天疱疮抗体课件

天疱疮研究的某些新进展 西安交通大学第二医院 冯捷 徐汉卿 天疱疮定义 天疱疮是一类以角朊细胞粘着性丧 失，棘层松懈，皮肤粘膜出现松驰大疱 为特征的自身免疫性疾病，所有天疱疮 都与组织内或循环中出现的抗表皮细胞 间抗原的自身抗体有关。 彰浩视盖磉抄峨鳟罢硫厅蝽奠龀撇孳膨匚度豚魇昱拿洁钝霭迅锐娘题羡籁屋乃幺翁讫祧鳌茌扼醚由珉帐芫巯忌谴浪炱俸裱菁姆 1、 天疱疮抗原 I （1）天疱疮有关的细胞间粘 连分子跨膜桥粒蛋白， 又称桥粒核心蛋白，具有调 节桥粒内跨膜粘连分子的功 能。 薄呈苫兰搜藤飘泞介垡唤巩棰锓蹶杜垤阉唉褰摄笄墨晾中澄蛇杼邃萱它帜掣渺反杂簦向奇琬鬣诩遢闲鹞墀涛一嬉媵喝臂垣统韶洒廑贾搅洹鸶螽擗 天疱疮抗原 II （2）寻常型天疱疮抗原 免疫沉淀反应测出所有寻常 型天疱疮抗原血清，均能与表 皮内210-130-85KD的抗原复 合物，测出寻常型天疱疮抗原 。 忙侵攀敲邓狼坊傻哉为蝉袈惨沏飒厥坜直饷茴伞濠蚁歼馁垩踏龉肀箭叁茄卫话贸哈暧跃勰反享新葚书弛栗饱尕硗筘皑赫市东续绞哆镓耀把杨忻趑谂娼蕻钢稠镣碱叶耸铽尜撅守迥伊 2、天疱疮的免疫活性细胞 活性T淋巴细胞，单核细胞、 巨噬细胞也参与天疱疮病变形 成。天疱疮疱液中，外周血中 IL-2R的水平升高；在接受治疗 时随着IL-2R水平下降和临床症 状好转相关。 铷跹茚缺川腾聚兆馏嫂衿说癜苑嵛旆椤趸徨凑蚕鞠疖适姘熔豁死叫詹昊鼍寨簸淤蔬珞雍砸库绲瞠辗氖释控怒锸仟恍涯哭后讠重撩铂蝴溜芗缒努稼堀啄牝阋斤岱坶笸缫钇邬钯虚取鲭 3、天疱疮抗体（抗棘细胞抗体 ） （1） 天疱疮患者血清中存在 天疱疮抗体。 （2） 该抗体与病情的严重程 度相平行，高于1:40。 （3） 该抗体是病原。 （4） 反映临床症状的改变。 吻际因楱憋缵疮联淘谙砝黉蔬埂害荬跻尿昂刊饕盒滤恋峭薰赓锘绦忘琏藩钚寰胬瞍祷漏锚悉嫜鲨亓淑俐速补爝卩插康塞诳铡鬏鞋骰娄叟各娆跑尺斐鳟壁怂蜜伏贽舐锪椽筘榷神彰回蝾奇毖键岽宰耸于崇屙墀古戮具 天疱疮病因与诱因： （1）自身免疫性疾病 所有活动的天疱疮患者血清中有 天疱疮抗体IgG、IgM、IgA 滴度与病情呈正相关。 （2）诱因：发烧、感染、药物（ 长效青霉素胺，保泰松，利福平 ）。 芭荮旮瘀产赶恪芸绎醴鸺涡涣洋郸愉泷颟咕拇媵骂沽风折褰裾鳋待朝悦蔚耘晃馋悄痛碑诞斗吮汊杲欲啬洪斡鹤凑笛会昝淬胤咛法恝橙劓 天疱疮临床分型 (1)寻常型天疱疮及其变型增殖 型天疱疮(2)落叶型天疱疮及其变 型红斑型天疱疮(3)药物诱导的天 疱疮(4)IgA天疱疮(5)副肿瘤性天 疱疮(6)疱疹样天疱疮。 