特殊人群乙型肝炎的管理课件

特殊人群乙型肝炎的管理 内 容 肿瘤患者肿瘤患者HBVHBV激活的预防激活的预防 乙肝病毒携带慢性肾病患者的管理乙肝病毒携带慢性肾病患者的管理 器官移植后器官移植后HBVHBV感染的预防和管理感染的预防和管理 肿瘤患者化疗中肿瘤患者化疗中HBVHBV激活的预防激活的预防 提纲提纲 肿瘤患者肿瘤患者HBVHBV被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差 预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中HBVHBV激活的最佳方式激活的最佳方式 核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBVHBV激活激活 临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受 性性 HBV HBV 再激活的定义和诊断再激活的定义和诊断 1975 1975 ，Wands Wands 1 1 HBsAgHBsAg 阳性患者血清阳性患者血清HBsAgHBsAg 滴度增加滴度增加; ; HBsAgHBsAg 阴性和阴性和( ( 或或) )HBsAbHBsAb 阳性患者显示阳性患者显示 HBsAbHBsAb 丢失伴随丢失伴随HBsAgHBsAg 重现重现( (血清回复转换血清回复转换) )。 20002000，YeoYeo 2 2 细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎, , 伴随伴随HBV-DNA HBV-DNA 水平明显增高，较基线水平大于水平明显增高，较基线水平大于 等于等于10 10 倍或绝对值达到倍或绝对值达到1101109 9 拷贝 拷贝/ml/ml 排除其他感染排除其他感染, , 即可诊断为即可诊断为HBV HBV 再激活。再激活。 1.Wands1.Wands， GastroenGastroen terology,1975, 68(1):105- 112. terology,1975, 68(1):105- 112. 2.Yeo W2.Yeo W， J Med Virol,2000,62(3):299- 307.J Med Virol,2000,62(3):299- 307. 化疗化疗中中HBVHBV再激活的自然史再激活的自然史 化疗后时间（周）化疗后时间（周） 0 0 4 4 8 8 1212 1616 2020 2424 2828 3232 36365252100100 化疗化疗 甾体类固醇甾体类固醇 HBV DNAHBV DNA 中性粒细胞减少恢复中性粒细胞减少恢复 停用类固醇停用类固醇 恢复恢复 急性肝衰竭急性肝衰竭 坏死坏死 慢性肝炎慢性肝炎肝硬化肝硬化 急性肝炎急性肝炎 ALTALT 免疫抑制免疫抑制免疫反跳免疫反跳 GadiGadi LalazarLalazar, British Journal of , British Journal of HaematologyHaematology, 136, 699712, 136, 699712 发生发生HBVHBV激活的原因激活的原因 肿瘤本身：肿瘤本身： 恶性肿瘤恶性肿瘤( (如淋巴瘤如淋巴瘤) ) 本身即有免疫抑制的作用。本身即有免疫抑制的作用。 化疗中药物影响：化疗中药物影响： 不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物( (如如环环 磷酰胺，磷酰胺，甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等) )还是抗还是抗B B（如利妥昔单抗）或抗（如利妥昔单抗）或抗 T T单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑 制功能。制功能。 化疗后：化疗后： 化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损 伤。伤。 各类型肿瘤再激活发生率各类型肿瘤再激活发生率 再激活定义：再激活定义： HBV DNA 10HBV DNA 106 6 c c/ /m ml l 且且 ALT ALT 4040 1313 1313 2020 1313 0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 3030 3535 4040 4545 HBsAg+veHBsAg+ve 患者中出现患者中出现 HBVHBV再激活再激活 百分比百分比(%)(%) 淋巴瘤淋巴瘤GI GI 肿瘤肿瘤乳腺乳腺肺癌肺癌其它其它 YeoYeo W W et alet al. . J Med J Med VirolVirol 2000; 62: 299 2000; 62: 299 307.307. HBVHBV再激活的后果再激活的后果 无预防治疗预防性治疗RR 降低95% CIP HBVHBV再活动再活动41-100%41-100%0-40%0-40%96%96%86-99%86-99% 10HBV DNA 10 4 4 /m l /m l 是是HBV HBV 激活的独立危险因激活的独立危险因 子子 HBeAgHBeAg(+)(+)也是高危因素之一也是高危因素之一 1 1 潜伏感染：潜伏感染： HBV DNAHBV DNA检测不到。