药品注册现场核查要点和判定原则课件

药品注册现场核查要点与判定原则 内容提要 一 历史背景 二药品注册现场核查管理规定解读 三 药品注册现场核查要点及判定原则 四 现场核查常见问题分析 历史背景 药品注册管理法规 n1985 新药审批办法 6章 22条 n1999 新药审批办法 （第2号令）8章 57条； 7个附件 n2002 药品注册管理办法（试行） （第35号 令） n2005 药品注册管理办法（第 17号令） n2007 药品注册管理办法 （第28号令）15章 177条，6个附件 续配 4个规定 原始记录与现场核查相关法规 n1999年药品研究和申报注册违规处理办法（ 试行） n2000年 药品研究实验记录暂行规定 n2005年 药品注册现场核查及抽样程序与要求 试行 n2007年 药品注册现场核查要点及判定标准 n2008年 药品注册现场核查管理规定 1985年，我国首部药品管理法颁布实施，该法 明确了对药品注册实施全国集中管理，由国务院主 管部门实行统一集中审批。 1985年新药审批办法新药审批办法第十八条中规定： 第十八条中规定：凡新药 的研究、生产、临床、检验、审批等单位或个人违 反本办法有关规定、弄虚作假，出具伪证者，按 中华人民共和国药品管理法及有关法律的规定处 理。 历史回顾 国家药品食品监督管理局（SFDA）自 1999年成立以来，我国的药品注册管理 办法几经修改，先后有四个版本，各办 法中对现场考核方面的规定分述如下： 历史回顾 1999年颁布的新药审批办法 n规定：省级药品监督管理部门受理新药申报后， 应对申报的原始资料进行初审，同时派员对试制 条件进行实地考察 ，填写现场考察报告表，并连 同初审意见一并上报。 n解读：99年之前，SFDA没有成立，新药的注册由 卫生部的药政部门负责审批，仿制药由药典委员 会负责审批，整个审批程序中不涉及现场考核， 药品的审评过程不对原始资料和试验条件进行核 查，99年的办法首次提出了现场考核的概念 。 历史回顾 2002年版药品注册管理办法局令第35号 规定： n第十八条 从事药物研究开发的机构必须具有与试 验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和 管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符 合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数 据和资料的真实性。 n第二十条 申请人应当对申报资料中的药物研 究数据的真实性负责。 n 第二十一条 对于境进行的外药物研究 国家药品监督管理局根据审查需要派员进行现场 考察。 历史回顾 第二十二条第二十二条 根据需要对研究情况进行核查，可以要根据需要对研究情况进行核查，可以要 求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料 的项目、方法和数据进行重复试验，并派员现场考察试的项目、方法和数据进行重复试验，并派员现场考察试 验过程验过程 第四十八条第四十八条 .资料应当完整、规范，数据必须真实资料应当完整、规范，数据必须真实 、可靠；、可靠； 对于新药临床研究、新药生产以及已有国家标准药品的对于新药临床研究、新药生产以及已有国家标准药品的 审批：审批： 第五十四条、第六十三条、第八十三条分别规定：省自第五十四条、第六十三条、第八十三条分别规定：省自 治区、直辖市药品监督管理局应当对申报资料进行形式治区、直辖市药品监督管理局应当对申报资料进行形式 审查；组织对研制（生产）情况及条件进行现场考察审查；组织对研制（生产）情况及条件进行现场考察 解读：虽然解读：虽然20022002年版注册管理办法对现场核查作出了更年版注册管理办法对现场核查作出了更 为详细具体的规定，但是为详细具体的规定，但是由于宽松的政策导向吸引了大由于宽松的政策导向吸引了大 量的资金和人力进入医药研发行业，仿制改剂型的申报量的资金和人力进入医药研发行业，仿制改剂型的申报 量大幅增加，量大幅增加，令监管部门应接不暇。令监管部门应接不暇。 2005年版药品注册管理办法局令第17号 规定： 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部 门应当自申请受理之日起5日内组织对药物研制情 况及条件进行现场核查；抽取1至3个生产批号的 检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知 。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部 门应当在规定的时限内将审查意见、核查报告及 申报资料报送国家食品药品监督管理局，并通知 申请人。 历史回顾 2005年版药品注册管理办法局令第17号 n解读：该版注册管理办法的出台与行政许 可法的颁布有一定的关系，就现场考核这 一部分，与02版之规定相比没有大的变化 。由于过于宽松的政策在一定程度上体现 为监管失位，并最终导致了全行业范围的 不规范操作。研发企业和生产企业的申报 资料编造之风甚嚣尘上，于2005年底总爆 发，整个行业进入了核查时代。 历史回顾 现行2007版药品注册管理法局令第28号 n规定： 1.针对新药的临床前： n 第五十二条 省、自治区、直辖市药 品监督管理部门应当自受理申请之日起5日 内组织对药物研制情况及原始资料进行现 场核查，对申报资料进行初步审查，提出 审查意见。申请注册的药品属于生物制品 的，还需抽取3个生产批号的检验用样品， 并向药品检验所发出注册检验通知。 n2.针对新药的生产： n 第五十八条 省、自治区、直辖市药品监督 管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对临床 试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报 资料进行初步审查，提出审查意见。