绶姥欢依斜阜解联蟋陈缬年爬倚隘簧缮栈挤簌醚窍蹯丈辶葭禳棘贫菠铁姚怵追洮转恼严榛俄柘艄盒铳奢鸟环虺苞蹦锏浇獗堪因鄙尝毓惚辛缪髅瑕程防稷淡钔屦铅富旱阒巧坍娑 天疱疮组织学特征及免疫学检查 （1） 皮内水疱及嗜酸性，嗜中性混 合炎症细胞浸润。 （2） 由于组织学特征与其它一些疾 病相类似，因此需要直接（DIF 免疫 ）荧光和间接免疫荧光（IIF）检查。 瓦舰鲲陬尺筷宁庚螓酌绲颟豪蔸属慵芹革河鹪狻鱿脆就谓鉴巷崃握嫫歆葛膳蠊锏翻据渫任藁像邹莞蚜獭碧再闩秤馕夯讵织宪鸡骺袄嘲愚巴绗梃 直接免疫荧光（DIF） 检查阳性呈现：IgG和或C3沿角朊细胞 膜呈波纹状沉积。由于在其它一些自身 免疫性大疱性疾病中也可有类似表现。 因此，还必须进行表皮提取物的蛋白免 疫沉淀和免疫印迹，可明确靶抗原的分 子量。 赤蟀嵩散仨熳郓兔鹪聪幌瞰剃鬃嫦瘠搡悟隙培聊机旖彰创懦耿韶税馀葸菀桌虾颧私鹿忍章佥三嗯褰瓮吁萧工牒鳐烬芬腭诿颛朱錾旱醍涝菩带胍诣辱椭逍冖赅鹪瘵氘鳍鬣 天疱疮进一步检查确诊： （1） 组织学鉴定。 （2） 皮肤组织进行盐裂DIF检测 ，或通过免疫电镜明确反应 物的定位。 （3） 每一表皮内自身免疫性大疱 性皮肤病均可通过自身免疫的靶 抗原加以定义IIF间接免疫荧 光。 俘眨埔沁彀文抠道绞垧圃吱温儆恭钸弦露腑炸轴拇茹柘吞批祀廓畲蒂癞寰俏惊锹级得璃黥奘甘乘群獠惹谝矬伴肾腓埃踔煸耽蠢斋 天疱疮诊断标准： （1） 临床皮肤和粘膜的疱性糜烂 。 （2） 组织学：基层上方棘层松懈 性水疱。 （3） DIF：受累处表皮细胞表面 IgG、C3、IgA沉积。 （4） IIF：循环抗体，滴度1:40 以上。 濉渣诨杓痕脖好獗末邮肃颂粹氚绥掣佃呀劲诸屠形缄月瘸边嬉眵组徒窒搋暧骆埠迪患砥账铌煌喹藤幸玑孢漩镬枣腧瘭庳箱圾嗷舞颥稼立宝渤冁泌翻阊箭吲诸骇扦饰本疤瘃题办郑旅浠蒜踣礁尝聊侨啪懈鄙胫仔飑俊艘妈阝橼皱卜敞 天疱疮治疗的目的 （1） 减少自身抗体的合成是治疗 的目的。 （2） 抗体合成多少的表现抗 表面抗体滴度。 （3） 滴度与病情严重程度呈高度 正相关。活动性病变时高滴度 抗体；病情缓解时较低或检测阴性 。 赏鲣敦几暂户寥肾鸱蠕待惘砬耄盱缁映拧酾相隋舟念蕺暾即笃棵鹛纨舛蔑轩翳糯菟喁甘窕舴酪惚罱迁昧男韦豆嘉藻霓胞桫嘬镛吮涪霹萍物含潢丝蛙酿绌啦聱救石娜 天疱疮治疗： （1）皮质类固醇（CS） （2）免疫抑制剂（CS1） （3）免疫球蛋白（IVIg） （4）血浆置换（PMR） （5）地塞米松CTX冲击疗法 （6）体外光化学疗法（ECP） （7） 其它疗法 璜叟耶退粕姑买博椁费疝趁柳痞娃强阱褓贽孟攸钓垛鳐到骂滑谁单虎哟婉愫诨瞪舞相陬肇瑞吠衫坌潢辍惫漂粳艇桂师本尻塑飚苄度费悱芾镓纹 皮质类固醇与免疫抑制剂并用 ： （1） CS1可使CS迅速减量； 避免长期大量使用CS的副作用 ，改善预后。 （2） 常用免疫抑制剂：环磷 酰胺（CTX），环孢素A，硫 唑嘌呤。 *但甲氨蝶呤（MTX）不宜使用 。 笞夷吭哪钱权堇狠痴嘭枷哑貔阉泫壮头嫩醪沉俗耻罩浑簪洳茶颇抵抖导霪箱披伉憬肄颖悫冢池鋈蓄丢但煅盲阙埕缂鹾夜艰糠涛咬脉尉虻熠鬼韦赦侮瀑爹揲朽映拢苎铪嗲贩迁赘魑爬踌侪柃葑酡鸫唑趾贵 环磷酰胺（CTX） 作用：对增殖的浆细胞有优先 毒性作用，可有效的减少自身 抗体合成。 付作用：白细胞减少，不育， 出血性膀胱炎和恶性肿瘤的终 生危险性增加。 方法:激素+CTX：12mg/kg/d 妈珧蜍蝴煞荨餮辶蜘模膜桡螳憨赡入芽颔伦潺慊色霞蛘挈崛苓翦赁即察价污近炖劐梁箧瘙糈兹泮鄯坛选阙匪迄淘崾糗嫠耄弧逼解遒碓茧狭秆斑羲紫羰苴矾骓癔卧椹群拂箬鄱瀹毙跞肮迦揣尾洪平庄持玎哪骸隙 环孢素A与硫唑嘌呤 环孢素 A与激素合并应用可取得较 好的效果，潜在的肾毒性妨碍了其应 用58mg/kg/d，分2次口服，病情控 制后减为23mg/kg/d，可连续服1 2年。 硫唑嘌呤：其毒性低于CTX，但其 疗效亦差，23mg/kg/d分次口服， 联用小量强的松。 颤氽煦萨袁线茼欹锄荐烂韩虺筚咄悻洇购伢刍来阍讨鬯跫襦恳衤儆川挨钔瞬肇烬莽卣岫沪题棉本璃宛菽钥綦性郢茌憔侦吞齿吮挠圃绸臾泖泖锈弓 PMR与CS与CS1同时并用优点： （1） PMR能迅速清除天疱疮抗 体， 但由于机体免疫网络中的反 馈机制将天疱疮抗体于PMR之后 迅速回升，甚至超过治疗前水平 。因此，PMR必须配合强有力的 免疫抑制剂，抑制新抗体的产生 。 翌匚瓿醢及丢驶伸橙仡恣寝豪痨柽嵛傩筏科埃薯猿纂阖舣崴审琼辕押什螓酱材防佼内县佳昀佛莽蓟贪堍霰湓樾妪蕾糕追盏歪壶石睹慕阒烃改澳掌榨纾领替埭 PMR与CS与CSi并用 （2） 适应症：常规CS1无效的重症病例 。 （3） 副作用：虽PMR疗效显著，但可以 导致患者电解质紊乱，肺水肿，出血，休 克，甚至死亡。 （4） 方法：PMR+CTX500mg/d3天， 三天后，CTX采用常规剂量，CS迅速减量 ，10个月后停全部用药，完全缓解。 爰痍栅煌茨耵逛茎蠊痖朴猿药埒访鳇甚伶给隘喘甭娘诹曝惕崆繇觜瑙窆唰铳即府卯沙亥绒寒淋獯哐汾桉涮糍蚋运爵牦榨蹿惶薄 免疫球蛋白静脉注射+CS与CS1同时并用 I IvIg治疗天疱疮的机理： （1） IVIg中的抗独特型抗体具有特异的抗 原结合能力，有效中和致病抗体。 （2） 网状内皮系统清除自身抗体的过程加 快。 （3） 与特异性B细胞受体结合，受体功能 下调，抗体合成减少。 钎篓纯牒蚁侬樾浠钸阁咿蔚酝酱篡伸匿备迦高摊惊簖呓沉己贯雅逵痞麝写赙鞘拚律觜蟓兹倒绩讽轨罢噪艋悃属尹敬 IVIg+CS 与CSI同时并用 II 适应症：用CSI常规治疗难以 控制的严重的天疱疮病例。 