小儿肾病综合征的诊治课件

小儿肾病的诊治 东莞市人民医院 儿科 袁慧珍 一、概述 （一）肾病综合症的定义：是一组由多种原 因引起的肾小球基底膜通透性增加，导致血 浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合症。 以大量蛋白尿；低白蛋白血症；高脂血症和 水肿为其主要临床特点。 （二）难治性肾病的定义：指对中效激素治 疗效果不佳者，包括激素依赖、频繁复发和 激素抵抗型肾病综合症。 （三）近期儿童肾病的研究进展主要集中在 激素耐药发生的分子机制方面。 虽然激素敏感性肾综（SSNS）占原发 性肾综（PNS ）80%左右，预后较好；但激 素耐药性肾综（SRNS）约占PNS的 20%， 发生率近年来有不断增长趋势。SRNS一直 是临床治疗的棘手问题，也是引起儿童终末 期肾脏病的主要原因之一。 SRNS研究进展主要分子机制： 糖皮质激素受体异常； 单基因突变导致其编码蛋白出现异常从而 影响足细胞功能，成为SRNS并对多种药物 耐药； 激素敏感NS患儿HLA-DR7抗原频率高达 38%， 频繁复发性肾综（FRNS）患儿则与 HLA-DR9相关。 二、小儿肾病的诊断 （一）PNS诊断标准： 1、大量蛋白尿：1周内3次尿蛋白定性（+ ） （+）； 或随机或晨尿尿蛋白/肌酐 （mg/mg）2.0； 或24小时尿蛋白定量 50mg/kg。 2、低蛋白血症：血浆白蛋白低于25g/L。低 于14g/L可有胸腹水形成。 3、高脂血症：血浆胆固醇高于5.7mmol/ L， 高脂血症决定着难治性肾病病人的预后， 其中TC、LDL-CH.LP（）不仅是致血管损 伤的高危因素，也是致肾小球硬化的主要成分 。 4、不同程度的水肿。 以上4 项中以1 和2 为诊断的必要条件。 （二）小儿肾病诊断需注意的问题 1、肾病综合症的诊断只是初步诊断，而不应诊作为最后 诊断。临床上只停留在“综合症”的诊断仍然较普遍。 2、完整的诊断应该包括病因、分类分型、肾功能状况 三方面。 病因分类：原发性、继发性、和先天性三种类型。其 中PNS约占小儿时期NS总数90%。 分类： 临床分型：国内将PNS分单纯型、肾炎型；国外将PNS 分为典型NS和非典型NS（发病年龄1岁或10岁；有 高血压;血清肌酐升高；肉眼血尿。） 据激治疗效果分型： 激素敏感型NS(SSNS)：以泼尼松足量（ 2mg/kg/day或Gomg/m2/day) 治疗4周， 尿蛋白转阴者 激素耐药型NS(SRNS) ：以泼尼松足量治 疗4周，尿尿蛋仍阳性者 激素依赖型NS(SDNS)：对激素敏感：但 连续 减量或停药2周内复发者。（复发指连 续3天，晨尿蛋 白由阴性转为（+）或（ +），或24小时尿 蛋白的定量50mg或 尿蛋白/肌酐（mg/mg）2.0 病理分型 儿童肾综最主要的病理类型为 微小 病型 ； 大多数NS儿童不需要进行诊断性肾活检。 NS肾活检的指征： 对激素耐药，频繁复发者； 支持肾炎性肾病，慢性肾炎者。 小儿肾功能诊断指标： 肾功能正常期：血尿素氮（BUN）、血肌酐 （ SCr）及肉生肌酐清除率（CCr）正常。 肾功能不全代偿期：血BUN、SCr值正常。 CCr为50-80(ml/min1.73) 肾功能不全失代偿期：血SCr和BUN升高， 持续性氮质血症。CCr 30-50(ml/min.1.73 ) 肾功能衰竭期（尿毒症期）： CCr为10-30ml/(min.1.73m2) SCr 353.6umol/L，并出现临床症状。 终未肾：CCr10mol/(min.1.73m2) 无肾 功能替代治疗难以生存。 4）分型：据激素治疗效果分型： 激素敏感型NS(SSNS)：以泼尼松足量（2mg/kg/ day或Gomg/m2/day) 治疗4周，尿蛋白转阴者 激素耐药型NS(SRNS) ：以泼尼松足量治疗4周， 尿尿蛋仍阳性者 激素依赖型NS(SDNS)：对激素末敏感：但连续两次 减量或停药2周内复发者。