除生物制品 外的其他药品，还需抽取3批样品，向药品检验所 发出标准复核的通知。 现行2007版药品注册管理法局令第28号 n提出了进行生产现场检查 n第六十条 国家食品药品监督管理局药品审评中心对 申报资料进行审评 经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评 中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品 监督管理局药品认证管理中心；经审评不符合规定的，国 家食品药品监督管理局药品审评中心将审评意见和有关资 料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理 局依据技术审评意见，作出不予批准的决定，发给审批 意见通知件，并说明理由。 n第六十一条 申请人应当自收到生产现场检查通知之日起 6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提 出现场检查的申请。 现行2007版药品注册管理法局令第28号 n 第六十二条 国家食品药品监督管理局药品 认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应 当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场 检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1 批样品（生物制品抽取3批样品），送进行该药品 标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查 后10日内将生产现场检查报告送交国家食品药品 监督管理局药品审评中心。 现行2007版药品注册管理法局令第28号 n3.针对仿制药 第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管 理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情 况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人 提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检 查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所 检验。 、 现行2007版药品注册管理法局令第28号 n 新办法使用一整套程序来落实申报 资料及其工艺的“真实性”。对“真实性 ”的高度重视，是有鉴于前几年行业内严 重的造假行为。而从2006年的“911”核查 开始，历经了多次核查实践. 现行2007版药品注册管理法局令第28号 专项整治成效 n3.3万个药品注册现场核查：撤回了7999个药品注 册申请； n药品批准文号清查：注销了4337个批准文号； n过渡期品种集中审评处理了2.5万积压品种，其中 不批准1.5万个品种（大多为化学药5/6类、中药 8/9类），不批准率达61% n规范了药品注册秩序，净化了药品研发环境 n 2007年前，中国对于制药企业申报现场的检查 一定程度上流于形式。而纵观国际，所有发达国 家的药品注册监管无一例外的都非常重视现场检 查，并且实施严格的例行复检，可见现场检查的 重要性。加强现场核查也是大势所趋。 2007年在药品注册现场核查要点及判定标 准的基础上，2008年5月颁布实施了药品注册 现场核查管理规定 n 现行2007版药品注册管理法局令第28号 近五年化药批准数量 年份20062007200820092010 批件6098147823901515878 变化- 75.76% - 61.71% - 36.61% - 42.05% 药品注册现场核查管理规定解读 药品注册现场核查管理规定解读 n药品注册现场核查管理规定是2007年版药 品注册管理办法配套的规范性文件。 n内容：对现场核查行政主体、工作流程、文书和 表格形式及核查要点做出了具体的规定，进一步 解释和说明了新药品注册管理办法中相关的 部分条款，细化和明确了药品注册现场核查的要 求。 n目的：规范药品研制秩序，强化药品注册现场核 查，保证核查工作质量，从制度上保证申报资料 和样品的真实性、科学性和规范性。 药品注册现场核查管理规定 n共有7章、59条；5个附件。 n依据:药品注册管理办法有关药品注册现场核 查的要求； n核心任务:以确认申报资料的真实性、准确性和完 整性 n为保证药品现场核查合法、有序、规范、高效的 开展。 药品注册现场核查管理规定 n第一章 总则 n第二章 药品注册研制现场核查： n第三章 药品注册生产现场检查： n第四章 组织实施 n第五章 药品注册检验抽样要求 n第六章 核查人员管理 n第七章 附则 药品注册现场核查管理规定 n药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场 检查。分为“常规”和“有因”核查。 n研制现场核查：是药监部门对所受理药品注册申 请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审 查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过 程。 n生产现场检查，是药监部门对所受理药品注册申 请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检 查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符 合的过程。 SFDA核查工作职责 n负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管 理。 