恶性淋巴瘤靶向治疗临床应用现状课件

爱医生网收集编目/ 恶性淋巴瘤靶向治疗临床应用现状 淋巴肿瘤科 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 长沙 2007-8-4 朱军 2007CSC0临床肿瘤学新进展学习班 爱医生网收集编目/ 寻靶？ 被动趋向治疗 手术 放疗 外照射（常规分割，X刀，3D适型，质子) 内照射（放射粒子植入） 热疗/射频/激光/氩氦刀 传统化疗药物定向输药 介入 磁性微球 脂质体 纳米 爱医生网收集编目/ 找枪！ 肿瘤治疗观点的变化 从占位性组织器官靶向 细胞分子靶向 追求高效低毒主动唯一 发挥调节和稳定作用 Today seek and destroy Future target and control _Eschenbach 2003 NCI Chairman Individualized tailored therapy Right therapy for right patient 爱医生网收集编目/ 淋巴瘤靶向治疗产生的背景 FL t(14,18) bcl-2/IgH MCL t(11,14) cyclin-D1 ALCL t(2,5) ALK Bukitt t(8,14) c-myc DLBCL t(3,14) bcl-6 淋巴瘤分类认识的深入,对诊断提出了更高要求。 对疾病本质的认识,为治疗的根本转变带来了希望。 爱医生网收集编目/ 淋巴瘤靶向治疗途径 CD52 CD22 CD30 CD25 CD20 CD80 CD40 HLA-DR 以细胞表面抗原及受体 为靶点的单抗 以细胞间微环境为新靶点 Avastin Thalidomi 以细胞内调节蛋白及信 号通路为新靶点 G3139 CCI-779 爱医生网收集编目/ 治疗性单抗的临床应用 抗CD20单抗：Rituximab (创多项第一) （FDA1998 SDA2000） 抗CD22单抗：Epratzumab 抗CD52单抗：Campath-1H（2001） 抗CD25单抗 Ontak（1999） 抗CD30单抗 5F11 SGN31 抗CD4单抗 Zanolimumab 爱医生网收集编目/ 我院DLBCL138例生存分析19942002年 CR 406% ORR 79% 5-YOS 41.3% IPI 5-YOS 低危组 61.9% 低中危组 44.3% 中高危组 20.2% 高危组 9.2% P60) 2004/2005: 6-8xCHOP+R(60) 6-8xCHOPR (60) 2006/2007: 6-8xCHOP+R 爱医生网收集编目/ 58% 45% 0 1 2 3 4 5年 59% 47% 62% 70% 51% 57% 83% 68% 0 20 40 60 80 100 (%) Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 R- CHOP CHOP GELA98.5-OS 爱医生网收集编目/ 0 1 2 3 4 5年 51% 29% 35% 38% 53% 57% 76% 60% 0 20 40 60 80 100 47% 29% (%) Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 R- CHOP CHOP GELA98.5-EFS 爱医生网收集编目/ 美罗华联合化疗一线治疗FL Outcome OS CHVP R +IFNEFS NR vs 3 yrs p 0.0001 3.5 yr 91% vs 84% p = 0.029 MCP RPFS NR vs 29 mo p 0.0001 4 yr 87% vs 74% p = 0.0096 CHOP R TTF NR vs 31 mo p = 0.0006 2 yr 95% vs 90% p = 0.016 CVP RTTP 34 vs 15 mo p 0.0001 4 yr 83% vs 77% p = 0.0290 2007,4 里斯本 爱医生网收集编目/ Epratuzumab CD22抗原在前B和成熟B淋巴细胞膜表达，参与B细胞成熟活化，90 DLBCL表达。 单药治疗难治复发侵袭性淋巴瘤II期临床试验 52例接受过Rituximab，25接受过ASCT 用法：240600mg/m2 1/周X4 OOR 5例 CR 3例 DLBCL ORR 5/33 15 接受Rituximab后复发进展FL ORR 58 CR28 20例未接受Rituximab复发进展惰性NHL R+ Epratuzumab ORR 63 CRR 56 4例DLBCL OOR 3例 CR 2例 PR 1例 CHOP-R+Epratuzumab一线治疗DLBCL -Leonard 2005 ASH 爱医生网收集编目/ 单抗在T-NHL的临床应用 无一线治疗单抗 Campath-1H仅批准用于二线治疗 其它尚属临床I-II期试验 为什么？ B-NHL明显多于T-NHL。市场因素？ B细胞表面抗原稳定高表达，T细胞表面抗原易丢失 T-NHL的肿瘤细胞形态复杂多变 T细胞单抗质量不稳定 T细胞单抗毒副反应较大 爱医生网收集编目/ Campath-1H （Alemtuzumab） 2001年美国FDA批准用于烷化剂，福达华和美罗华治疗 失败的CLL二线治疗，有效率33%。 