检测不到。HBVHBV以以cccDNAcccDNA方式存在，在一方式存在，在一 定情况下被激活定情况下被激活 既往感染：既往感染： HBsAgHBsAg(-)(-)而而HBcAbHBcAb(+)(+)的肿瘤患者化疗后也可能出现的肿瘤患者化疗后也可能出现 HBV HBV 激活激活 2 2 肿瘤患者肿瘤患者HBVHBV被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差 预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中HBVHBV激活的最佳方激活的最佳方 式式 核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBVHBV激活激活 临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性 和耐受性和耐受性 提纲提纲 控制控制HBVHBV激活的三种治疗方法激活的三种治疗方法 用药方法用药方法临床治疗方案临床治疗方案 预防性治疗预防性治疗 1 1 化疗开始前一周，化疗开始前一周，结束后再治疗结束后再治疗 早期疗法早期疗法 1 1 当当DNA DNA 上升，而上升，而 ALT ALT 未上升前开始拉米夫定；未上升前开始拉米夫定； 每每2 2周检测周检测 1 1次次 (ALT(ALT和和HBV DNA)HBV DNA) 延迟干预延迟干预 2 2 ALTALT等升高后再接受治疗等升高后再接受治疗 1 Lau GK et al. 1 Lau GK et al. Gastroenterology 2003;Gastroenterology 2003; 125125： 17429. 17429. 2 2 YeoYeo W et al. W et al. J J ClinClin OncolOncol 2004; 2004; 2222： 92734.92734. 预防用药预防用药优于早期疗法优于早期疗法 Lau GK et al. Lau GK et al. Gastroenterology 2003;Gastroenterology 2003; 125:125: 17429. 17429. 0 0 1010202030304040 无肝炎发作生存率无肝炎发作生存率 (%) (%) 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 0 0 1010202030304040 化疗开始后时间化疗开始后时间 无再激活生存率无再激活生存率 (%) (%) 早期早期疗法疗法(n(n = = 15)15) p = 0.002p = 0.002 预防预防(n(n = = 15)15)预防 预防 (n(n = = 15)15) 早期早期疗法疗法(n(n = = 15)15) p = 0.001p = 0.001 2 2 急性肝衰急性肝衰 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 化疗开始后时间化疗开始后时间 香港玛丽女王医院的香港玛丽女王医院的3030名名 HBsAgHBsAg阳性阳性 NHL NHL 患者患者 随机化研究随机化研究 (1:1) (1:1) 预防预防 (n(n= =15 )15 )化疗前化疗前1 1周开始周开始 拉米夫定，化疗结束拉米夫定，化疗结束6 6周后中止拉米夫定周后中止拉米夫定 早期疗法早期疗法 (n(n= =1 15) 5) 当当DNA DNA , , 在在 ALT ALT 前前开始开始 拉米夫定，化疗后拉米夫定，化疗后6 6周中止拉米夫周中止拉米夫 定定, , 每每2 2周检测周检测1 1次次 (ALT (ALT和和HBV DNA)HBV DNA) 周周 预防用药优于早期疗法 早期疗法的问题: 无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” 无类固醇，细胞毒，抗-CD20 基线 HBV DNA阴性,，ALT 正常 基线无纤维化（需活检） 昂贵 HBV DNA监测费用高 对比早期疗法，核苷类药物预防治疗是所有HBsAg+ 患者预防乙肝发作更经济，更安全的选择 预防用药优于延迟干预 香港威尔士王子医院的258名 HBsAg（+）化疗患者: NHL 45人; 乳腺癌81人; 结肠癌67人; 妇科肿瘤 25人; 肺癌13人，65 人 接受拉米夫定预防治疗, 193人对照 Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22: 92734. 25% 3% 15% 4% 0% 0% 10% 20% 30% HBV-相关的ALT升高HBV-相关死亡中断化疗 延迟干预组预防组 0% 预防用药预防用药优于延迟干预优于延迟干预 HEPATOLOGY, 2008,47(3):844 - 853 P=0.001 P=0.001 P=0.001 P1.5 复发人数 延迟干预组(n=26)预防组(n=25) 此项研究比较的是在NHL患者中，分为预防性用药和延迟用药组。