n负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场 检查； n负责组织进口药品注册现场核查； n负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场 核查； n负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。 省局核查工作职责 n研制现场核查： 负责所受理药品注册申请、补充申请相关的研制 现场核查； n生产现场检查 1.负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药 途径注册申请的生产现场检查； 2.负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查； 3.负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工 艺等补充申请的生产现场检查； n协助SFDA、其他省局的核查 研究与申报跨省的核查 n受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理 部门负责研制现场核查工作； n研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管 理部门应当予以协助。 药品注册研制现场核查 核查范围 1.临床前研究：药学、药理毒理 2.临床试验：方案执行、GCP、真实性、一致性 等 3.报产研制：样品试制、后续稳定性考察；补充 研究，等等 补充申请的研制现场核查 n凡需研究工作支持的补充申请，均需对研制情况 及实验记录进行核查； n变更国内生产制剂的原料药产地属省局备案的补 充申请事项，因需进行质量和稳定性对比考察， 也需核查。 生产现场检查 nCDE技术审评通过后检查： 1.新药、生物制品注册申请（国家局） 2.部分新药的注册申请（已上市药品改变剂型、 改变给药途径 ）（省局） 3.技术转让及工艺有变更的补充申请（省局） nCDE技术审评之前省局检查： 1.仿制药注册申请 2.工艺未变更补充申请 补充申请相关的生产现场检查 对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能 影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖 市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件 附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场 检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验 。(注册办法第117条) 组织实施 n核查程序： 首次会议： 向被核查单位宣布核查内容、要求和纪律等。 实施核查: 按药品注册现场核查要点及判定原则，记录发现的问题,必要时 取证； 抽样: 生物制品申报临床核查时抽样3批。 化药中药申报生产核查时抽样3批 综合意见: 对核查情况进行讨论汇总，形成核查结果，撰写药品注册研制现 场核查报告 末次会议： 宣布核查结果。 研制现场核查与抽样 n申报临床时：省局核查，生物制品抽样3批 n申报生产时：省局核查，化药、中药抽样3批 生产现场检查与抽样 n新药报产时：技术审评通过后，国家局检查，化 药、中药抽样1批；生物制品抽样3批。 n改剂型、给药途径的新药报产时：技术审评后， 省局检查，抽样1批。 n仿制药：受理后，省局检查，抽样3批 n补充申请：技术审评后或受理后，省局检查，抽 样3批 被核查单位的配合 n如实提供资料，并派员协助核查。 n可对核查发现的问题作出解释和说明；核查组应 进一步予以核实。 n如对现场核查人员、程序、核查结果等有异议时 ，可在5日内提出申诉。 被核查单位的配合 n研制情况申报表:信息准确全面 n提交记录：及时、齐全 n核查准备：主要研究者应在场 原始票据、委托合同等齐备 样品有包装和标识 n核查配合: n情况说明: 陈述清晰、有据；及时提交 药品注册研制现场核查要点及判定原则 核查内容： 制度 研制或研究人员 场所、仪器和设备 物料或动物 研究记录 数据溯源 药品注册研制现场核查要点及判定原则 核查要点 n药学方面 1.处方工艺 2.样品试制 3.质量与稳定性研究、样品检验 4.委托研究 研制人员： 要点：研制人员是否从事过该项研制工作，并与 申报资料的记载一致。 工艺及处方研究 药学方面 核查中发现的问题：某注册品种申报资料和原始 记录中记载的研制人员为A，经了解此人到申报单位 参加工作的时间晚于本品处方工艺完成的时间。申 报单位解释，研究工作是由其他已离职人员完成的 ，A对研究记录进行了整理，并在现场提供了原记录 。（经进一步核查，原纪录存在严重不规范问题） 场所、设备和仪器： 要点：与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 工艺及处方研究 药学方面 研究记录： 要点：是否有筛选、摸索等试验过程的具体内 容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间 是否与申报资料一致。 核查时发现的问题：药品研究的原始记录没有 筛选、摸索的试验过程，没有失败的试验记录 ，均为一次试验成功；申报资料和原始记录高 度一致。 核查中发现的问题： 某化药3.1类，1、处方筛选记录中，处方1、2设计的 主药用量和具体称样量均为3g，而申报资料中为2g， 原始记录与申报资料不一致。 2. 申报资料中处方筛选有多处微晶纤维素和乳糖混 用错误，逻辑混乱。 3.