活性维生素d在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用专家共识课件

活性维生素活性维生素 D D 在慢性肾脏病继发性甲旁亢中在慢性肾脏病继发性甲旁亢中 合理应用合理应用 专家共识专家共识 20032003年年4 4月月5 5日日 20042004年年8 8月月1515日日 20052005年修订年修订 祸起CKD PTH、降钙素和活性VD3共同作用调节骨 代谢和钙磷平衡 钙磷代谢障碍及甲状旁腺功能亢进（SHPT ） 肾衰早期血磷滤出即有障碍，尿 磷排出量减少，血磷潴留，血钙减少，两者均 引起甲状旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用 于骨骼释出Ca2+以恢复血钙水平。当肾衰进一 步发展，代偿机能失效，高血磷、低血钙持续 存在，PTH亦大量分泌，继续动员骨钙释放， 如此恶性循环，最后导致纤维性骨炎 祸起CKD 活性维生素D合成减少 1,25(OH)2D3合成减少，加上 持续性低钙血症以及腹膜透析患者与蛋白 结合的维生素D丢失等均可导致骨盐沉着 障碍而引起骨软化症，同时肠钙吸收减少 ，血钙降低，则继发甲状旁腺机能亢进而 引起纤维性骨炎 肾性骨病（ROD） * 高转换型骨病 病理上称纤维性骨炎，以甲状 旁腺功能亢进，成骨细胞、破骨细胞增殖活 跃及骨小梁周围纤维化为特征。 低转换型骨病 包括骨软化和非动力性骨病两 种。前者指新形成类骨质矿化缺陷， ；后者指骨形成降低，多与高钙血症、使用1,25（OH）D3 过度抑制PTH分泌及糖尿病等因素有关。 混合性骨病 同时具有高转化及低转化骨病 的特点，由甲状旁腺功能亢进和骨矿化障碍 引起 常由铝沉积所致 无动力性骨病正常轻度纤维性骨炎 混合性 高转换 低转换 钙、骨化三醇 铝 肾性骨病的骨骼异常 甲状旁腺功能亢进 PTH/VD3/降钙素共同调节钙磷代谢，骨化三醇的使用要根 据PTH决定，否则易导致PTH过低，进而发生无动力骨病 问题的提出问题的提出 * 继发性甲旁亢是ROD最常见的类型 * 活性维生素D，疗效显著、耐受性好、使 用方便，已成为治疗该症的经典药物 * 临床应用中还普遍存在一些问题：治疗开 始的时机，治疗指征、方法、剂量、疗程 ，监测指标，应用不当并发症增加等 * 因此需要一个活性维生素D的规范及合理 的治疗方案，以指导临床用药 参与讨论及共识修订的专家名单 王海燕 北京北大医院 林善锬 上海华山医院 谌贻璞 北京中日友好医院 钱家麒 上海仁济医院 李学旺 北京协和医院 侯凡凡 广州南方医院 梅长林 上海长征医院 顾 勇 上海华山医院 王笑云 江苏省人民医院 王 梅 北京北大医院 汪关煜 上海瑞金医院 王 莉 四川省人民医院（参与2005 年修订） 2003.4.5与2004.8.15 继发性甲旁亢的发病机制继发性甲旁亢的发病机制 PTH Ca P VD3 VDR 钙调定点 钙敏感R PTHR 骨PTH抵抗 骨重塑异常 纤维组织增生 骨吸收增加 新骨形成增加 纤维性 骨炎 继发性甲旁亢的主要生化异常 *高磷血症 *低钙血症 *血清iPTH增高 *血清AKP增高 PTH升高是SHPT(secondary hyperparathyroidism)的决定因素，其 升高程度与骨病严重程度相一致 高运转性骨病PTH增高更显著 低运转性骨病PTH增高不明显或偏低 但极少数高运转性骨病，iPTH不升高或升高不明显 也有低运转性骨病时血iPTH升高 iPTH vs. PTH 慢性肾衰继发性甲旁亢的监测慢性肾衰继发性甲旁亢的监测 * 对于CKD3、4、5期患者，当GFR800 pg/ml)，并且有顽固的高钙 血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同 位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者 ，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切 加自体移植术。 HO HO CH2 CH3 CH3 H CH3 CH3 OH 25 1 （一）罗盖全的化学结构 活性维生素活性维生素 D D 的合理应用的合理应用 化学成分：1,25(OH)2D3 通用名： 骨化三醇 分子式：C27H44O3 分子量：416,65 （二）活性维生素D的来源 罗盖全 化学结构带来的优势 罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D 1,25(OH)2D31,25(OH)2D3 （罗盖全） 1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3 25羟化酶1羟化酶 1 ,(OH) D3 普通VitD3 25-(OH)D3 吸收 （三）罗盖全 药代动力学特性 口服后很快被吸收, 26小时达血药 浓度峰值, 7小时后尿钙水平增高 36小时 24,25(OH)2D3 等 经肝肾双线排泄 80%从肝、胆汁及肠道中排出 20%从肾脏排出 清除半衰期 代谢产物 排泄 罗盖全药代动力学特性 6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 -(OH) D3后药代动力学比较 罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po 罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度峰值，起效迅速，快速达到最低有效浓度 清除半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 1,25-(OH)2D3的生物利用度为72.2%,1-(OH) D3为29.9% 1-(OH) D3转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40% h * 直接作用 -直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖 -降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成 与分泌； -增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺 对钙的敏感性，恢复钙调定点正常 * 间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌 * 骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对 PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛 （四）（四）1,25-(1,25-(OH)OH) 2 2 D D 3 3 对对SHPTSHPT治疗作用机制治疗作用机制 * * SHPTSHPT应早期监测，早期治疗应早期监测，早期治疗 * * CKDCKD的不同分期，对的不同分期，对PTHPTH有不同的目标范围，有不同的目标范围， 要选用不同的治疗方法要选用不同的治疗方法 * * 以最小剂量的活性维生素以最小剂量的活性维生素D3D3，维持血，维持血PTHPTH、 CaCa、P P 在合适的目标范围，避免不良反应在合适的目标范围，避免不良反应 （五）活性维生素（五）活性维生素D D（罗盖全）的合理应用（罗盖全）的合理应用 目标范围 分期 PTH目标标范围围钙钙、磷维维持水平 Ca*P 3期 35-70pg/ml (3.85-7.7pmol/L) 8.4-9.6mg/dl (2.10-2.37mmol/L) 2.7-4.6mg/dl (0.87-1.49mmol/L) 4期 70-110pg/ml (7.7-12.1pmol/L) 同 上 5期 150-300pg/ml (16.5-33pmol/L) 8.4-10.2mg/dl* (2.10-2.54mmol/L) 3.5-5.5mg/dl (1.13-1.78mmol/L) 根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相 应的正常水平 * 血钙应以矫正钙浓度为标准, 矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl) * CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： Ca P70pg/ml, 4期110pg/ml，5期 300pg/ml ) * 治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P1000pg/ml, 每次46ug，每周 2次（812ug/w） 剂量调整 如果经治疗4-8周后，iPTH水平没有明显下降 ，则每周1,25(0H)2D3的剂量增加25%-50%. 