川崎病治疗新进展课件

川崎病诊断治疗新进展 概述 川崎病（Kawasaki Disease, KD）是 一种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病 损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管 炎综合征。 19621962年日本医生川崎富作首先报道了一种原年日本医生川崎富作首先报道了一种原 因未明的热性皮疹性疾病。川崎先生经过因未明的热性皮疹性疾病。川崎先生经过61-6661-66 年年6 6年研究，在年研究，在19671967年报告的年报告的5050例，详细论述了例，详细论述了 临床表现，轰动日本医学界，以后就将这一类疾临床表现，轰动日本医学界，以后就将这一类疾 病命名为病命名为“川崎病川崎病”。 概述 最初该病仅在日本发现，认为可能是一个地最初该病仅在日本发现，认为可能是一个地 方病，到方病，到19741974年美国夏威夷地区由年美国夏威夷地区由MelishMelish等报等报 导导9 9例，从而打破了该病仅局限于日本国土范围例，从而打破了该病仅局限于日本国土范围 的看法，以后南朝鲜、希腊、加拿大的等先后的看法，以后南朝鲜、希腊、加拿大的等先后 报道。报道。 概述 概述 现世界各地均有报道。我国从现世界各地均有报道。我国从19751975年年-1977-1977年年 开始认识这种病，开始认识这种病，1976年我国首例川崎病报导由 于其最危险病变发生在心脏，现已逐渐取代风湿 热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病。 病因及发病机制 1. 目前并不清楚 2. 可能与以下一些因素相关: a. 感染:各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接证据证明。 b. 免疫激活及细胞因子:介导免疫反应或自身免疫反应， 引起细胞因子分泌增加，血管内皮细胞激活，血管内皮功 能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs) 表达异常等，造 成血管壁损伤。 c. 遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病 率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13% 。 发病机制 n 超抗原 T 淋巴细胞 （凋亡） IL-1，IL-6，TNF-（ P53） B 淋巴细胞多克隆活化（凋亡） 自身抗体 血管内皮细胞 炎症因子 粘附分子(ICAM-1,ELAM-1,MHCII) 血管壁损害 临床表现 急性起病 好发于婴幼儿，39 热程10-14天.至少5天 少数病人3周或3mm；5岁以上儿 童，冠脉内径4mm 任一节段冠脉内径为邻近节段的1.5倍以上 冠脉内腔出现明显不规则 实验室检查 实验室检查 冠状动脉扩张（美国心脏病学会 ）： 有文献表明，儿童体表面积与冠脉内径高度正相关 ，用体表面积对冠脉内径测值进行校正后，评价冠脉扩 张更可靠。 冠状动脉瘤： 小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径4mm。 中等动脉瘤：冠脉管腔内径4mm且8mm，5 岁发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内 径的1.54倍。 巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径8mm，5岁的儿 童，管腔内径正常冠脉内径的4倍。 KD并发冠脉损害的高危评分指标： a. 血钠133mmolL(2分)； b. AST100IUL(2分)； c. 血中性粒细胞分类80(2分)； d. IVIG开始治疗时间在病程4d内(2分) e. CRP100mgL(1分)； f. 血小板计数30010 L(1分)； g. 年龄1岁(1分)。 总积分为11，如果综合评估积分在7分以上，则为KD并 发冠脉损害的高危人群。 Kobayashi T，et alPrediction of intravenousimmunoglobulin unresponsiveness inpatients with kawasaki diseaseCirculation 2006，113：2606-2612 注：6个主症状中，含发热在内的5条即可确诊;或具四个 主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病 变者也可诊断KD。 发热5天以上 结膜充血 口腔黏膜变化 四肢变化 多形性皮疹 颈部淋巴结肿大 诊断标准 （日本2002年修订的第5版诊断标准） 不完全川崎病的诊断 该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患 儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete)” KD 比“不典型(atypical)”KD更为确切。 