申报资料中处方粘合剂采用5%PVPK30水溶液，但原 始记录中各处方的制备工艺及称样量均为10% PVPK30 水溶液，中试放大三批的批生产记录却采用5%PVPK30 水溶液，且未见其变更理由。 工艺及处方研究 药学方面 样品试制 场地、仪器和设备： 要点：样品试制现场是否具有与试制该样品相 适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求， 临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否 符合药品生产质量管理规范的要求。申报生 产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行 。 核查中发现的问题：提取罐最大容量为1800L， 而提取加水量为2200L； 药学方面 物料：原辅料 要点：样品试制所需的原辅料、药材和提取 物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法 来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文 件复印件等）。 核查时发现的问题：某体外诊断试剂盒，HIV -1阳性血清由某单位惠赠，但未提供相应的赠 予证明。 样品试制 药学方面 物料：原辅料 要点：原辅料、药材和提取物、直接接触药品的 包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是 否对应，购入量是否满足样品试制的需求。 核查中发现的问题：某中药6类新药，04年和07 年的两张发票中药材A购入量分别为12kg和10kg， 而04年试制样品所用药材A的量就达40kg，药材购 入量不能够满足试验用量。 要点：样品试制用的原辅料及直接接触药品的包 装材料是否有检验报告书。 样品试制 药学方面 物料：试制样品 要点：样品试制量、剩余量与使用量之间的关系 是否对应一致。 核查时发现的问题：某化药申报生产，为了提高验 证资料说服力，将实际样品试制量放大10倍，虚假申 报样品试制量 。 要点：尚在进行的长期稳定性研究是否有留样， 该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料 一致。 样品试制 药学方面 研究记录： 要点：样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制 备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键 工艺参数、中间体检验记录等。（是否与申报资料相符） 核查中发现的问题：某化药3.1类原始记录核查时发现A批样品 有关物质检查和B批样品含量测定日期均早于其试制完成日期，申 报单位解释为在大规模压片及包衣前，为调试设备进行了预试验 ，相关试验均采用预压片进行检测，其中含量测定使用的是包衣 后的样品，有关物质使用的是未经包衣的素片，但预实验相关情 况在批生产及检验记录、样品使用记录及申报资料中均无体现； 样品试制 药学方面 研究记录： 要点：申报生产所需样品的原始批生产记录是否 与申报工艺对应。 核查中发现的问题：某化药复方制剂首批产品的 批生产记录与申报生产时的申报资料不一致，申报 资料中未体现实际加入的崩解剂和表面活性剂。 样品试制 药学方面 质量、稳定性研究及样品检验 药学方面 研制人员：是否从事过该项研究工作，并与申报 资料的记载一致。 场所、设备和仪器： 要点：是否具有与研究项目相适应的场所、设 备和仪器。 核查中发现的问题：某变更有效期补充申请， 现场核查时发现，该单位因供电问题已停产，相 关研究人员大多离职，认为该单位暂不具备相应 的生产检验条件 物料： 要点：用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时 间与样品试制时间的关系是否相对应。 核查中发现的问题：用于质量研究的样品无批号， 有多批试制样品时，无法确认所用样品的试制时间与 质量研究的时间是否对应。 要点：对照研究所用对照药品是否具有来源证明 。 要点：所用的对照品/标准品是否具有合法来源， 如为工作对照品，是否有完整的标化记录。 质量、稳定性研究及样品检验 药学方面 质量、稳定性研究及样品检验 药学方面 研究记录： 要点：研究期间的仪器设备是否校验合格，是否 具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致 ，记录内容是否与申报资料一致。 问题：某化药3.2类现场核查时申报单位提供了 该品的仪器使用记录，而核查时正在研究的其它十 余个品种均无仪器使用记录。 无，或不规范，项目不全 研究记录： 要点：质量研究各项目以及方法学考察内容是否完 整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据 格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（ 鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图 谱及实验方法学考察内容。 要点：稳定性研究过程中各时间点的实验数据是 否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。 核查中发现的问题：某化药6类，仅按照药典标准 对三批样品进行了检验，未进行方法学研究，稳定性 研究未对有关物质进行检测，申报资料不符合要求 质量、稳定性研究及样品检验 药学方面 质量、稳定性研究及样品检验 药学方面 数据溯源： 研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等 具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的 关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名 和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好 ；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳 等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。 