药物所致变态反应ppt课件

1 药药物所致变态变态 反应应 山东东省千佛山医院 孙孙淑娟 2 案案 例例-1-1 bb医医疗纠纷疗纠纷疗纠纷疗纠纷 ：某中年男性，患普通感冒，在 村卫生室就诊。上午用克林霉素，效果差 。下午5点换用阿奇霉素：0.5g+5%GS 500ml静滴，打上后医生去给另一患者拔针 。15分钟后患者感到不适，胸闷、呼吸困 难（喉头水肿）。医生回来后给予Dex ，肾上腺素等，效果差，患者死亡。 bb阿奇霉素阿奇霉素-致死致死 3 案案 例例-2-2 bb医医疗纠纷疗纠纷疗纠纷疗纠纷 案：案： bb头孢头孢头孢头孢 曲松：某患者静滴曲松：某患者静滴头孢头孢头孢头孢 曲松，滴曲松，滴 入不到入不到5ml, 5ml, 发发发发生速生速发发发发型型过过过过敏性休克，敏性休克， 抢抢抢抢救无效死亡。救无效死亡。 思考问题思考问题 bb过敏反应与医疗纠纷？过敏反应与医疗纠纷？ bb 何为变态反应？临床表现？何为变态反应？临床表现？ bb过敏反应可否避免？过敏反应可否避免？ 4 5 ContentsContents 一、一、相关概念 二、变态变态 反应应的分型与机制 三、致变态变态 反应应的药药物与影响因素 四、药药物变态变态 反应应的临临床表现现 五、药药物变态变态 反应应的预预防、诊诊断与治 疗疗 6 一、概述 b变态变态 反应应 b抗原、抗体、补补体 b药药物变态变态 反应应 b药药物变态变态 反应应的特征 b致病机制 9 抗原（Antigen) b抗原：一类类能刺激机体免疫系统统使之产产生 特异性免疫应应答，并能与相应应免疫应应答产产 物(抗体)在体内外发发生特异性结结合的物质质。 b引发变态 反应的抗原又叫变态变态 反应应原或变 应原（Allergen）。 10 全抗原（Complete antigen) b全抗原：一种物质不但可引发抗体 的产生,具有免疫原性，并且可与 相应抗体发生特异性结结合,具有反 应应原性，这种物质即可称为全抗 原。 11 半抗原或抗原决定基半抗原或抗原决定基 b有反应原性而无免疫原性的小分子化学物质，叫 做半抗原（Hapten）或抗原决定基（Antigenic determinant）。 b如二硝基氯氯苯，分子量203，不能引发抗体形成， 但当它与蛋白质分子结合，形成硝基氯苯蛋白质 结合物时，便能引起抗体产生，即有了免疫原性 。 b二硝基氯苯能与这样的抗体发生特异性反应，具 有反应原性。 12 抗抗 体体 (Antibody)(Antibody) b抗体：在抗原物质刺激下，由B细细胞分化成的浆浆 细细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应 的免疫球蛋白（ Immunoglobulin, Ig)。 b所有抗体都是免疫球蛋白，但并非所有免疫球蛋白 都是抗体。 b在药物变态反应中常被涉及的抗体为IgE、IgG、 IgM。 b抗体的产生有个体差异，不同个体对同一抗原决定 基所产生的抗体，在数量和种类类上都有所不同。 13 抗抗 体体 特特 性性 b结结合特异性抗原： b激活补补体：抗体与相应抗原结合后，借助暴露的补 体结合位点去激活补体系统,激发补体的溶菌、溶 细胞等免疫作用。 b结结合细细胞:不同类别的Ig,可结合不同种类的细胞， 参与免疫应答。 b可通过过胎盘盘及粘膜：IgG能通过胎盘进入胎儿血流 中，使胎儿形成自然被动免疫。IgA可通过消化道 及呼吸道粘膜，是粘膜局部抗感染免疫的主要因素 。 b具有抗原性： b抗体的不稳稳定性：抗体抗体对对理化因素的抵抗力与一般理化因素的抵抗力与一般 球蛋白相同。球蛋白相同。 14 抗抗 体体 规规规规 律律 b初次反应产应产 生抗体：当抗原第一次进入机体时，需 经一定的潜伏期才能产生抗体，且抗体产生的量少 ，在体内维持时间较 短。 b再次反应产应产 生抗体：当相同抗原再次进入机体后， 抗体效价迅速大量增加，比初次反应产生的多几倍 到几十倍，在体内留存的时间亦较长。 b回忆忆反应产应产 生抗体：由抗原刺激机体产生的抗体， 经过一定时间后可逐渐消失。此时若再次接触抗原 ，可使已消失的抗体快速上升。 如再次刺激机体的抗原与初次相同，则称为特异性回忆反 应； 若与初次反应不同，则称为非特异性回忆忆反应应（多药过药过 敏 ）。 参与参与变态变态变态变态 反反应细应细应细应细 胞胞 bb细胞？细胞？ bb病理变化？病理变化？ 15 16 淋巴淋巴细细细细胞（胞（LymphocyteLymphocyte ） bB淋巴细细胞：由骨髓产生，表达免疫球蛋白，与抗原 反应后分泌特异性抗体。 bT淋巴细细胞：T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞。 在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞 或前T细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化 成熟，成为具有免疫活性的T细胞。 