矮小症董俊华课件

矮小症的病因及基因重 组人生长激素的应用 山东大学齐鲁医院 董俊华教授 前 言 l 随着社会经济的发展，生活水平 的提高，人们素质越来越高，健康、 美观身材已成为人们的追求，尤其身 材高矮已被社会关注，成为就业、参 军等所要求的条件。以往矮小给家庭 带来负担，个人一生身心痛苦，目前 高新技术的发展，生长激素的生产成 为他们的福音，矮小已不是问题。 概 述 l 身材矮小是指小儿身高 处于同年龄同性别正常健 康儿童生长曲线第三百分 位数以下或在相似环境下 ，同种族的儿童较正常儿 童的同年龄同性别的人群 身高均值低。 l年 龄 16岁 16岁 l身材矮小 2SDs 男 145女135cm l侏儒症 3SDs 男女130cm l身高标准差 一、影响身高增长的因素 l 生长是一个复杂的生理现象， 它是一系列因素共同作用的结果 ，在这些因素中，除了人体内分 泌的调节作用外，有两个基本因 素，即先天遗传因素与后天营养 因素，激素的作用在于使这两个 因素总合起来，起到调节作用。 1、遗传因素 l（1）人种因素 l（2）基因突变 软骨发育不全Achondroplasia, l Chondrodystrophic dwarfism l 糖尿病（Diabetes mellitus） （3）染色体异常 Turners征候群 45XO l 46XX嵌合形 l Downs征候群 21-三体 2、营养因素 l（1）摄入不足 l（2）消耗过多 l（3）疾病对组织损害或损伤（ 心血管、肺脏、胃肠道、肾脏、 l 糖尿病等器官） 3、激素 l激素对生长发育起调节作 用，参与调节生长发育的 激素有多种，他们的作用 各不相同。 l几种激素对生长发育的调节作用 l激素名称 对生长的调节作用 lGH 刺激长骨干骺端软骨细胞增殖分化，刺 l 激软骨基质增长 l 引起机体线性增长 即长高 lT3 T4 骨的成熟表现为骺端软骨出现骨化中心 l 并最后为骨干融合， l 适量甲状腺素是正常生长所必需的。 l 参与软骨骨化中心与骨干融合 l 促进中枢神经生长 l 促进GH细胞的兴奋性 l 协同GH对软骨细胞的作用 lT、E2 TE在青春发育期是生长的主要兴奋激素 l T 促使肌肉量增加，加速骨的生长和成熟， l 出现男性第二性征，使骨骺迅速闭合停止 l 生长。 l l E2 使髋骨变宽，对生长起双重作用，低水平有 l 兴奋作用，高水平时加速骨成熟而抑制生长 l RI RI是一种重要的生长调节激素，在足量的 l 热量供应下加速骨的生长，对骨的生长不次 l 于GH。 l C 肾上腺皮质激素抑制GH分泌， 阻碍 l 生长。 总结以上激素对生长的调节 lGH是对生长起主导作用的激素 l RI是辅助，与GH协同作用 l T3T4促进骨化及骨的成熟 l T引起青春期生长突进最后起终 止生长作用 lC抑制GH分泌阻碍生长 内 分 泌 生长素 身 高 分 泌 不 足 功 能 不 全 遗 传家庭环境锻 炼疾 病营 养季节、地理等 影响身高的因素 二、矮小的病因分类 l（一）正常侏儒 是指身材矮 小无明显疾病的侏儒。 l1、原基性侏儒（又称低出生体重 儿） l 特点：除身材矮小外，身体无 其他疾病。 l 表现：出生时体重身长明显不 足，生后生长十分缓慢，最终 120cm， 但智力、生 育正常。 l2、家族性矮小（遗传性） l特点：有家族史，体内器官系统发育正 常，没有内分泌器官功能障碍，生育正 常。 l3、青春期发育延迟症也称体质性生长 迟缓。 l特点：青春期发育迟缓，1617岁后开 始有青春期发育征象，青春期比正常同 龄人矮小，一旦进入青春期，骨骼生长 迅速，最后身高可赶上正常人或稍矮些 ，有家族史。 l4、心理社会性侏儒 （二）内分泌器官疾病引起的侏儒 l1、甲状腺功能低下性侏儒 l 特点：两迟一低 l 即：生长发育迟 坐立行走晚，骨龄发育迟 ，矮小，动作笨拙。 l 智力发育迟钝 表情淡漠，反应迟缓，不能 交往，入学困难。 l 基础代谢率低 怕冷无汗，肠蠕动减慢，3 4天一次大便，心率缓慢，心音低钝。 l 特殊面容：眉毛稀少，眼距宽，鼻梁凹陷， 舌伸在口外，皮肤粗糙， 脐疝。 l 化验：T3 T4 GH正常 甲状腺功能低下性侏儒 l2、肾上腺性侏儒 l 特点：向心性肥胖，四肢相对细小 ，青春期延迟，记忆力差。 