核查中发现的问题某化药3.2类复方制剂，金属离 子的含量测定采用原子吸收法，仅在记录中提供了 手抄数据，既未提供打印的数据报告，现场考核也 无法提供电子存档文件。 数据溯源： 要点：质量研究及稳定性研究原始实验图谱 是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采 集时间）、一图多用等现象。 核查中发现的问题：某中药变更包装材料， 稳定性研究多张HPLC图谱中的实验时间在报告 时间之后，时序颠倒，无法给出合理解释。 质量、稳定性研究及样品检验 药学方面 核查要点 n药理毒理方面 1.研究条件 2.实验动物 3.原始记录 4.委托研究 药理毒理方面 制度：是否建立实验研究相关的管理制度，并在研 究中予以执行。 研究人员：是否从事过该项研究工作，并与申报资 料的记载一致。 场所、设备和仪器： 要点：研究现场是否具有与研究项目相适应的 场所、设备和仪器。 注：国食药监安【2006】587号：关于推进实 施药物非临床研究质量管理规范的通知： 自2007.1.1起，未在国内上市销售的化学原 料药及非临床安全性评价研究必须在经过GLP 认证，符合GLP要求的实验室进行。 药理毒理方面 实验动物： 要点：是否具有购置实验所用动物的确切凭证 。 实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应 一致。 购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体 特征等是否与申报资料对应一致。 核查中发现的问题：某化药注射剂3.1类，申报资 料中记录体内试验小鼠动物许可证号与原始记 录中记录的许可证号不一致。 实验动物： 实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为 本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物 的资质证明及动物饲养繁殖的记录。 药理毒理方面 药理毒理方面 研究记录： 要点：研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具 有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录 内容是否与申报资料一致。 各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申 报资料一致。 原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及 实验结果等是否与申报资料一致。 原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是 否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。 研究记录： 现场核查时发现的问题：毒理学研究原始记录 遗失，仅提供了相关病理切片，无法证明真实性 ； 某中药5类新药，药效学研究原始记录中多项 试验缺少药品批号、动物体重的数据，以及药品 配制、给药和试验过程以及指标检测方法的记录 。 药理毒理方面 数据溯源： 要点：原始图表（包括电子图表）和照片是 否保存完整，与申报资料一致。 组织病理切片、病理报告及病理试验记录是 否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为 电子版，是否保存完好。 现场核查时发现的问题：某治疗用生物制品1 类，致癌实验的原始记录未见病理人员出具病 理报告； 核查要点 n临床方面 1.临床试验条件： 2.临床试验记录： 知情同意、药物管理、 数据溯源、统计报告 3. 委托研究 临床方面 制度：临床试验管理制度的制定与执行情况是否一 致。 研究人员：试验人员是否从事过该项研究工作，其 承担的相应工作、研究时间是否与原始记录和申报 资料的记载一致。 场所、设备和仪器： 临床试验单位及相关专业是否具备承担药 物临床试验的资格，是否具有药物临床试验 批件及伦理委员会批件。 临床试验设备、仪器是否与试验项目相适 应，其设备型号、性能、使用记录等是否与申 报资料一致。 临床方面 临床方面 物料：临床试验用药物 试验用药品的批号是否与质量检验报告、临 床试验总结报告、申报资料对应一致。 试验用药品的用法用量及使用总量是否与受 试者用药原始记录、临床试验报告对应一致。 研究记录： 知情同意书的签署 知情同意书是否由受试者或其法定代理 人签署。必要时对受试者进行电话核实，以 了解其是否在试验期间参加过该项临床试验 ，是否知情等情况。 临床试验用药物的接收和使用 试验用药品的接受、使用和回收是否有原 始记录，发放者是否均有签名。药物的接受 数量、使用数量及剩余数量之间的关系是否 对应一致。 临床方面 研究记录： 要点：病例报告表（CRF）与原始资料（如：原始病 历、实验室检查、影像学检查、ECG、Holter、胃镜、肠 镜等检查的原始记录等）以及申报资料是否对应一致。 现场核查时发现的问题： 某化药注射剂临床试验，入组血红蛋白值大于 100109 g/L方可入组，而其中两例受试者，入组血红 蛋白值分别为97和99109g/L。 某生物制品期临床试验方案排除标准中规定“乙型 病毒性肝炎（非活动期携带者除外）”，而其中一例受 试者，肝炎六项检查结果显示肝炎前S抗原阳性、表面抗 原阳性、e抗体阳性、核抗体阳性。 