14例III-IV期复发耐药PTCL 1530mg 1/周，最长12周 口服抗病毒药物和磺胺嘧啶预防感染 ORR 36（5/14） CR 3例 PR 2例 发生病毒感染和霉菌感染6例 其中2例发现EBV相关嗜血细胞综合症 美罗华+阿伦单抗+FC(R-FCA)一线治疗临床试验 -瑞典Enblad Leuk lymphoma,2005 爱医生网收集编目/ 5F11 Mox-060-人源化抗CD30单抗 48例难治复发CD30阳性淋巴瘤I-II期临床研究 HL40例 ALCL 6例 其它CD30阳性淋巴瘤 2例 5F11单药10-15mg/kg，1/周，连续4周 ORR 5例 CR 2例 PR 3例 SD 17例 未见严重毒性 Borchmann P 2005 ESMO Ansell ASH 2003 Borchmann P et al.Blood.2003;373 Heuk F et al.Immunother.2004;27(5） 爱医生网收集编目/ Zanolimumab (HuMax-CD4) 治疗难治性CTCL 多中心前瞻开放性期临床 CD4+CTCL接受zanolimumab（280-980mg）单药1/ 周 X17注射治疗 MF：38例 SS： 9例 560-980mg剂量组的反应率 56% 中位缓解时间81周 主要不良事件：轻度感染和湿疹性皮炎 无剂量相关性毒性的发生 Blood, 1 June 2007, Vol. 109, No. 11, pp. 4655-4662. 爱医生网收集编目/ 标记单抗 偶联同位素 90Y Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002-12 131I Tositumab Bexxar 2003-6 FDA批准用于美罗华或化疗后复发CD20阳性低恶NHL 偶联毒素 Ontak（白喉毒素酶-抗CD25单抗， 1999年FDA批准 用于难治CTCL） 单药治疗25例复发难治T-NHL -2005 ASCO ORR 48% CR 20%，中位PFS 6个月 71例既往接受过治疗CTCL -2003 Oslen ORR 21例 CR 2例 爱医生网收集编目/ 131I-美罗华显像的优势 -我们的初步体会 平面断层（2002.42006.4）：67例 一次性全身检查可新发病灶 可反映抗原表达异质性和瘤灶血供差异 对深层淋巴结及脏器的阳性检出率高 有助于鉴别良恶性 局限性：皮肤、骨髓、胸腹膜，肠道等部位的弥漫性浸润灶阳 性检出率低 爱医生网收集编目/ Zevalin 临床试验 143例复发难治FL Zevalin VS 美罗华 随机对照 ORR 80% 50% P=0.002 CR 30% 16% P=0.04 -Witzig et al. J Clin Oncol. 2005;20:3262-3269 57例化疗及美罗华治疗后复发 ORR 74% CR 15% 缓解时间 6.8月(1.125.9月) -Knox 2004 ASH CHOPZevalin与R-CHOP的III期临床试验 -美国SWOG和癌症与白血病研究组 R-CHOP4周期后+Zevalin治疗MCL临床研究 -E1499临床试验 R-CHOP4周期后+Zevalin一线治疗DLBCL -E3402临床试验 爱医生网收集编目/ Bexxar 60例难治低度恶性NHL ORR 65% CRR 20% CR 10例 PR 4例 中位随访6.2年15例存活 CHOP6周期CR后 Bexxar 0.75cGy治疗IIIIV期FL 90例入组，86例接受Bexxar 无治疗相关死亡 ORR 91% CRR 69% SD 2% 4Y-PFS 70% 4Y-OS91% -SOWG-S9911；2005ASH 爱医生网收集编目/ 肿瘤细胞信号传导通路 蛋白质酪氨酸的磷酸化作用 TKI的作用靶点 PKC412 期临床试验 8例期BNHL，治疗后70患者外周血和/或骨髓淋巴 细胞中蛋白激酶C的活性下降至治疗前水平的54 安全性及耐受性好 降低肿瘤负 特异性酶抑制剂-酪氨酸激酶抑制剂 -Virchis 爱医生网收集编目/ 蛋白酶体抑制剂 抑制泛素蛋白酶体通路 细胞内80蛋白降解及活化依靠泛素蛋白酶体通路 2000年 基础医学研究奖 2004年 诺贝尔奖化学奖 阿龙西查诺瓦 阿弗拉姆赫尔什科 伊尔温罗斯 Myung et al. Med Res Rev 2001;21:24573 DeMartino et al. J Biol Chem 1999;274:221236 爱医生网收集编目/ Bortezomib-硼替佐米 第一个蛋白酶体抑制剂 可逆性抑制蛋白酶体的催化中心活性 阻断淋巴瘤生物学机制相关的通路 纠正信号传导系统的紊乱 抑制增殖及诱导细胞凋亡 影响瘤细胞生长微环境 爱医生网收集编目/ Summary of the phase results of bortezomib in patients with indolent and MCL based on the MSKCC led multicenter study N CR/CRu PR SD PD ORR% FL 15/18 1/1 7 4 2 60 MCL 26/30 3/2 9 9 3 54 SLL/CLL 5/5 0 1 1 3 20 MZL 6/6 0 3 2 1 50 Total 52/59 4/3 20 16 9 52 Eur J Haematol 2005:75(suppl.66):150-158 我们的尝试? 爱医生网收集编目/ 硼替佐米一线治疗MM Velcade + Dex V-D Velcade + Melphalan Prednisone V-MP Velcade + Melphalan + Dex + Thali V-MDT Velcade + ThaliDex V-TD Velcade + ADM + Thali + Dex VATD 结论治疗MM的新突破！ 