l3、性腺性侏儒 l (1)Turner综合征 l 特点：颈短、颈璞、乳距宽，外阴 幼稚，子宫条索状，卵巢发育小，染 色体45XO，无生育能力。 l (2)性早熟 性早熟 l4、垂体性侏儒 l 特点： l 1、娃娃脸，四肢对称 l 性身材矮小。 l 2、智力正常。 l 3、骨龄落后。 l 4、GH。N10ug/L 生长激素激发试验概要 l试验 条件 高峰时间（min） 可能机理 l筛查试验 l 运动 空腹 运动后2040 运动通过神经 l （并非必要） 机制直接刺激 l l 睡眠 深睡眠睡后 6090 GH 分泌下丘脑 l （或EEG ） GHRH和GH释放 l 抑制激素神经 l 元存在内在固 l 有节律，两者 l 交替释放 l l l确诊试验 l 胰岛素 空腹 静脉注射 3060 刺激下丘脑腹内侧 l 核葡萄糖受体，使 l GH 释放抑制激素 l 减少 l 精氨酸 空腹 静脉注射 60120 抑制下丘脑生长激 l 素释放抑制激素的 l 分泌 l L-多巴 空腹 口服 40120 通过下丘脑多巴胺 l 能神经元，直接刺 l 激GHRH神经元 l 可乐宁 空腹 口服 60120 通过下丘脑肾上 l 腺素能神经元，直 l 接刺激GHRH神经 l 元 几种侏儒症的鉴别 l 垂体性 体质性 原基性 Turner 家族性 l （青春期延迟） （低出生体重儿） l家族史 少 有 无 无 有 l出生体重 N N 小 小 N l围产期 臀位产60% N N 四肢末端浮肿 N l外貌 幼稚圆脸 青春期前幼稚 特异外貌 特征 N l矮小程度 严重矮小 轻中 轻严重 严重矮 轻 l性发育 延迟停在幼稚型 延迟 N 幼儿型 N l骨龄 延迟 延迟 N 轻延迟 N lT3T4 N or N N N N lGH N N N N lTSH N or N N N N lLH FSH N N N lACTH N or N N N N (三)骨骼系统疾病所致侏儒 l1、软骨发育不全 l2、大骨节病性侏儒 l3、佝偻病性侏儒 l VitD缺乏性佝偻病 l 家族性低磷血症 l 肾性佝偻病 l VitD依赖性佝偻病 l 肾小管性佝偻病 佝偻病性侏儒 软骨发育不全 各型佝偻病的实验室检查 l病名 血清 氨基酸尿 其他 l Ca2+ P3- AKP 25(OH)D3 1,25-(OH)2D3 PTH lVitD缺乏 N (N) (N) () 尿 P3- l性佝偻病 l家族性低 N N() N() N () l磷血症 l远端肾小管 N N() N() N() () 碱性尿高氯 l 低钾酸中毒 lVitD依赖 l性佝偻病 l (+) l N (+) l肾性佝偻病 N N () 等渗尿氮质 l 血症中毒 (四)其他原因所致侏儒 l l 1 1、营养障碍和慢性疾病性侏儒、营养障碍和慢性疾病性侏儒 l l 消化吸收不良综合征，消化吸收不良综合征， TBTB， l l 风湿，风湿， 慢性肾病。慢性肾病。 l l 2 2、寄生虫病性侏儒、寄生虫病性侏儒 l l 3 3、特发性矮身材（、特发性矮身材（ISSISS） 特发性矮身材（ ISS） 小 结 l儿童身材矮小分类 生长激素缺乏型矮小（GHD) l 药物刺激试验：Gh峰值10ug/L l 血清IGF-1和IGFBP3低于正常水平 非生长激素缺乏型矮小 l生长激素缺乏型矮小的分类 联合垂体激素缺乏症 原发性生长激素缺乏症 继发性生长激素缺乏症 GH不敏感 l非生长激素缺乏型矮小的分类 lTurner 综合征 l宫内发育迟缓 l家族性矮小和体质性矮小 l软骨发育不全 l软骨发育低下 21三体综合征 先天性侏儒痴呆综合征 低磷性佝偻病 慢性肾功能衰竭 三、矮小症治疗 l l ( (一一) ) 矮小症治疗矮小症治疗 根据病因根据病因 加以纠正加以纠正 见下表见下表 各种原因矮小治疗简表 l l 矮小因素矮小因素 治疗方法治疗方法 l l 1 1、营养不良性矮小、营养不良性矮小 消除病因，健脾胃，增食欲，喂养指导消除病因，健脾胃，增食欲，喂养指导 l l 2 2、遗传、遗传家族遗传家族遗传 无需治疗无需治疗 l l 青春发育迟缓症青春发育迟缓症 生长激素生长激素 l l 3 3、骨骼、骨骼软骨发育不良软骨发育不良 生长激素生长激素 l l 