Freeman AF Issues in the diagnosis of Kawasaki diseaseProg Pediatr Cardiol。2OO419：123128 发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。 注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群 ，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。 不完全川崎病的诊断 n不完全 K D 指不完全具备 K D 诊断标准条件者 , 可见 n于以下 2 种情况 : n( 1 ) 诊断标准 6 项只符合 4 项或 3 项以下 ,但在病程中经 超声心动图或心血管造影证实有 冠状动脉瘤者 ( 多见于 8 岁的年长儿 ) , 属重症 n( 2 ) 诊断标准中只有 4 项符合 ,但超声心动图检查可见冠 n状动脉壁灰度增强 ,除外其他感染性疾病 。因其临床症 n状不完全符合 K D 的诊断标准 , 故命名不完全 K D。 不完全川崎病的诊断 n不完全KD诊断的参考项目： (1)卡介苗(BCG)接种处再现红斑。 (2)血小板数显著增多。 (3)C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)明显增高。 (4)超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁灰度增强。 (5)出现心脏杂音(二尖辦关闭不全或心包摩擦音)。 (6)伴低白蛋白血症、低钠血症。 不完全川崎病的诊断 n国内一项大样本研究表示 , 不完全 K D 发病率为 19 . 4 %。 n值得注意的是不完全 K D 好发于小婴儿 ,其临床症状更 为隐蔽 ,冠状动脉病变率较年长儿更高 。美国诊断标准 中提出对不明原因发热 5 d 的小婴儿并伴临床表现中 符合 1 项者 ,应常规做超声检查 , 若并冠状动脉病变者 即可明确诊断。 在未确定不完全 K D 的命名以前称之为 疑似K D。 目前日本定义为主要症状不足 5 项的患者均 称为不完全 K D。 不完全川崎病的诊断 nK D 主要症状出现延迟 ,有的病例在发热第 5 天 已发现 C AA , 而轻度的口唇发红 、 细小丘疹及 四肢末端改变随后才出现 。日本有报告 1 例生后 51 d患儿出现上述情况 ,应引起高度重视 。 不完全川崎病的诊断 n常在最初被疑似其他疾病的患儿诊疗过程中确诊 为不完全 K D。 多数病例因出现指 ( 趾 ) 端特异 性膜样脱皮而确诊 。 也有个别病例在诊疗过程中 误诊为类风湿性关节炎 ,但缺乏典型的诊断依据 , 一旦出现指 ( 趾 ) 端脱皮而经超声证实发现有 C AA 才确诊为不完全 K D。 所以在诊断其他疾病 而又缺乏有力证据时必须与 K D 作鉴别 ,以免漏 诊和误诊 。 不完全川崎病的诊断 n1 例 ( 无发热并巨大动脉瘤 ) , 男 , 5 个月 , 主诉为咳嗽 、 流涕 , 无发热 。发病初有口唇 潮红和结膜充血症状 , 在出现口唇潮红 14 d 因 疑似 K D 行超声心动图检查 ,发现双侧 C AA 5 6 mm , 3 d后出现肢端脱屑 ,血 WBC 21 109/L, ES R 21 mm / 1 h,经心血管造影证实为 左侧 C AA 8 mm ,右侧 6 . 5 mm。 不完全川崎病的诊断 n另 1 例 ( 发热 1 d 伴双侧中度 C AA ) ,男 , 8 个月 。发病第 1 天 , 体温 37 . 8 , 轻度 结膜充血、 口唇发红 、 杨梅舌 、 BCG接种处 轻度发红 , 疑似 K D ,于次日热退 。 病程第 13 天血 WBC 8 . 8 109/L,P L T 640 109/L, CRP 11 mg /L , ES R 93 mm / 1 h 。经 超声心动图检查发现左 C AA 6 mm , 右侧 7 mm 。 发热5天以上，另有2-3条主征 评价患者临床特征 符合KD不符合KD KD可能性小 继续发热 评价实验室检查结果 CRP3.0mg/dl和ESR 40mm/hrCRP3.0mg/dl和ESR 40mm/hr 逐日随访 继续发热2天发热消退 未出现蜕皮典型蜕皮 不必随访超声检查 实验室辅助指标符合3条实验室辅助指标符合 3条 超声检查IVIG治疗并做超声 超声（）超声（） IVIG治疗持续发热发热消退 重复超声请专家会诊KD可能性小 治疗 尽管对某些治疗原理仍不十分清楚， 但临床试验已经建立有效治疗方法。 急性期治疗目的: 控制全身非特异 性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成 及血栓阻塞。 一、水杨酸类 急性期使用较大剂量阿司匹林: 30-50mg/kg/天，分3次口服（日本） 50-100mg/kg/天，分4次口服（美国心脏学会） 热退后36-48小时使用小剂量阿司匹林(3-5 mg/kg /天 ) 如冠脉正常则使用6-8周；如有冠脉损害者需服至冠状动 脉内径恢复在3 mm以下。 30-50mg/kg/天，分2-3次口服，热退后3天逐渐减量 ，约两周减量至3-5mg/kg，维持6-8周。