾剂 止喘 严重心率失常、 死亡3500人 19631972 日本 氯碘喹啉 治肠炎 脊髓变性、失明 中毒7856人，死5 我国近期重大假劣药品案例 l 广西半宙制药集团第三制药(2001): “梅花K”黄柏胶囊假药事件128名受害者入院，3人生命垂 危 l 复方川羚定喘胶囊（秘特灵）假药事件(2002): 导致大批患 者病重, 株洲两患者死亡 l 安徽华源(2006):欣弗劣药事件10个省(区)报告99例ADR， 其中死亡报告10例 l 齐二药(2006):亮菌甲素注射液假药事件流向全国8个省份 ，导致11人死亡 二甘醇事件 苯甲醇臀肌挛缩 2004年湖北某州某县某乡495 人（2-29岁） 表现：跛行、八字腿、蛙行 腿、难翘“二郎腿”、下蹲受 限、皮肤凹陷 手术费每人3000元/人，一个 乡148.5万元 案例 龙胆泻肝丸肾衰 龙胆泻肝丸 关木通 马兜铃 酸 致癌 马兜铃酸肾病 （不可逆肾损害） 肾衰 肾功不全 换肾透析死亡 龙胆泻肝丸损失？ 透析（1人） 500元(23)次/周52周/年 = 5.27.8万元/年 换肾（1人） 5万元手术+15万抗排异药 = 20万/5年 某医院（130人） 透析 = 6761014万元/年 换肾 = 2600万/5年（520万/年） 鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件 v 临床表现：抽搐，昏迷，过敏性休克，呼吸困难，过敏性 皮疹 v 2003年8月，SFDA 在药品不良反应信息通报中向社会 通报：鱼腥草注射液引起的严重不良反应，提醒医生和患 者慎用这类药品 v 国家药品不良反应监测中心的统计截止2006年5月，鱼腥草 注射液等7个注射剂品种ADR 报告5488例，严重 ADR 258 例，死亡44例，2006年16月致死病例25例 v SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售 和使用的决定(2006.6) v SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知 (2006.9) v 加替沙星不良反应病例逾3000例，主要为胃肠道反应、过 敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖 异常报告16例，包括高血糖10例（1例出现高渗性非酮症 高血糖）、低血糖 6 例 v 阿昔洛韦不良反应 928 例，其泌尿系统损害病例报告中， 急性肾功能衰竭占 64.7 ，临床存在不合理使用的情况， 部分急性肾衰的发生与之有关 v 利巴韦林不良反应病例1315例，主要表现为皮疹等皮肤损 害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等,其中溶血性 贫血 11 例 v 长期以来，我国人民深受ADR的危害。据不完全统计，我 国已有300多名银屑病患者服用乙双吗琳后发生急性白血 病、肝癌、胃癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上 报告时已经死亡； v 许多人服用链霉素、卡那霉素、庆大霉素、酮康唑、壮骨 关节丸、感冒通等药物后发生了后天性耳聋、间质性脑炎 、中毒性肝炎、血尿等病症；咪唑类驱虫药引发的迟发性 脑炎。 v WHO：由于ADR住院住院患者1020%，其中死亡5%； 不发达国家高于发达国家。 v 美国：有2.5亿人口。住院患者严重ADR6.7%，死亡 0.32%；占死因第4位，仅次于心脏疾患、癌症与中风。由 药源性病症带来的损失高达$760亿；住院天数延长二倍,每 年损失1360亿美金。 v 英国：有5000万人口，每年用于救治ADR受害者的费用可 达26亿英磅，约合$39亿。 v 中国：预计2025万人死亡；增加医疗费￥40亿。 医疗费用增加带来经济上重大损失 增加住院和死亡率 v 据WHO统计，住院病人住院原因5-10%的是ADR，住院 治疗期间住院病人10-20%出现ADR。 v 美国1994年统计：因ADR致死76,000例，是住院病人死因 的第六位, 心脏病：743,460例；肺病：529,904例； 卒中：150,108例；ADR：76,000例 v 据美国2002年统计，因ADR致死106000例,是死因的第四 位。 v 英格兰一项研究显示：6.5%病人是由于ADR住院的因 ADR死亡的病人占住院病人的0.15%(美国0.13%),其中 70%可预防。 