更高的CR和ORR 显著延长MM生存并提高生活质量 联合用药可提高疗效 不良反应可预见和控制 有推荐的剂量调整方案 爱医生网收集编目/ 万珂单药治疗复发难治MCL II期临床试验 研究 days 1, 4, 8, 11 q3wnCR/CRuPRORR Goy1 1.5 mg/m2296/0641% OConnor2 1.5 mg/m2 100/1450% Strauss3 1.3 mg/m2241/0629% Belch4 1.3 mg/m2 28 0/11246.4% Goy5 1.3 mg/m21419/23633% 1Goy et al. J Clin Oncol 2005;23:66775 2OConnor et al. J Clin Oncol 2005;23:67684 3Strauss et al. JCO 2006;24:210512 4Belch et al. Blood 2004;104:(Abstract 608) 5Goy et al. JCO 2006;24: (Abstract 7512); 爱医生网收集编目/ 万珂单药治疗复发难治FL II期临床试验 1 1 OConnor et al. J Clin Oncol 2005;23:67684 2Goy et al. J Clin Oncol 2005;23:667675 3Strauss et al. JCO 2006;24:210512 18%2011Strauss31.3 mg/m2 停治疗3个月2例 的疾病指标下降 了73% 和 55% 77%51/19 OConnor11.5mg/m2 比MCL显效晚 13%00/18Goy21.5 mg/m2 CRu 病人曾三种 治疗均失败3/8 transformed ORR PRCR/CRun评价 爱医生网收集编目/ 在其它淋巴瘤类型中的应用 研究样本数 CR/CR u PRORR MZL (OConnor, Goy)7(6+1)0342% DLBCL (Strauss, Dunleavy, Goy)38025% WM(OConnor, Chen, Treon, Goy) 51 (2+6+18+25) 01631% HD (Younes)90111% SLL/CLL5/50120% Others: 1 ATL100NA OConnor et al. J Clin Oncol 2005;23:67684 Goy et al. J Clin Oncol 2005;23:667675 Strauss et al. JCO 2006;24:210512 Dunleavy et al. Blood 2004;104 (Abstract 1385) Chen et al. Blood 2004;104 (Abstract 3278) Younes et al. Blood 2004;104 (Abstract 2638 爱医生网收集编目/ 硼替佐米小结 硼替佐米（万珂）用于MM的二线及一线治疗。 硼替佐米（万珂）单药及联合方案对部分惰性及侵 袭性淋巴瘤有效。 NCCN已推荐硼替佐米（万珂）为MCL的二线用药。 现正开展随机对照试验治疗复治FL 我们的经验？ 硼替佐米（万珂）有可能对淋巴肿瘤有较广泛的应 用前景。 爱医生网收集编目/ mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路在G1/S 期中起重要作用，抑制mTOR，可诱导细胞凋亡 MCL出现 t(11;14) (q13;q32)易位，细胞周期调节蛋白 D1过度表达，导致细胞增值 CCI-779 II期临床试验：35例复发难治MCL CR 1 (3%) PR 12 (35%) ORR 13 (38%) 中位疾病进展时间为6.8 个月 -Witzig 2006 我们的尝试? 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂 爱医生网收集编目/ 血管生成抑制剂-反应停 Ribatti 和Vacca等研究88例NHL发现 淋巴结中的微血管密度增加，血清VEGF增高，随病情进展新生 血管增多 抑制肿瘤血管新生和血管内皮生长因子的活性 抑制TN F-合成，减少IL - 6，抑制肿瘤细胞生长 直接抑制或杀伤瘤细胞 单药治疗2例化疗后复发血管免疫母细胞淋巴瘤达PR，持续 915个月 -Strupp, Leuk Lymphoma 2002;43: 133-137 单药治疗1例化疗及美罗华治疗后复发MCL达PR，维持6个月。 -Wilson EAIG,Br J Haematol 2002; 119: 128-130. 爱医生网收集编目/ Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725 新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色 恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭微转移处于 休眠状态 明显的转移 (肿瘤无血管)(血管新生开始)(肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内)(远道种植)(再次形成新生血管) 新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程 爱医生网收集编目/ 目前世界唯一的血管内皮抑制素 中国的科技创 阻断血管生成 延长患者生命 被推荐为 NCCN 肺癌临床实践指南中国版（2006 年版）非小细胞肺癌一线治疗方案 我们的尝试 恩度(endostar ) 爱医生网收集编目/ BCL2抗凋亡与肿瘤耐药，提示预后不良 G3139是一个寡聚核苷酸，诱导BCL2mRNA降解 期临床研究提示对复发难治性MCL有效 Genasense + Thalidomide 期临床试验 0.66.5mg/Kg iv sc 21d 治疗17例 MM CR 3例 PR 5例 ORR 53%