（复发指连续3天，晨尿 蛋 白由阴性转为（+）或（+），或24小时尿 蛋白的定量50mg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）2.0 4）分型：据激末治疗效果分型： （ 激素敏感型NS(SSNS)：以泼尼松足量（2mg/kg/ day或Gomg/m2/day) 治疗4周，尿蛋白转阴者 激素耐药型NS(SRNS) ：以泼尼松足量治疗4周， 尿尿蛋仍阳性者 激素依赖型NS(SDNS)：对激素末敏感：但连续两次 减量或停药2周内复发者。（复发指连续3天，晨尿 蛋 白由阴性转为（+）或（+），或24小时尿 蛋白的定量50mg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）2.0 三、临床表现与常见并发症的临床问题 1、NS最常见的临床表现是：水肿！ 未治疗或时间长的病例可有胸腹水。严重腹水的病人 ，对口服糖皮质激素治疗效果差，腹水影响激素吸 入， 应改为小剂量静脉途径给药。 2、最常见并发症：感染 NS复发70%与感染有关，尤其上呼吸道病毒感染 最为常见，致病菌以条件致病菌为主。 对于反复感染，影响病情愈合者可选用IVIG治疗。每 日1次，共用6个月。 大剂量激素应用会致感染扩散，临床上应注意水痘和 TB的抗散。 3、电解质紊乱和低血容量风险隐患 常见电解质紊乱：低钠、低钾、低钙血症，尤其长期 代盐饮食。 过多应用利尿剂或呕吐、腹泻等因素；显著水肿。常 有 血容量不足、甚至可出现低血 容量性休克，而水肿往往影响 对有效循环量的评估。 四、治疗 （一）糖皮质激素在治疗原发性肾病综合症中的 重要性和临床使用常见误区。 1、糖皮质激素至今仍是诱导肾病综合症缓解的 首先第一线药物，绝大多数（80-90%）PNS 对激素敏感。 2、正确合理使用激素包括：激素选择、剂量、方 法、疗程。治疗NS宜用中效激素，另外特 别注意规范化治疗。 初发NS的激素治疗须足量和足够疗程 足量和足够疗程是初治的关键！可降低发病后1-2年复 发率。激素的疗程超过2个月，每增加1个月疗程，在停药 的12-24个月内，复发的危险度降低11%，可减少复发发 生率7.5%，此效应维持至7个月，同时不增加激素的副作 用。而延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率，因 此，不建议激素的疗程过长，国外一般不超过7个月，我 国则主张激素治疗病程9-12个月。 激素用量有性别与年龄的差异 初始的大剂量泼尼松对4岁的男孩更有效，男孩最大 剂量可用至80mg/day。 对于小于4岁的初发患儿，每日泼尼松60mg/ 4周，然后改为隔日60mg/4周，以后每4周减10 mg/ 至停药，此种隔日方法比每日60 mg/ 6 周，然后改为隔日40mg/ 6周的方法能减少患儿 复发率。 诱导缓解时采用甲基泼尼松龙冲击治疗3次后口 服泼尼松治疗与口服泼尼松治疗相比，经一年随访 观察，缓解率无区别，因此不建议初治时采用甲泼 尼松冲击治疗。 3、临床上激素治疗肾病综合症常见误区： 无指征地使用超大剂量激素和“冲击疗法” 盲目联合使用多种免疫抑制剂 为求“保险”将激素和抗生素同时使用。 （二）NS激素治疗方案 1、初发NS的治疗 激素治疗分两个阶段： 诱导缓解阶段：足量泼尼松60 mg/ /day或2 mg/kg/day先分次口服，尿蛋白转阴后改为每晨顿 服，疗程6周。 巩固维持阶段：隔日晨顿服1.5 mg/kg或40 mg/ 共6周，然后逐渐减量。 激素加环孢素治疗：不推荐所有初发患儿采用激 素加环孢素（CsA）的治疗方案泼尼松治疗12 周（每日60 mg/ 6周，隔日40mg/ 6周），在 尿蛋白转阴后3天加CsA150mg/ /day治疗8周 仅对部分年令7岁，发病时血清总蛋白44g/L 的患儿可考虑采用3个月泼尼松加2个月CsA的方 法。 