骨髓增生异常综合征新课件

骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 myelodysplastic syndromemyelodysplastic syndrome (MDS) 【概 述】 造血干细胞克隆性疾病 外 周 血 细 胞 减 少 骨髓出现 病态造血 除外其他 引起病态 造血疾病 部分病例可转化为急性白血病 概念：MDS是一组起源于造血干细胞，以血细胞 病态造血、高风险向AL转化为特征的难治性血细 胞质、量异常的异质性疾病。 特点： 常见于老年，表现为贫血，伴感染或出血 曾用名：白血病前期，冒烟性白血病，难治性贫 血，铁失利用性贫血。 男略多于女性。 1982年 FAB协作组 MDS 【病因和发病机制】 多向造血祖细胞及其以下造血祖细胞增殖分化紊乱多向造血祖细胞及其以下造血祖细胞增殖分化紊乱： CFU-MixCFU-Mix培养：大多无集落生长，少数集落数明显减少培养：大多无集落生长，少数集落数明显减少 CFU-GMCFU-GM、BFU-EBFU-E、CFU-ECFU-E、CFU-MkCFU-Mk：集落数大多减少：集落数大多减少 细胞遗传学异常细胞遗传学异常： 5q-5q-、+8+8、-7-7、7q-7q-、9q-9q-、20q-20q-、21q-21q- 部分二种以上染色体异常部分二种以上染色体异常 基因异常基因异常： RASRAS癌基因的突变和凋亡相关基因的表达改变癌基因的突变和凋亡相关基因的表达改变 一、病因和发病机制： 病因：1.原发性：原因不明，多在50岁以上。 2.继发性：年轻人多，常与烷化剂，放射线，含 有机溶剂的密切接触。肿瘤放化疗后。 淋巴瘤或浆细胞病伴发MDS。 病机： 多能干细胞受损 异常克隆细胞形成 增殖 不能分化成熟 凋亡过度 病态造血 血细胞无效生成 原癌gene激活（如N-ras），抑癌gene失活 RARA（难治性贫血）（难治性贫血） RASRAS（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血）（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血） RAEBRAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血）（伴原始细胞增多的难治性贫血） CMMLCMML（慢性粒（慢性粒- -单核细胞白血病）单核细胞白血病） RAEBRAEBT T（转变中的伴原始细胞增多性难治性贫血）（转变中的伴原始细胞增多性难治性贫血） RARA（难治性贫血）（难治性贫血） RARSRARS（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血） RCMDRCMD（难治性血细胞减少伴多系增生异常）（难治性血细胞减少伴多系增生异常） RAEBRAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血（伴原始细胞增多的难治性贫血 ） RAEBRAEB（伴伴原始细胞增多的难治性贫血原始细胞增多的难治性贫血 ） MDS-UMDS-U （骨髓异常增生综合征不能分类）（骨髓异常增生综合征不能分类） 5q-5q-综合征（单独综合征（单独5 5号染色体长臂缺失的号染色体长臂缺失的MDSMDS） FAB WHO 【分 型】 MDS FAB与WHO分型标准的异同 FAB WHO RA RAS RAEB CMML RAEB-T RA RARS RCMD RAEB- RAEB- MDS-U 5q- 类 型 血 象 原始细胞 骨 髓 象 原始细胞 病态造血 血 象 单核细胞 环 形 铁 粒幼细胞 Auer 一系 仅红系 仅红系 二系 一系 一系 一 系 一系 0.01 0.01 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.05 0.05-0.19 无或极少 0.05 0.05 0.05 0.050.20 0.050.20 0.200.30 0.05 0.05 0.05 0.050.09 0.100.19 0.05 0.05 1109 0.15 0.15 可有 0.15 0.15 无 无 可有 无 无 单独del(5q) 【临床表现】 贫血、感染、出血贫血、感染、出血 RARA、RASRAS、RCMDRCMD：贫血为主，可伴出血、感染：贫血为主，可伴出血、感染 慢性过程，病情可长期无明显变化。慢性过程，病情可长期无明显变化。 