v 每年因ADR花费英格兰国民保健体系4.6亿英磅。 药品不良反应的危害性 v 根据WHO和其它国家调查的结果测算，我国每年5000万 病人住院，其中至少250万人与ADR有关，50万人属于严 重反应，这部分人每年可引起19万多人死亡。 v 我国约有5000-8000万残疾人，1/3是听力残疾，其中约 60%-80%的致聋原因是使用过氨基苷类抗生素。 v 1982年我国流行病学研究发现“四咪唑引起迟发性脑病”； 以及精神药物成瘾等。 v 药物临床前毒理学研究的局限性 （1）实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应 ； （2）毒理试验动物数量有限，很难检测出罕见的不良反应 ； （3）所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对 药物的反应性较单一：药物可能导致人体的皮肤反应，高 敏现象以及迟后反应，这些均难以在动物毒性试验中观察 ； （4）种族差异：存在遗传、新陈代谢、体内酶系统等不相 同，导致药物代谢动力学规律及药物反应性的差别 ； （5）人体的疾病因素可影响药物的反应。 药品上市前研究的局限性 v 药品上市前临床研究的局限性 （1）病例少。期临床试验20-30例，期临床试验100例， 期临床试验300例以上； （2）研究时间短，观察期相应较短； （3）实验对象年龄范围窄。上市前药品不具备在特殊患者 人群（如老年、孕妇、儿童患者）中使用的经验； （4）用药条件控制严格，有特殊情况的排除； （5）临床试验观测的指标较狭窄，目的单纯。观察指标只 限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价 。 （6）临床试验管理规范实施不严 。 新药临床试验有局限性 FIVE TOO: 设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者- too middle 时间 too short 预计ADR 发生率 观察到ADR所需样本数 1例2例3例 1/100300480650 1/2006009601,300 1/1,0003,0004,8006,500 1/2,0006,0009,60013,000 1/10,00030,00048,00065,000 所以，新药的安全性、有效性、长期效应、新的适应症，以 及在临床实践中存在的可影响药效的多种因素，在药品上市前 均缺少研究。 v 大部分药理作用 v A型不良反应,部分B型ADR v 个体药代动力学指标 v 单纯适应症的药效 v 人群使用 v 人群疗效 v 生命质量 v 合并症,并发症 v 新适应症 v 新ADR,尤其C型 v 合并用药 v 长期使用的效果及ADR v 药物经济学 WHAT? WHAT? ADR发现与管理时间 药品不良反应受害人数 上市年 份 警觉年 份 证实年 份 管制年 份 非那西丁肾损害、溶血 2000余人，死 亡500余人 1887195319591974 异丙肾上腺 素气雾剂 严重心律失常 、心衰 死亡约3500人1961196519681968 普萘洛尔 皮炎 至少2257人 1970197219741975 角膜结膜炎1970197419751975 硬化性腹膜炎1970197419751975 已烯雌酚少女阴道腺癌300余人1948197019711971 临床药源性危害的来源 药物已知不良反应 不可避免 可避免 用药错误假药，劣药 药品质量问题 可预防的药品 不良事件 对患者的伤害 致伤残、死亡 未知因素： 非预期不良反应 非临床适应症患者 的应用 未试验人群的应用 新药存在非预期ADR l非预期不良反应（unanticipated adverse reaction, UAR)：性质和严重程度与文献报道或上市报批材 料不一致，或者根据药物特性难以预料的不良反应 。 l氟卡胺、英卡胺与心梗后死亡率 l罗非昔布（万络）与心血管不良事件 氟卡胺英卡胺与心梗后死亡率 心律失常抑制试验-大规模临床试验 (The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, CAST) 阐明心肌梗死存活者的室性心律失常使用抗心律失常药物是 否能降低这种危险因素 进行心律失常抑制试验是评价抗心律失常药物对这类室性心 律失常的疗效及远期作用 心肌梗死后的无症状或轻度症状的室性心律失常病人随机分 成2组对照组（安慰剂）及治疗组（氟卡胺 英卡胺) 结果：到1989年3月30日，共有2309例病人进入试验 药物组室性心律失常被明显抑制。