2、非频复发NS的治疗方案 积极寻找复发诱因，积极控制感染，少数患儿控制感染 后可自发缓解。 激素治疗： 重新诱导缓解：泼尼松每日60 mg/ 或2 mg/kg/day 分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3天后改为40 mg/ 或1.5 mg/kg隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐 减量。 在感染时增加激素维持量，患儿在巩固维持阶段，患儿 上呼吸道感染时，改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服 ，可降低复发率。 3、频复发NS （FRNS）与激素依赖NS(SDNS)的 治疗方 案： 激素的治疗： 拖尾疗法：同上诱导缓解后泼尼松每4周减量 0.25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量（ 0.5-0.25mg/kg），隔日口服，连用9-18个月。 在感染时增加激素维持量：患儿在隔日口服泼 尼松0.5mg/kg时，出现上呼吸道感染时，改隔日 口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7天，可降 低2年后的复发率。 改善肾上腺皮质功能： 用氢化可的松7.515mg/day口服或促肾上腺皮 质激素（ACTH）静滴来预防复发。对于SDNS患 儿可予ACTH 0.4U/kg/day（总量小于25U）静滴3 -5天，然后激素减量，再用1次ACTH以防复发。 每次激素减量均持上述处理，直至停激素。 更换激素的种类：去氟可特与相等剂量的泼尼 松比较，能维持约66%的SDNS患儿缓解副作用无 明显增加。 免疫抑制剂治疗： 环磷酰胺：2-3mg/kg/day每次口服8周，或8- 12mg/kg/day，静脉冲击疗法，每2周连用2天， 总剂量200mg/kg，或每日1次静注500mg/ /次 ,共6次。 FRNS和SDNS用激素与免疫抑制剂联合用法， 效果较好，对年龄5.5岁患儿效果好。冲击用法 与口服疗法效率无差异，但不良反应少。FRNS与 SDNS相比，前者效果佳。 环孢素A（CSA）：3-7mg/kg/day或100- 150mg/ /day.调整剂量使血药浓度维持在80mg -120mg/ml,疗程1-2年。 CSA治疗时间36个月，或应用于5岁时、及大 量蛋白尿的持续时间（30day）是CsA肾素性（ CsAN）发生的独立危险因素，应定期监测。 悉：20-30mg/kg/day或800-1200mg/ 分两次 口服、（最大剂量1g， 每天2次），疗程12-24个 月。 雷公藤：剂量为每天1-1.5mg/kg 分次服用；最 大量不超过45mg/天，疗程3-6个月，疗效不一。 3、免效调节剂： 一般作为激素辅助治疗，适用于常伴感染的FRNS和 SDNS。剂量2.5mg/kg.隔日服用12-24个月。 左旋咪唑可降低SDNS和FRNS复发风险。减少激素用 量，甚至可诱导长期缓解。 4、激素耐药性NS（SRNS）治疗方案： 对于儿童SRNS治疗首先必须明确概念以及意识到正规 治疗的重要性。尽量做到按病理类型、程度或分子水平进 行个人本化用药。 激素治疗： 大剂量激素冲击治疗：（PMT）甲基泼尼松龙 15-20mg/kg/day连用3天。 方法一：常规口服泼尼松4-6周后连续3天（或隔 日一次，连用3次）给予PMT，以期尽快诱导肾病 缓解。 方法二：PMT每周3次、连用2周；第3-8周每周1 次；第11-18周每2周1次，第19-50周每4周1次； 第51-82周每8周1次；口服泼尼松用于第3-8周时 、隔日2mg/kg顿服。其后逐渐减量。 环磷酸胺（CTX）大剂量静脉冲击治疗（1次/ 月）对S