2组人数均为26人。 延迟干预不能降低肝炎发生率和化疗中断 率 HEPATOLOGY, 2008,47(3):844 - 853 三种治疗方法的比较 降低 HBV 复发 防止肝衰/ 肝坏死 降低肝炎发生率和 化疗中断率 提高生存率成本 预防性治疗预防性治疗可以可以可以可以可以可以 可以可以相对低相对低 早期疗法早期疗法不能不能不能不能不能不能不能不能昂贵昂贵 延迟干预延迟干预不能不能不能不能不能不能 不能不能未知未知 肿瘤患者肿瘤患者HBVHBV被激活的几率高且预后差被激活的几率高且预后差 预防性用药是控制化疗中预防性用药是控制化疗中HBVHBV激活的最佳方式激活的最佳方式 核苷类药物能够有效预防肿瘤患者核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBVHBV激活激活 临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐 受性受性 提纲提纲 什么样的药物适用于预防什么样的药物适用于预防HBVHBV激发？激发？ 多个多个HBVHBV抗病毒指南推荐抗病毒指南推荐 充分的循证医学证据充分的循证医学证据 明确的抗病毒作用明确的抗病毒作用 卓越的安全性卓越的安全性 各项指南均推荐使用各项指南均推荐使用 核苷类药物预防化疗患者核苷类药物预防化疗患者HBVHBV激活激活 时间时间指南指南对象对象用药用药开始时间开始时间剂量剂量 20052005 中国中国慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 防治指南防治指南 1 1 接受化疗及免疫抑制剂治疗的接受化疗及免疫抑制剂治疗的 HBsAgHBsAg 阳性者阳性者 核苷类药物核苷类药物 化疗前化疗前1 1周周 100 mg/100 mg/ 每日每日 20072007AALSD AALSD GuidelineGuideline 2 2 HBVHBV携带者携带者 核苷类药物核苷类药物 化疗或免疫抑制治疗的化疗或免疫抑制治疗的 起始阶段起始阶段 100 mg/100 mg/ 每日每日 20082008APASL2008APASL2008 3 3 接受免疫抑制治疗和化疗的患接受免疫抑制治疗和化疗的患 者者 核苷类药物核苷类药物 免疫抑制或化疗之前免疫抑制或化疗之前 100 mg/100 mg/ 每日每日 20082008 NCCNNCCN非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 临床实践指南临床实践指南 4 4 HBsAgHBsAg阳性患者阳性患者 核苷类药物核苷类药物 化疗前化疗前4 4周周 100 mg/100 mg/ 每日每日 20092009EASL 2009 EASL 2009 5 5 接受化疗及免疫抑制剂治疗的接受化疗及免疫抑制剂治疗的 HBsAgHBsAg 阳性者阳性者 核苷类药物核苷类药物 化疗开始化疗开始 - - 1. 20051. 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南年中国慢性乙型肝炎防治指南 2. 20072. 2007年年AALSDAALSD慢性乙型肝炎治疗指南慢性乙型肝炎治疗指南 3. 2008APASL3. 2008APASL 4. 2008NCCN4. 2008NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南（中国版）非霍奇金淋巴瘤临床实践指南（中国版） 5.EASL 20095.EASL 2009 核苷类药物预防肿瘤化疗核苷类药物预防肿瘤化疗HBVHBV激活的临床收激活的临床收 益益 改善肝功能改善肝功能 降低激活率或肝炎发生率降低激活率或肝炎发生率 降低化疗中断率降低化疗中断率 降低死亡率降低死亡率 核苷类药物预防化疗中核苷类药物预防化疗中HBVHBV激活：激活： 改善肝功能，降低改善肝功能，降低HBV DNA HBV DNA 水平水平 British Journal of British Journal of HaematologyHaematology, 2001, 115, 58-62, 2001, 115, 58-62 治疗后，治疗后，HBV DNAHBV DNA和和ALTALT水平都出现了明显的下降趋势水平都出现了明显的下降趋势 翔实的循证医学证据充分表明： 核苷类药物预防疗法可以降低激活率或肝炎发作率 研究类型治疗组对照组疗程激活率或肝炎发作率 Jang JW （2006） 随机对照试验3637TACE 开始 结束后1 年2.8% vs 29.7% P = 0.002 YEO (2005) 非随机历史对照 试验 1621化疗前 化疗后8 周0% vs 28.6% P = 0.027 YEO (2004) 非随机历史对照 试验 3161化疗前 化疗后8 周6. 5% vs 31.1% P = 0.008 Idilman (2004) 非随机历史对照 试验 810化疗开始 结束后1 年(0/8) vs (5/10) Yeo (2004) 非随机历史对照 试验 65193化疗前 化疗后8 周4. 6% vs 24. 