大骨节病大骨节病 无法无法 l l 佝偻病佝偻病 VitDVitD l l 4 4、Turner Turner 生长激素生长激素 l l 5 5、非疾病性、非疾病性低出生体重儿低出生体重儿 生长激素生长激素 l l 早产儿早产儿 生长激素生长激素 l l 小于胎龄儿小于胎龄儿 生长激素生长激素 l l 6 6、特发性矮身材（、特发性矮身材（ISSISS） 生长激素生长激素 l l 7 7、内分泌、内分泌糖尿病糖尿病 RIRI l l 甲减甲减 甲状腺素甲状腺素 l l 生长激素缺乏（生长激素缺乏（GHDGHD） 生长激素生长激素 (二) 生长激素应用进展 l l 人生长素是脑垂体前叶分泌的一种蛋人生长素是脑垂体前叶分泌的一种蛋 白质，是人类出生后促生长的最主要激白质，是人类出生后促生长的最主要激 素，有种属特异性。医学上最早应用的素，有种属特异性。医学上最早应用的 生长素是自人尸体提取的，生长素是自人尸体提取的，5050年代末试年代末试 用于临床，以治疗儿童垂体性侏儒症。用于临床，以治疗儿童垂体性侏儒症。 但是，在治疗中发现有儿童死于致命的但是，在治疗中发现有儿童死于致命的 神经系统疾病，推测原因是自人尸体提神经系统疾病，推测原因是自人尸体提 取的生长素被真核细胞源性病毒污染，取的生长素被真核细胞源性病毒污染， 故故8080年代中期被全面禁止使用。年代中期被全面禁止使用。 l l 19791979年，基因工程技术年，基因工程技术 使人类生长素可以在大肠杆使人类生长素可以在大肠杆 菌中大量表达，从而使生长菌中大量表达，从而使生长 素重新进入临床。目前有以素重新进入临床。目前有以 下几种生物工程技术生产的下几种生物工程技术生产的 重组人生长素：重组人生长素： 包含体技术生产的生长素 l l 是用传统的生物工程技术生是用传统的生物工程技术生 产的生长素，有一系列的缺陷，产的生长素，有一系列的缺陷， 很难形成天然结构。另外，其表很难形成天然结构。另外，其表 达产物达产物N N端比天然的生长素多端比天然的生长素多 出一个蛋氨酸，在人体中易产生出一个蛋氨酸，在人体中易产生 抗体，影响疗效。目前，此类生抗体，影响疗效。目前，此类生 长素长素在在发达国家已被淘汰。发达国家已被淘汰。 以哺乳动物肿瘤细胞为宿主生产 的生长素 l l 以哺乳动物肿瘤细胞为宿主的真以哺乳动物肿瘤细胞为宿主的真 核细胞表达技术生产的生长素，临床核细胞表达技术生产的生长素，临床 疗效可靠。但残留的哺乳动物细胞疗效可靠。但残留的哺乳动物细胞 DNADNA在人体内可能诱发肿瘤的形成；在人体内可能诱发肿瘤的形成； 真核细胞源性的病毒也存在感染人体真核细胞源性的病毒也存在感染人体 的可能，因此，生产时工艺标准及设的可能，因此，生产时工艺标准及设 备要求很高，使得产品价格昂贵，限备要求很高，使得产品价格昂贵，限 制了它的使用。制了它的使用。 以大肠杆菌分泌型表达技术生产 的生长素 l l 大肠杆菌分泌型表达技术可使大肠杆菌将大肠杆菌分泌型表达技术可使大肠杆菌将 表达的外源蛋白（生长素）直接分泌于细菌的表达的外源蛋白（生长素）直接分泌于细菌的 细胞外，受细菌杂蛋白的污染少，纯度更高，细胞外，受细菌杂蛋白的污染少，纯度更高， 因此更安全。因此更安全。 l l 实践表明，这种生长素与天然生长素结构实践表明，这种生长素与天然生长素结构 完全一致，为完全一致，为191191肽，具有天然生长素的各种肽，具有天然生长素的各种 生物活性。目前世界范围内，生物活性。目前世界范围内，9090以上的生长以上的生长 素都是用此技术生产的。长期以来，我国生长素都是用此技术生产的。长期以来，我国生长 素只能依赖进口，价格昂贵。从素只能依赖进口，价格昂贵。从19981998年开始，年开始， 以大肠杆菌分泌型表达技术生产的国产生长素以大肠杆菌分泌型表达技术生产的国产生长素 问世，为我国广大矮小患者的治疗带来了希望问世，为我国广大矮小患者的治疗带来了希望 。 四、用生长激素后的监测 l l 1 1、定期测身高、体重作为、定期测身高、体重作为 疗效判断及剂量调整的基本参数疗效判断及剂量调整的基本参数 2、测血T3、T4 l l 因部分有潜在甲状腺功能因部分有潜在甲状腺功能 不全的患者应用促生长素后会发不全的患者应用促生长素后会发 生生T3T3、T4T4降低，此时如不补充降低，此时如不补充 甲状腺素则会影响生长疗效。