然而心律失常死亡率， 非心律失常性心脏事件死亡率及总死亡率均高于安慰剂组 。 氟卡胺及英卡胺组的心律失常死亡率分别为4.5%，7.7%， 安慰剂组死亡率1.2%，总死亡率3.0%。 结论：心肌梗死后室性心律失常的患者长期用Ic类药 (氟卡 胺、英卡胺 ) 增加病人的死亡率。 罗非昔布（万络）与心血管不良事件 lAPPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究多国参与的随机 对照临床研究(于2000年开始) l旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤患者预防息 肉复发的疗效,参与研究患者2600名 l万络25毫克组与安慰剂组比较性研究万络用药长达18个月 后, 心血管事件(心脏病、中风) 发生几率相对安慰剂组增加 3 倍 l默沙东公司决定对万络进行全球召回2004年10月1日，开始 实施全球召回万络计划 v 20世纪50年代开始，世界新药研制出现高潮，一些工业先 进国家生产的药品高达数万种，合并用药和长程疗法不断 增加，药品不良反应的发生率和严重性日益突出。 v 1961年“反应停”事件，轰动了世界，受到社会舆论的谴责 ，引起了医药界的广泛重视。 v 1962年世界卫生大会建议各国建立药品不良反应监测系统 。 v WHO于1968年制定了国际药品监测合作计划并设立了监 测合作中心。 v 自60年代中期，不少国家制定并颁布了药品不良反应监测 报告制度，成立了相应的机构。 WHO和发达国家实行ADR监测的情况 （1）英国60年代成立了药品安全委员会，建立了药品上市 后监测制度。 （2）瑞典60年代实行ADR监测制度。 （3）日本是亚洲第一个依法规形式确定药品上市后进行监 测制度的国家。自60年代建立ADR报告制度。70年代建立了 药品再评价制度和再审查制度 。根据上市后使用情况，重新 确认该药审批时承认的有效性与安全性。 日本药品再评价自19731988年，共进行 了28次，对98.6%的单方制剂和92.8%的复方 制剂作了重新评价，共18920个品种，占整个 上市药品的98.2%，其中，5.7%的药品“无证 实有用性的根据”予以撤消文号。 （4） 美国50年代建立了ADR监测报告制度。当时主要是收 集氯霉素引起的血液系统ADR。1962年发生“反应停”事件， 促使美国国会规定所有药品的ADR必须报告FDA。80年代美 国法律规定生产企业必须报告本企业产品的ADR，企业不按 规定和时间（新药批准后前3年每季度报告一次）即被认为是 违法。 FDA不仅收集正常剂量下ADR，药品缺乏疗效也被认为 是不良事件。 治疗感冒的PPA（苯丙醇胺），FDA将其 列入“危险药物”用了5年时间。该研究的对象 为2000个1849岁的患者，其中半数为女性， 在约35个发生中风的女性中约有六人服用过 含有PPA的减肥药，在约650个没有发生中风 病史的病人中，只有一人使用过含有PPA的减 肥药，PPA的副作用是增加因脑内出血而致出 血性中风的可能性。 经利益-风险评估，风险大于利益的药品 ，从市场上撤消。美国FDA从19801997年近 二十年间撤消了13种新药。多数情况下是在 药品上市后12年内撤消的，有的药品是在上 市后的第3、4、5年内撤消的。上市时间最短 的是4个月，最长的时间为24.2年。 v 经利益-风险评估，风险大于利益的药品，从市场上撤消 。美国FDA从19801997年近二十年间撤消了13种新药。 多数情况下是在药品上市后12年内撤消的，有的药品是 在上市后的第3、4、5年内撤消的。上市时间最短的是4个 月，最长的时间为24.2年。 药 名 作 用 类 别 生产地 上市时间 撤出时间 芬氟拉明 食欲抑制剂 法国 1995.6. 1997.6. 特非拉定 H1受体拮抗剂 美国 1995.5. 1998.2. 阿斯咪唑 H1受体拮抗剂 比利时 1988.12. 1999.6. 西沙比利 胃动力促进剂 比利时 2000.2. 2000.7. 格帕沙星 喹诺酮类 日本 1997.11. 1999.11. 溴芬酸钠 镇痛剂 美国 1997.7. 1998.6. 西立伐他丁 还原酶抑制剂 德国 1999.12. 2001.8. 近年来撤出美国市场的处方药举例 药物不良反应评价步骤和内容 v 个例评价：运用药物不良反应评价准则，对每一份报表评 价 （1）与药物警戒目的相关性：药物警戒的目的是发现未知 的、严重的、新的、报告次数多的，或有科学价值或教