4% P 2,000 IU/ml2,000 IU/ml HBV DNAHBV DNA 2000 IU/mL基线HBV DNA 100IU/ml 开始每4周检测1次ALT, 41:243 考虑加强针 /免疫接种 无常规预防: 每4个月检测1次ALT, 如果ALT升高则检测 HBsAg & HBV DNA 肝/肾联合移植进行评估 移植前评估: ALT, HBV DNA 、肝活检 (或非创伤性评估) 若无治疗的直接指征 尸体移植: 在移植时开始服用核酸 类似物进行预防 活体捐献者移植: 移植前4-6周开始服用核酸 类似物进行预防 各国HBsAg(+)患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较 中国亚太地区美国欧洲 治疗前筛查所有患者所有患者HBV感染高危者/ 开使抗病毒治 疗时间 免疫抑制/化 疗前1周 免疫抑制/化疗 前 免疫抑制/化疗同时 肝炎复发 时 首选药 物拉米夫定拉米夫定 疗程12个月者：拉米夫定 或替比夫定 疗程12个月者：阿德福韦 或恩替卡韦 拉米夫定 抗病毒疗程 根据患者病情 决定 至治疗结束后 至少12周 基线HBV DNA2000 IU/L者 ，至免疫正常者相同的终点 / 小 结 核苷类药物可有效预防和治疗HBsAg(+)肾移植 患者肝炎复发 各国CHB治疗指南对HBsAg(+)免疫抑制治疗患 者均推荐首选拉米夫定预防性治疗 器官移植后HBV感染的预防和管理 在HBsAg+候选者中预防再发 潜在的拉米夫定耐药者的预防 治疗移植后再发 肝脏移植患者中CHB的管理 病因 累计生存率 UNOS 数据库 (n=20,880) 1983 NIH共识会议声明 : “HBV不是肝脏移植指征” 因CHB进行肝脏移植 原有结果 亚太地区因亚太地区因CHBCHB进行肝移植的增长势头进行肝移植的增长势头 Australasia, Hong Kong and China Australasia, Hong Kong and China Transplant Transplant RegistriesRegistries IV HBIGIV HBIG Samuel, 1993Samuel, 1993 Very high dose IV HBIGVery high dose IV HBIG TerraultTerrault, 1996, 1996 拉米夫定拉米夫定 Perrillo,2001Perrillo,2001 高剂量高剂量 HBIG HBIG + + 拉米夫定拉米夫定 Markowitz,2000Markowitz,2000 无无 预防预防 因CHB进行肝移植: 乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 移植后月数 极高剂量IV HBIG H B V 再 发 风 险 % 当前方案 高剂量IV HBIG 澳大利亚方案 低剂量 IM HBIG 清单 拉米夫定仅当 PCR(+)仅当 PCR(+) 移植后 拉米夫定 HBIG 立即 长期 目标标 抗-HBs 所有 长期 10,000 IU/日 x7 10,000 IU/月 250 IU/ml 所有 长期 800 IU/日 x7 800 IU/月 nil 费用 第一年 长期 USD 75-120K USD 50K USD 7-10K USD 6K 管理方案比较 低剂量 IM HBIG + 拉米夫定: 再发HBV的预防 5 人再发 均发生YMDD变异 均服用阿德福韦酯 4人补救 1人死亡 (移植物衰 竭) GaneGane E. E. Gastroenterology Gastroenterology 2007.2007. 4%4% 移植后年限 再发HBV比例 有风险患者 数 低剂量IM HBIG + 拉米夫定: 移植后生存率 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 2020名名 OLTOLT后死亡 后死亡 再发再发 HBV (1)HBV (1) 再发再发 HCC (10)HCC (10) op op内内 (1)(1) op op后后 脓血症脓血症 (3)(3) PNF (1) PNF (1) GVHD (2) GVHD (2) 再新发癌症再新发癌症 (1) (1) 其他其他(1)(1) P OLT OLT1 1年后年后 移植移植(OLT)(OLT) (1) (1) 拉米夫定拉米夫定 + +阿德福韦酯联合疗法进行预防阿德福韦酯联合疗法进行预防 ( (移植后移植后1 1年开始年开始) ) 18/18 生存 0/18 再发 19/19 生存 0/19 再发 拉米夫定 +ADV 拉米夫定 +HBIG 18 18 个月个月f/uf/u 中位数中位数 ANLTRG, 2007ANLTRG, 2007 N=4 待定 N=20 移植 N=1 改善 从列表剔除 N=2 进展 从列表剔除 费用 = USD5000 每年 27 名HBsAg+ 列入 OLT的患者 ADV + 拉米夫定 20/20 生存 0/20 再发 f/uf/u 12 12 个月个月 ADV +拉米夫 定 (2) 拉米夫定+阿德福韦酯联合疗法进行预防 (移植前开始) ANLTRG,2007 4/11 再发0/11 0/11 再发再发 36 月 OLT后 N=11 拉米夫定 + IV HBIG 10,000 IU/月 移植 N=11N=1