甲状腺素则会影响生长疗效。 3、测血IGF-1，与治疗前比 l l 如治疗后如治疗后2 2周周IGF-1IGF-1较治疗前升高较治疗前升高 5050ugug/L/L以上则表示促生长效应可能较以上则表示促生长效应可能较 满意，不能达此者，则应重新考虑诊满意，不能达此者，则应重新考虑诊 断的正确性或是有生长激素抵抗状态断的正确性或是有生长激素抵抗状态 4、监测青春发育及骨龄 生长激素概述 l生长激素：脑垂体前叶 嗜酸性细胞分泌，为191 个氨基酸组成的单链多 肽，分子量22000。 l生长激素受体存在部位 与组织应答：软骨及成 骨细胞，肌肉和脂肪细 胞，淋巴细胞，中枢神 经、肝、肾、皮肤、胃 肠、心血管及生殖系统 骨、肌肉、脂肪 皮肤及内脏 垂体前叶 肝脏大脑 GHIGF1 IGFBP 物理应激、睡眠、运动 高氨基酸血症、肾上腺素、多巴胺、五羟色胺、性激素、甲状腺素、ACTH、血管紧张 素、胃肠激素、胰岛素、黑色素 心理应激 GHBP GHIH GHRH 肾上腺素、孕激素、糖皮质激素、胰高血糖素、高血糖、高脂肪酸血症 生长激素分泌和调节 下丘脑 使用GH的目的 追赶生长(Catch up growth) 保持正常生长速率(Growth rate) 赢得青春期快速增长(Growth spurt)时机 达到成人最终身高 GH作用于儿童矮小的机理 刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖 、刺激软骨基质细胞增长，引起 线性生长加速及骨骼变宽 促进全身蛋白质合成 Gh 的药代动力学 血浆GH浓度3-5h后达到高峰,半衰 2- 3h 肝、肾代谢清除，成人快于儿童 尿中排泄未经代谢的GH极其微量 血液循环中GH几乎都与高亲合力的 GHBP结合在一起,使GH在血清中的半 衰期延长 儿童矮小的常用药物治疗 GH治疗GHD：IGF-1的改变 治疗前 治疗3个月 治疗6个月 Ug/L 协和、瑞金、天津总院儿科内分泌对63例GHD患儿用生长激素治疗后， 0.1IU/kg共6个月，IGF-1明显升高。（P0.05) P0.05 治疗GHD：生长速率的改变 协和、瑞金、天津总院儿科内分泌对63例GHD患儿治疗，0.1IU/kg共 6个月，对儿体格的线性生长有显著影响。（P0.05) p0.05 P0.05 rhGH治疗各种身材矮小的剂量和临床效果 rhGH治疗原发性矮小儿童，治疗前及治疗第一年、第二年生长速率分别为4.0、10.8及 8.4cm/年，停药1年后仍保持较治疗前更高的生长速率（6.1cm/年）平均每年长高812CM Lesage C. J. Pediatr. 119:29-34.1991 rhGH治疗GHD的疗效 生长速度在治疗前为4.2cm/yr，应用rhGH后增至7.4cm/yr，与对照组相比有显 著增高,平均每年长高79CM。 Ciska R.W AJDC 146:817-820,1992 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 03691215182124 月 治疗组 对照组 生 长 速 度 cm/yr rhGH治疗Turners综合征的疗效 Gh治疗原发性矮小的疗效 Mean (+SD) Base-line and Final Characteristics in 80 Children with Idiopathic Short Stature Treated with Growth Hormone Characteristic Boys(n=57) Girls(n=23) Base-line chronologic age(yr) 10.4+1.8 9.7+2.1 Base-line bone age (yr) 8.7+1.6 8.2+1.9 Base-line standard-deviation score for height -2.8+0.5 -2.7+0.4 Duration of therapy(yr) 6.0+1.7 5.5+1.7 Final height (cm) 165.5+7.2 153.1+4.8 Pretreat