仅少部分人发展成白血病仅少部分人发展成白血病 RAEBRAEB：常有全血细胞减少：常有全血细胞减少 明显的贫血、出血、感染，明显的贫血、出血、感染， 可伴有肝脾大 可伴有肝脾大 病情呈进行性发展，部分病例在短期内转变成 病情呈进行性发展，部分病例在短期内转变成ALAL 1 1、血象和骨髓象、血象和骨髓象 血象血象: :全血细胞全血细胞, ,或一系或一系/ /二系血细胞二系血细胞 骨髓骨髓: :多增生活跃或明显活跃，少数增生减低。多增生活跃或明显活跃，少数增生减低。 血象和骨髓象病态造血血象和骨髓象病态造血重要表现重要表现 【实验室和辅助检查 】 红细胞 粒细胞 血小板 血象 大小和形态不一， 粒细胞核分叶过多 巨大血小板 巨大红细胞 过少（Pelger- Hut） 缺乏颗粒 椭圆形细胞， 胞浆内颗粒过多过少， 染色过浅 核浆发育不平衡； 点彩红细胞 单核细胞增多， 可见幼红细胞 形态异常 骨髓 巨幼样红细胞 原幼细胞比例增多， 单核、双核或多核 多核或畸形核 浆内颗粒减少或缺乏 幼巨核细胞增多， 环形铁粒幼细胞增多 出现淋巴样小巨核 幼红细胞PAS染色阳性 细胞， 胞浆中颗粒变大 或形状异常； MDS病态造血 红系病态造血 a 外周血幼红细胞，巨幼 样变，Howell-Jolly小体 b 幼红细胞巨幼样变，核 畸形 c 幼红细胞花瓣核d 幼红细胞核破碎 红系病态造血 花瓣样核畸形、子母核 红系病态造血 三核幼红细胞 红系病态造血 五核、七核幼红细胞 粒系病态造血 a 粒细胞核分叶过多 b 粒细胞核分叶过少 c 粒细胞核分叶障碍d 环形中性杆状核 巨核系病态造血 多圆核巨核细胞 巨核系病态造血 小巨核细胞 正常骨髓象 MDS-RA（红系变化为主） MDS-RA（粒系变化为主） 图注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分 叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。 MDS-RA（巨核细胞变化为主） 巨核细胞病态造血 MDS-RAS RAS 图注：幼红细胞中含有6个以上的铁颗粒且环绕核周1/2以上 MDS-RAEB MDS-RAEB-T CMML 2 2、骨髓病理、骨髓病理 出现ALIP（幼稚前体细胞异常定位）：在骨小梁旁或小 梁间区（骨髓腔的中央）出现3-5个或更多的原粒、早幼粒细胞 的集簇。（正常人：原、早幼粒细胞沿骨小梁内膜表面分布， 不成集簇） 出现幼红细胞岛，或原红细胞增多的造血灶。 出现较多小巨核细胞。 骨髓基质纤维化，网硬蛋白增多，水肿，血管周围纤维化 ， 炎症反应。 【实验室和辅助检查 】 3 3、骨髓细胞培养、骨髓细胞培养 CFU-GM(CFU-GM(粒粒- -单系祖细胞单系祖细胞) )：集落：集落/ /无，集簇无，集簇，预，预 示转白。示转白。 4 4、细胞遗传学异常、细胞遗传学异常 40405050病人可检出染色体异常病人可检出染色体异常 常见常见-5-5、5q-5q-、-7-7、7q-7q-、三体、三体8 8等等 【实验室和辅助检查】 诊断诊断 临床表现临床表现 血象血象 骨髓象及骨髓活检骨髓象及骨髓活检 染色体染色体 细胞培养细胞培养 除外需鉴别的疾病除外需鉴别的疾病 【诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断】 鉴别诊断： 1CAA：RA的Ret不低，有核红细胞，病态 造血，早期细胞不低，有染色体异常。 2PNH：血红蛋白尿，Ham试验阳性， CD55和CD59 减少。 3MA：叶酸、VitB12治疗有效。 4CML：CMML无Ph染色体，BCR-ABL阴 性。 l五、治疗： l无满意的治疗方法。 l现阶段治疗：在支持治疗基础上按MDS类 型采取分型治疗。 l低危组（RA、RAS、5q-、20q-、正常核 型）：促进造血、诱导分化和生物反馈治 疗。 l高危组（RAEB、RAEB-T、-7/7q-复杂染 色体异常）：联合化疗、造血干细胞移植 国际预后积分系统（IPSS） 预后危险 因素 积分值 00.511.5 2.02.5 骨髓原始 细胞% 5%510%1120% 2130% 染色体核 型 正常核型正常核型 ，或 -y、仅有5q -或仅有20q- 复杂核型 或7染色体 异常 所有的 其他异 常 细胞减少 累及系列 0123 细胞减少：Hb 100g/L，中性粒细胞15109/L， Plt100109/L MDS根据IPSS分组 积分值危险分度 中位生存期（ 年） AML转化（年）* 0低危5.79.4 0.51.5中危1型3.53.3 1.52中危2型1.21.1 2.5高危0.40.2 *：直至该组中25%的患者发展为AML的时间 