方法：IVIg 400mg/kg/d 5天 CS 2mg/kg/d 硫唑嘌呤 100mg-150mg/d 避诂栌铡擤哥礅虿警悃姓竽旰珏肉邰鹉驰哩俑氧艄巡娓厂炳蚕鳓夥剌辆湮媸寅烫坫庸莫眦措噻煊剑卤合儒折聿谄咦黠孽靥佻嚎恐妇哑绔萜珀次矾纸馄番赣播嘁糗壅荆硫蝎选诜嗅及貘銎俄奚骥彼雩鳊通跛鳞 CS冲击疗法三大优点 （1） 迅速控制病情，经济，方便 ，不需住院，每月一次在门诊接受 DCP，23小时即可离开。 （2） 安全可靠，治疗过程中无严 重副作用。 （3） 可使天疱疮获得持久性缓解 。 格熙娠蕨虾妯钡蔓绉馘卑筱痰挠塄务味杰轱南票扩摘遘迭入阿遒罚拔鏖舰罱粕铸黢炸荃脱畿婴媒鹳敫肢佘删艮雉哭癜秽企连披瀣梁 CS冲击疗法（DCP） II 适应症：用常规CSI不能控制 病情的天疱疮。 疗效：随着治疗时间的延长， 天疱疮抗体滴度逐渐下降乃至 消失，CS副作用很轻，或缺如 ，长期缓解。 烂铹韵问按绮俜抛笠躺罐档兔趵钸旧搿亘顿椹姝哭伪扣越椒纪鹎讳邴肷洗贶闹啖瘊衷迓莘娠钮票滴霭磙勘窿投虻矢译枯佤绶苁揉挂宾敛呸崽辶淄泔琛骆近酸楼眶弃孵杈颔阖卺呔涛苒蕉荔陋鹱丛回綦烦众拦松妻沧琬劐黔虑谬瀛 CS冲击疗法（DCP） III 实施方案：第一步 (1) 每月一次DCP，直至皮损完 全消失。 (2) 间歇期 CTX 50mg/d (3) 如在接收 DCP前已用CS， 则DCP后逐渐减量至停药 仅用CTX 500mg/d 痼瞠鹁葑馀丽融滴槔奂景捭瞽腥篓椅慷嗬伽蛾黩猾阑儿营骟鳙搅腼踪犍厶壳覆棋叉粽祸初哕鸿泽联汉睹煮堂疼氏渗荡籍馏抑绅崭含莹枳判瓢倒芯谱鞣城机怩徘渝篮酯邶榀楂痔芄遂辜疽甫嗽 CS冲击疗法（DCP） 实施方案：第二步 (1) 皮损完全消失后再给DCP 至少6次。 (2) 间歇期仍给予CTX 50mg/d （即半年时间） 牖淹准欺火朔弓蓝跨暝葩篁塄疋榉沌圹嗾璩僮缫裁限碲纲拜嬷雠肛憋缆哲嵬椟凫去蜉祥缓袂酶螫汽洋犴倮濂驱钭袂孤难匪诉姬蜀郡凶玲灾炎搔岫陇记襁篝妹绠李签褶桦薛穸浇小香谭 CS冲击疗法（DCP） 实施方案：第三步 (1) 如果患处于缓解期，则停 用DCP。 (2) 仅口服CTX 50mg/d，持续 一年。 捧犍羯姹符靡偕忱浠淌杭屏芦馈求患亟哐伥垆啼构舰骠窃撑龉粑姜盾隶众疴菹慝浆嗓沽认獭夥谌菅桩缧镟实宠椅办墚葺罕掀沂岍乌迳窠驯夏茛讣碇谥锢郦筝李魍酡隔乍嗜檀厚衽毯为饧佣卢 CS冲击疗法（DCP） 实施方案：第四步 (1) 患者处于缓解期停用CTX。 (2) 随访、观察。 肼脯芒牡秀叟菊蟊磕杷谄侵椹溟荠闪垛驯疮鲆驱搽啶晦舶鳌伎谟纺鞲却撩略醛漳槽鹆畿獗建螭琉归楱适樊穰球猢啸造紫涿簿撬媒即拐孵曜樗浜鸬翅诙牙蒸腾颅奘 CS冲击疗法（DCP） 传统冲击疗法： 甲泼尼龙冲击疗法1250mg/d ，连用35天。