部分检查超出检查窗口期 临床方面 研究记录： 临床试验过程中是否对发生严重不良事件（ SAE）、合并用药情况进行记录，是否与临床总 结报告一致。 申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的 病例数与实际临床试验病例数应对应一致。 统计报告是否与临床试验总结报告一致。 临床方面 数据溯源： 临床试验数据的溯源 要点：原始资料中的临床检查数据是否能够 溯源，必要时对临床检验部门（如临床检验科 、影像室、各种检查室等）进行核查，以核实 临床检查数据的真实性。 核查时发现的问题：某化药3.2类临床试验， 1例（因失访而脱落病例）缺少血生化、空腹和 餐后血糖入组检验单。 数据溯源： 药代动力学与生物等效性试验中原始图谱是否 能够溯源 纸质图谱是否包含完整的信息，并与数据 库中电子图谱一致。 原始图谱及数据是否与临床试验总结报告 对应一致。 进样时间(或采集时间)是否与试验时间、 仪器使用时间对应一致。 图谱记录的测试样品编号是否与相应受试 者血标本编号的记录对应一致 临床方面 委托研究 其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作 ，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托 单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一 致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其 公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核 查，以确证其研究条件和研究情况。 研制现场核查判定原则 1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程 中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与 申报资料一致的，核查结论判定为“通过”； 2.发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查 结论判定为“不通过”。 药品注册生产现场检查要点及判定原则 药品注册生产现场检查要点 机构和人员 厂房与设施、设备 原辅料和包装材料 样品批量生产过程 质量控制实验室 核查内容： 机构和人员 企业建立的药品生产和质量管理组织机构是 否能够确保各级部门和人员正确履行职责。 参与样品批量生产的各级人员，包括物料管 理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是 否具备履行其职责的实际能力。 样品批量生产前上述人员是否进行过与本产 品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训， 并有培训记录。 厂房与设施、设备 生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件 等是否满足样品批量生产要求。 生产批量与其实际生产条件和能力是否匹 配。 如不是专用生产线，样品与原有产品安全 生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防 止交叉污染。 为增加该产品生产，原有厂房与设施、设 备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验 证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品 生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认 （IQ/OQ/PQ）（安装/运行/性能确认）。 原辅料和包装材料 生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储 存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执 行。 上述物料是否具有合法来源并与注册申报一 致，如有变更，是否经批准。 是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装 材料等取样检验并符合质量标准要求。 是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材 料供货商进行审计并经质量管理部门批准。 样品批量生产过程 工艺及工艺规程 是否制定样品生产工艺规程 工艺规程的内容与核定的处方、工艺以 及批生产记录的内容是否一致。 是否进行工艺验证，验证数据是否支持 批量生产的关键工艺参数。 清洁方法是否经验证。 生产现场操作人员是否遵照工艺规程进 行操作。 样品批量生产过程 批生产记录 批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容： 产品名称、规格、生产批号； 生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间； 每一生产工序的负责人签名； 重要生产工序操作人员的签名； 必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名； 样品批量生产过程 批生产记录 批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容： 每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称 量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及 数量）； 所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备 的编号； 中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名； 不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算； 特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差 情况的详细说明，并经签字批准。 