病情病情 治疗方法治疗方法 低危低危 Adr ATRA Adr ATRA 低危中危低危中危-1 -1 CsA CsA 反应停反应停 HGFHGF 中危中危-1-1中危中危-2 -2 反应停反应停 IFN 5-Aza IFN 5-Aza 小剂量化疗小剂量化疗 中危中危-2-2高危高危 反应停反应停 强化疗强化疗 HSCTHSCT MDS的阶梯治疗 （一）支持治疗（一）支持治疗 （二）诱导分化治疗（二）诱导分化治疗 （三）刺激造血药物（三）刺激造血药物 （四）（四）生物反应调节剂治疗 （五）细胞因子（五）细胞因子 （六）化学治疗（六）化学治疗 （七）骨髓移植（七）骨髓移植 【治疗 】 【治疗】 （一）支持治疗（一）支持治疗 1.1.输血及抗生素的使用输血及抗生素的使用 严重贫血严重贫血: :输注红细胞输注红细胞 PLTPLT20102010 9 9 /L :/L :输注血小板输注血小板 感染感染: :广谱抗生素广谱抗生素 2.2.维生素类维生素类 叶酸、维生素叶酸、维生素B12B12：一般无效：一般无效 RAS:RAS:大剂量维生素大剂量维生素B6,B6,提高提高RBCRBC、HBHB、 减少输血，但不能纠正形态学异常。减少输血，但不能纠正形态学异常。 【治疗】 （二）诱导分化治疗（二）诱导分化治疗 1.1.维维A A酸类酸类 部分有效部分有效 13-13-顺式维顺式维A A酸酸: :国外常用国外常用,20-125mg/m2.d,20-125mg/m2.d 全反式维全反式维A A酸类酸类: :国内常用国内常用,60-120mg/d,60-120mg/d 2. 2.维生素维生素D D类类 1 1，2525（OH)OH)2D3 D3 ，疗效不显著，疗效不显著 【治疗】 ( (三）刺激造血药物三）刺激造血药物 1.1.雄激素雄激素 少数有效少数有效 2.2.糖皮质激素和免疫抑制剂糖皮质激素和免疫抑制剂 糖皮质激素糖皮质激素: :改善免疫功能紊乱改善免疫功能紊乱 增加红系祖细胞对增加红系祖细胞对EPOEPO的敏感性的敏感性 40-80mg/d40-80mg/d，连用周，连用周, 10%-15%, 10%-15%有效有效 免疫抑制剂免疫抑制剂: :环孢素、硫唑嘌呤环孢素、硫唑嘌呤 部分患者血细胞水平改善部分患者血细胞水平改善 骨髓抑制、肝肾损害骨髓抑制、肝肾损害 （四）（四）生物反应调节剂治疗 干扰素; 血管新生抑制剂：反应停 （五）细胞因子（五）细胞因子 1.GM-CSF1.GM-CSF、G-CSFG-CSF 刺激中性粒细胞成熟与释放刺激中性粒细胞成熟与释放, ,增强中性粒细胞功能增强中性粒细胞功能 是否增加原始细胞尚难肯定是否增加原始细胞尚难肯定 2.2.干扰素干扰素 抑制细胞增殖及免疫调节作用抑制细胞增殖及免疫调节作用 主要用于主要用于RAEBRAEB，300300万万U/U/次次,IH,IH,疗程疗程6 6个月以上个月以上 少数部分缓解少数部分缓解 3.EPO3.EPO 促进血红蛋白及网织红细胞数升高，部分病人有效促进血红蛋白及网织红细胞数升高，部分病人有效 【治疗】 （六）化学治疗化学治疗 适应症适应症: :RAEBRAEB 方方 案案: :采用采用ALAL标准联合化疗方案标准联合化疗方案 20%20%因出现合并症死亡因出现合并症死亡 小剂量小剂量Ara-cAra-c 10-20mg/d10-20mg/d，10-2010-20天天 疗效不肯定疗效不肯定, ,不作首选不作首选 【治疗】 去甲基化药物治疗 MDS抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化， 使抑癌基因缄默 去甲基化药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输血 量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响 地西他滨(5-杂氮-2 -脱氧胞苷 )作用机制 与5-氮杂胞苷类似，CR率约14% Amifostine（阿米福叮） 保护正常组织放、化疗损伤、阻止细胞 因子引起细胞凋亡 早期试验有效（83%） 对中性粒细胞减少的纠正较为有效 尚需临床验证 7. Allo-BMT：4年无病生存率41% 4年内复发率28% 8、 综合疗法 + 中医中药 【预后预后】 预后相对好的：预后相对好的： 染色体核型正常的染色体核型正常的,5q-,5q-，无，无ALIPALIP现象；现象； 年龄年龄 5050岁；粒细胞岁；粒细胞 0.5109/L 0.5109/L ； BMBM原始细胞原始细胞5%5%； PBPB无原始细胞。无原始细胞。 MDSMDS有三种