一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减 少25%-50%，并根据ipTH水平，不断调整 1,25(OH)2D3，剂量。最终选择最小的 1,25(OH)2D3，剂量间断或持续给药，维持 iPTH在目标范围。 V、监测 CKD分期监测频监测频 率 PTHCaP 3、4期 6月内 至少1次/3月 6月后 1次/3月 3月内 1次/月 3月后 1次/3月 5期 3月内 至少1次/月 3月后 1次/3月 1-3月内 1次/2周 1-3月后 1次/月 治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚 未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加； 反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。 常见副作用与对策 副作用 高钙血症及转移性钙化 iPTH过度抑制，可能导致无动力性骨病发生增多 对策 严密监测血Ca、P、iPTH （1）若有血磷升高，首先积极降磷 （2）如血钙10.2mg/ml， 应减少或停用含钙的磷结合剂 严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低钙透析液（ 1.25mmol/L） （3）严密监测iPTH水平，各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内 （4）活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合 理的剂量维持（以晚间810PM服用为好）,建议1,25(OH)2 D3 于 夜间睡眠前 肠道钙负荷最低时给药 Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292 31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对 照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平 罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维 持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异 罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(1) 结果：常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织 学表现 交织骨（纤维化骨）形成 Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669 目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响 方法：16名肾性骨病患者（Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（ 0.25-0.5ug/日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。 罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(2) 罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(1) 间间断口服骨化三醇 （n=9） 静脉冲击给击给 予骨化三醇 （n=8） 0月34095310147 1月272130159129a 2月168108b15184c 3月151849140 4月13688d8058e a: p=0.047; b: p=0.005; c: p=0.002; d: p=0.001; d: p=0.0001与0月比较 中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTHPTH浓度（浓度（ngng/ml/ml） 不论静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度 甲旁亢患者的PTH水平 -Bacchini G, et al. Nephrol 1997;77:267-72 罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(2) 血清iPTH水平（pg/ml） 57.4% 61.2% 骨化三醇 26ug每周2次或每周3次间歇给药均能能显著降低 中/重度继发性甲旁亢PTH水平 -Gallieni M, et al. Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93 罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（1） 冲击治疗组 常规治疗组 1.Lind L et al nephron 1998;48:29 2.Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241 结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其 原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关 目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率 方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组 结果：冲击治疗组（3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组（0.250.5ug,qd,n=8) 罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（2） Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250 目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响 方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5ug,qd,n=15） ，冲击治疗组（罗盖全2.0ug,Biw,n=15），比较两组治疗前后的血清磷酸盐 及肌酐清除率水平 冲击治疗组常规治疗组 结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响 罗盖全