精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗课件

精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 流行病学 癌症正在成为新世纪人类的第一 杀手！ WHO 2007年数据：全球新发恶 性肿瘤患者超过1200万人，其中 发达国家约540万，发展中国家 约670万。估计当年死于这一疾 病的人数为760万 预期到2050年全球每年新发生的 癌症病例将达2700万，死亡 1750万。在发展中国家癌症总数 将增加73，发达国家增加29 Global Cancer Facts 00(0): 1111-1119. FOLFOX 围术期化疗 组 1组 2组 3 2016 最新ESMO指南 Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422. A. 从1990年到2006年，17年期间共2,470例结直肠癌转移患者（856例来自梅约诊所，1,614例来自安德森癌 症中心）在这两家机构接受治疗； B. 从1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例结直肠癌转移患者在英国国家卫生服务中心接受手术治 疗，其中，3116例患者接受了1次肝切除术。Landmark分析比较了手术切除患者和未手术的生存率 总生存率（%） A B 手术完整切除是结直肠癌肝转移患者 获得潜在治愈的唯一机会 1. Kopetz S, et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3677-83. 2. Morris EJ, et al. Br J Surg. 2010;97(7):1110-8. 总生存率 时间（月）时间（年） P 5,000患者的荟萃分析1 RAS MT 50% RAS WT 50% ITT 100% KRAS MT 40% KRAS WT 60% 在预测抗EGFR单抗对RAS野生型患者更有效方面，扩展RAS分析（包括KRAS基 因外显子2-4和NRAS基因外显子2-4的突变状态检测）优于KRAS（外显子2）分析。 因此，mCRC在（抗EGFR单抗）治疗前必须进行扩展RAS状态检测2。 所有mCRC患者都应接受RAS突变(KRAS与NRAS)检测3,4。 1. Sorich MJ, et al. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):13-21. 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii1-9. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon cancer V2. 2016. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal cancer V2. 2016 从KRAS到RAS 目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点 头对头临床试验比较一线靶向药物 1. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075; 2. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 3. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3), updated information presented at meeting: /content/94399?media=sl (accessed Sept 24 2015); 4. Lenz H-J, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 5. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:22402247; 6. Erbitux SmPC June/2014 FIRE-31,2 未经治疗的KRAS (外显子 2) 野生型mCRC N=592 R 西妥昔单抗+ FOLFIRI 贝伐珠单抗 + FOLFIRI ORR 1 终点 N=400 CALGB/SWOG 804053,4 未经治疗的KRAS (外显子 2) 野生型mCRC N=1137 (经过试验改良后) 西妥昔单抗 + FOLFOX/FOLFIRI 贝伐珠单抗+ FOLFOX/FOLFIRI R OSN=526 RAS 野 生型 西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6；西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS 情况未知mCRC患者的治疗6 FIRE-3 研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型患者中，显著提高基于研究者评 估的总缓解率(ORR) 1 CALGB/SWOG 80405研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型mCRC 患者中，与 贝伐珠单抗+ FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+ FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS3 III期 PEAK5 R 帕尼单抗 + mFOLFOX6 贝伐珠单抗 + mFOLFOX6 未经治疗的KRAS (外显子 2) 野生型mCRC N=285 PFSN=170 1 终点RAS 野 生型 II期 Median, months 95% CI Cet + FOLFIRI33.124.539.4 Bev + FOLFIRI 25.023.028.1 =8.1 months HR 0.697 (0.540.90) p=0.0059 1.Stintzing S, et al. 2014 ESMO Abstract LBA11. 2. Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O. 31. Rivera F, et al. ECC 2015 (Abstract No. 2014) 对于RAS野生型患者，CALGB研究的结果似乎与FIRE-3与PEAK研究不一致 ， 如何看待这样的差异？是否具有不同的临床价值？ RAS野生型OS抗EGFR单抗贝伐单抗 FIRE333.1m25.0m8.1m CALGB 8040532.0m31.2m0.8m PEAK36.9m28.9m8.0m OS比较：头对头研究之间结果不一致 与 抗-VEGF 方案比较，抗-EGFR一线治疗 RAS 野生型 mCRC OS显著获益 Khattak MA, et al. Clin Colorectal Cancer 2015;14:8190 RAS 野生型分析*: 接受抗-EGFR 治疗的患者中, 475 例患者接受了 西妥昔单抗(43%)治疗 ， 88例患者 (8%) 接受了帕尼单抗的治疗 *回顾性分析 3项随机研究的RAS野生型* 患者的荟萃分析: 1103 例患者 0.7511.50.5 支持 抗-EGFR支持 抗-VEGF 0.77 (0.630.95) 0.90 (0.701.10) 0.63 (0.391.02) 0.70 (0.530.92) 100.00 47.12 15.87 37.01 OS Overall p=0.016 CALGB/SWOG 80405 PEAK FIRE-3 研究HR (95% CI)% 权重 FIRE-3:25.6 vs 33.1 个月 PEAK: 28.9 vs 41.3个月 CALGB/SWOG 80405: 31.2 vs 32.0个月 ESMO大会主席D.Arnold教授： FIRE-3/PEAK/80405连续三个头对头研究，OS的HR值均小于1，倾向于EGFR单抗，这其中 一定存在故事，只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同。 也许，FIRE-3将这种差异放大，而80405则对这种差异呈现不足，真实差异应该两者之间。 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 右半结肠癌 左半结直肠癌 胚胎起源中原肠后原肠 血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉 组织学类型低分化较多见低分化较少见 血管受侵较常见较少见 生物学特性 BRAF突变较多见，MSI， 锯齿状通路 BRAF突变较少见，染色体 不稳定，EGFR或HER2扩增 ，更频繁地表达表皮调节素 （EREG，EGFR配体） 分子通路信号传导通路突变频率较高信号传导通路突变频率较低 左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病？ 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308. 2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835 3. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653. 4. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. MSI：微卫星不稳定 部位是表象，分子分型的区别才是内因 A Venook MD, Professor of medicine at university of Califonia 2016 ASCO,May 18 Presscast_Abstract 3504_Venook 80405 abstr 550). 中位OS（月） 组间比较，*P值0.01， * P值=0.04 其他研究中未进行统计分析 * RAS wtKRAS wtKRAS wtKRAS wt n=306n=732n=71n=254 * 概要 结直肠癌肝转移的外科治疗1 精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2 不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4 寡转移概念及综合治疗5 “寡转移”Oligometastasis 概念提出：1995年 芝加哥大学：生物科学系前主任Samuel Hellman和医学中心放射和分子治疗科主任Ralph Weichselbaum提出 定义： 寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭 性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，通常5个。 代表潜在可治疗的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼 顾预防进一步的远处转移。 概念延伸： 寡复发：oligo-recurrence 同时性寡转移：sync-oligometastasis mCRC寡转移的重要性 寡转移的治疗终点：NED（无瘤状态） 寡转移的治疗原则：全身治疗+局部治疗（包括手术） 寡转移的治疗核心：最佳的围手术期治疗方案 对于所有的OMD患者，除了手术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用；如因伴发 病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD，更应积极应用各种局部治疗手段来配合 全身化疗。 常用的非手术局部治疗手段包括：各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、 高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。 总结 结直肠癌肝转移的外科治疗