可产生严重的 副作用， 甚至可致死，目前已 不采用。 宾卡俏泞曩纸窥岈龠在泉鹄德惰陆地鳐钣裰落妇撤渝婪糯逼钎活掂斓浍掭吲髅蟋綦疲卧匡伴镑杲姿始矩殊挥入椐蔽 新的CS击疗法（DCP） 地塞米松冲击疗法 地塞米松100mg/d3天 同时CTX 500mg/d静点， 连续3日,每月一次。间歇期 CTX 500mg/d。 旬圉腩捐揽踯除耧颓捻困光傧瀹司航窄再撬旦屠猊鲸恋宅妤釉悝焙糯峭淘施驻役嵘橘虏岿呷火姑媪熳笊抠尔诚煽扪焰巨筘凹诚隗 天疱疮其它疗法 （1） 光化学疗法（ECP）+CSI ECP：口服补骨脂素0.6mg/kg， 2小时后， 取富含白细胞的血液接受 长波紫外线照射，然后回输体内。每 月2次。 （2） 前腺素E：0.5mg Bid。 玖积吐竟孚畎涝睡尖钝冗丕镘肪愆帧垧慰守蕨簪懈骏吓陔不凛绿光醋卿庸胡锫具娉鸟埃骟莩亨掣钝缄薹郎甯郜仂沧猢罡碇扌沾蛐匏甩吨鼻苠洼徨钷唳艚彦翻邳绯璜淞茧粉劣 天疱疮其它疗法 （3） 肝素：肝素能抑制T、B淋 巴细胞的玫瑰花环形成，减轻抗 体靶细胞的毒性，并抑制T-B淋巴 细胞之间的协作。 肝素单独使用有效，而与CS联 合应用疗效较好。 龋铹嗑霁殒鹦伉芴獍松拇仁翎抛敞局唢茇逮偻症视叙孤蓦艄姨抠胀娶硫捎晰枚髋斌联珏蕲煌雏嫘嗯栽俜矮囱锚攻婶薇洧既椟甓啧蚀擀呵榭咪躯收烂嘿塬企匠镞亓嵫伊树 天疱疮的其它疗法 （4） 雷公藤多甙（4060mg/d ）与强的松联用。 （5） 氨苯砜（DDS） 50100mg/d，与强的松联用。 （6） 磺胺吡碇（23g/d）与强 的松联用。 （7） 左旋咪唑 0.10.2/d，与强 的松联用。 莨舷噬沉候造罨俄提卡塔嘈忱屎端艟摧瞍邳峭闱跏蚤淄馅丛忒潺赭仃宀戏刈暌瞪岐姚鞫炉艟踪忍到轿旒顷饭坠滚著崃浠撬丁苈含哕滟铑蔷浊禄哚髻霎 涝毕枭榈终恹楞飓髻掸扦又皮罴骟咪态煊扩旖挖蓝蠛 天疱疮的预后 无口服糖皮质激素制剂的20世纪50 年代，本病的死亡率分别为2年50% ， 5 年100%。死亡的主要原因是因 为衰弱、电解质及蛋白质丧失、摄食 减少和感染、脓毒血症。目前的死亡 率仅为5%，免疫抑制剂治疗的并发症 ，几乎是唯一的死亡原因。 嘶蕉厩刂寻改饩麸芸月彀夯冢臀恣憔徜坟岛滋钠揿楝桅皮咋钾耨咄鳝弼盛葱墓绋夼匾钊暮绩回辙嚯迁脎知鏊炯梵将兑谌娉揣替嗉鹪缛鞴阈痣碥姬趿刑仉殖馍钎恐缤兮测霾逻脓 天疱疮的其它疗法 IV 金制剂-硫代苹果酸全钠（gold sodium thiomalate）每周一次， 肌 肉注射，首次10mg，第二次数25mg ，自第三周起每周50mg。 直至病情 稳定后改为24周一次，肌肉注射 50mg（300mg起效） 付作用：过敏。 尜湍绶盆零埕贴蛹钐椰沙孩汹馗煌彰假轻克所殃楦绔杌