批检验报告单。 样品批量生产过程 关键生产设备使用记录时间与批量生产 时间是否一致。 已生产批次样品的使用量、库存量与实 际生产量是否吻合。 样品生产使用物料量、库存量与总量是 否吻合。 质量控制实验室 是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种 仪器设备、标准物质。 检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是 否有使用记录。 是否有委托检验，如有委托是否符合相关规 定。 质量控制实验室 质量控制部门是否具有与样品相关的文件： 与核定标准一致的质量标准； 取样规程和记录； 检验操作规程和记录； 检验方法验证记录。 是否按规定留样并进行稳定性考察。 生产现场检查判定原则 1.生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中 原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核 定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为 “通过”； 2.发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相 符的，检查结论判定为“不通过”。 现场核查常见问题分析 常见问题分析 真实性： n时间不实：制样、检验、图谱修改早于创建时间 等 n操作不实：随意编造、无中生有、以假充真 n样品量不实：虚报样品试制量,部分研制单位样品 数量与试制记录不符，试制量、取样使用量、剩 余量无法对应；留样样品无出入库记录、标签标 识，部分长期留样样品没有与申报资料一致的直 接接触药品的内包装；留样样品的贮藏环境不符 合要求； n数据不实：编造 或人为修饰, n图谱不实: 一图多用 n人员不实：张冠李戴 冒名顶替 n签字：非本人，或未签字，一人全部代签 n 常见问题分析 一致性： n创新药研究过程长、内容多且复杂，原始数据与 申报资料中的不一致时有发生： 疏忽？修饰? n申报资料中处方成分 “技术保密” n合成工艺 无从考证 n申报资料与原始记录不同 n不同批次的工艺步骤不同 n核查地点显示的单位名称与被核查单位的名称不 一致 n仪器：校验-生产企业、研究机构不同 n仪器使用记录：无，或不规范，项目不全,专项专 用、异常整洁 n实验记录 无原始性 n一气呵成，无研究轨迹 n实验基本操作不规范 n长期稳定性试验条件无控制 n研究技术缺陷 规范性问题 常见问题分析 1、图谱日期与试验日期不一致； 2、试验过程与质量标准中的方法不相符，例如：某品种 ，质量标准中热原检查为药典方法，但试验过程不符合药 典要求，例如：未见“供试用家兔”筛选记录、未见“试 验前的准备”记录、试验前未记录家兔体温、药典要求“ 每隔30分钟按前法测量其体温1次，共测6次”，实验记录 只测定了3次体温等； 3、数据缺少原始性，例如：装量差异检查记录缺乏原始 性，未记录瓶+样品的重量、空瓶重量，只记录了样品的 重量；干燥失重，只记录了最终的两个样品的重量，未记 录各次恒重干燥的时间、瓶的恒重情况、以及瓶+样品的 情况 常见的研究记录规范性问题： 4、检测限研究只有最终检测限图谱，未见摸索过程 中的其他图谱； 5、破坏试验、影响因素试验、稳定性试验等无放样 记录。 6、受环境条件影响较大的试验未记录当时的实验条 件，如对光敏感的试验，未记录避光情况；受温湿 度影响较大的试验无温湿度记录. 常见的研究记录规范性问题： 7、原始记录中无计算公式、计算结果，EXCEL表 格未保存，无法溯源。 8、空白辅料、溶液无制备记录 9、原辅料发票时间晚于使用时间（样品试制，或 质量研究），且无相应的出入库记录。 常见的研究记录规范性问题： 药品研究实验记录暂行规定2000 n药品研究实验记录：是指在药品研究过程中，应 用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实 际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、 图表、声像等原始资料。 n实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整 ，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。 实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边， 保持整洁、完好、无破损、不丢失。 药品研究实验记录暂行规定 药品研究实验记录的一般内容: 实验名称、目的、实验设计或方案、 实验时间、实验材料、实验方法、 实验过程、观察指标、 实验结果和结果分析等 药品研究实验记录暂行规定 1、实验名称：课题名称和实验名称，需保密的可 用代号。 2、实验设计或方案：是实验研究的实施依据。首 页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者 和（或）审批者签名。 3、实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验