（儿科学6版） 治疗 二、静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 治疗 阿司匹林 IVIG (n45) (n40) 冠脉扩张 (心脏超声) 38 )或退热后 27 d再次出现发热并伴至少 1 项 K D 的主要临床表现 ,则判断为 I V I G不 反应 。 发生率：约为10-20% 原因：基因多态性； 川崎综合征，可能和川崎病有区别； 执行IVIG的差异 静脉丙球抵抗的治疗 n 单次或重复IVIG n大剂量IVIG并加用甲泼尼龙 n环磷酰胺 n甲氨喋呤 n环孢霉素A n血浆置换 静脉丙球抵抗的治疗 n日 本 学 者 建 议 再 次 应 用 I V I G 治 疗 ,1 g / kg 后发热仍不退时可采用甲泼尼龙 2 mg / ( kgd ) ,分 3次静脉注射至热退 , CRP及血象恢 复正常后改为泼尼松龙 2 mg / ( kgd) , 5 d, 1 mg ( kgd) , 5 d, 0 . 5 mg / ( kgd) , 5 d后停药 。 静脉丙球抵抗的治疗 n激素治疗可加重血液高凝状态 , 必要时给予阿司 匹林 ,对于已并 C AA 的患儿建议使用小剂量泼尼 松龙静脉或口服治疗为宜 。 由于 I V I G治疗不反 应者是并 C AA 的高危因素 ,应作为 K D 的重症 病例 , 高度重视其病程演变及随访 。 静脉丙球抵抗的治疗 目前比较一致的观点是激素一般不作为治疗KD的 首选药物，适用于KD并发严重的心脏炎伴心功能 不全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者。 KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d 左右，与KD发热高峰并不在同一时间点，多数出院 的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。 中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在KD 慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内 血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。 随访 因此正确的KD随访策略非常重要。 参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的 KD随访指南，建议KD随访策略如下： (1)在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉 仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林3-5mg (kgd)，8周后可停用阿司匹林，无需限制日常活 动。发病后4周、8周、6个月、1年和5年，随诊体 检、复查2-DE和ECG。最后1次随访时建议加做 负荷ECG检查。 随访 (2)小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林3-5mgkg 治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后1-2年 。1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。1 年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查2-DE和ECG至升 入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2-DE提示冠状 动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔4-5年进行1次 包括负荷ECG在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉 瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者，升入初中后建议每2-5 年行1次负荷ECG，并持续服用阿司匹林或其他抗血小板 药物治疗。该类患儿病程第8周后不应限制日常活动，根 据负荷试验结果决定限制体力活动与否。 随访 (3)巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。如无冠状动脉梗 死者，应长期服用阿司匹林3-5mg(kgd)+华法林抗凝 治疗，需终生随访，并须个体化随访。对巨大冠脉瘤者， 应限制日常活动，禁止体育活动。至少每6个月复查1次 ECG，每年复查1次2-DE和胸部x光平片和负荷ECG。若 心脏负荷试验或2-DE检查提示冠状动脉狭窄，则需冠状动 脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退，如有心脏缺 血表现，应积极选择冠脉搭桥手术。 随访 (4)冠状动脉狭窄(有缺血表现)，随访同巨大冠