bNK细细胞(natural killer cell）：是与T、B细胞并列的第 三类淋巴细胞。数量较少，在外周血中约占淋巴细 胞总数的15%，在脾内约有3%4%，也可出现在肺 脏、肝脏和肠粘膜。 17 吞噬细细胞（Phagocyte ） b人类的吞噬细细胞有大、小两种。小吞噬细胞是外周血 中的中性粒细细胞。大吞噬细胞是血中的单单核细细胞和多 种器官、组织中的巨噬细细胞（macrophage），两者构成单单 核吞噬细细胞系统统。 b中性粒细细胞：占血液白细胞总数的50-70，来源于 骨髓，产生速率高，但存活期短，约为约为 2-3天。 b单单核细细胞：占血液中白细胞总数的3-8，在血液中 仅停留12-24小时，然后进入结缔组织 与器官，发育 成熟为巨噬细胞。 b巨噬细细胞:因定居的部位不同名称不同。在肝中为枯否 细胞、在脑中为小胶质细胞、在骨中为破骨细胞等。 游走的巨噬细胞大于单核细胞数倍，寿命较长，可在 组织中存活几个月。 18 嗜酸性粒细细胞（Eosinophil） b据形态态差异WBC可分为有颗粒和无颗粒两大类。无颗粒白 细胞包括单单核细细胞和淋巴细细胞。 b用瑞氏染料染色，粒细细胞可分为:中性粒细胞、嗜酸性粒细 胞和嗜碱性粒细胞。 b作用：限制嗜碱性粒细细胞在速发性过过敏反应应中的作用。当嗜 碱性粒细胞被激活时，释放出趋化因子，使嗜酸性粒细细胞聚 集到同一局部，并从三个方面限制嗜碱性粒细胞的活性： 嗜酸性粒细胞可产生前列腺素E,使嗜碱性粒细胞合成释放生物 活性物质的过程受到抑制； 嗜酸性粒细胞可吞噬嗜碱性粒细胞所排出的颗粒，使其中的生 物活性物质不能发挥 作用； 嗜酸性粒细胞能释放组胺酶等酶类，破坏嗜碱性粒细胞所释放 的组胺等活性物质。 19 嗜碱性粒细细胞（Basophil） b嗜碱性粒细细胞: 是粒细胞的一种，存在血液中 ，占血液白细细胞总数的0.5。 b嗜碱性粒细细胞增高: 见于嗜碱性粒细胞白血病 （罕见）、慢性粒细胞性白血病；也可见于 骨髓纤维化症、慢性溶血及脾切除后。 b嗜碱性粒细细胞减少：嗜碱性粒细胞在外周血 中参考值很低，故其减少无临床意义。 20 肥大细细胞（Mast cell） b嗜碱性粒细细胞在结缔组织 和粘膜上皮内时， 称肥大细细胞，细胞表面表达高亲和力FcRI， 颗粒中含组胺、肝素和各种酶类。 b肥大细胞与嗜碱性粒细胞虽然形态和分布不 同，功能很相似，都是引起免疫损伤损伤 （特别是 I型变态反应）的效应细应细 胞。 b主要分布于黏膜和皮下疏松结缔组织 ，如分 布于呼吸道、消化道粘膜及皮肤、浆膜、血管 、淋巴管、末梢神经周围的结缔组织 中，此 外，胸腺、淋巴结和关节骨膜也有肥大细胞。 21 补补补补体体（ComplementComplement ） bb补补补补体：体：为血浆中的一组发生连锁反应的 酶类类和效应应蛋白。 b补补体的作用：直接裂解病原体和/或促进 网状内皮系统的中性粒细细胞、单单核-巨噬 细细胞的吞噬作用。 b补体系统是先天性免疫系统的重要组成 ，补体激活可导致细胞溶解。 22 细细细细胞因子胞因子（CytokineCytokine） b细细胞因子：由机体各种细胞合成 分泌的、具有多种生理活性和参 与病理反应的小分子可溶性蛋白 质质。 b能调节细 胞生长、分化，具有免 疫调节调节 效应应，参与炎症反应应和创创 伤伤愈合，其表达与多种免疫、炎 症和感染疾病状态态有关。 b主要由免疫细细胞所分泌, 活化的淋 巴细胞、单核-巨噬细胞、NK细 胞、成纤维细 胞、上皮细胞、内 皮细胞等均可分泌细胞因子。 23 细细细细胞因子的功能分胞因子的功能分类类类类 b细细胞因子分类类：免疫调节细 胞因子、炎症 细胞因子、调节未成熟白细胞生长和分化 的细胞因子。 bb白白细细细细胞介素胞介素(interleukin, IL)(interleukin, IL) bb干干扰扰扰扰素素(Interferon, IFN)(Interferon, IFN) bb集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)(colony stimulating factor, CSF) bb肿肿瘤坏死因子瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)(Tumor necrosis factor, TNF) bb生生长长因子因子(Growth factor, GF)(Growth factor, GF) bb趋趋化因子化因子(Chemokine, CK)(Chemokine, CK) 24 药药物变态变态 反应应 b药物作为抗原或半抗原引起的变态反应， 称为药物变态反应（drug-induced allergic reaction）。 b“药物变态反应”又称“药物过敏性”（ drug hypersensitivity），是由药物或其代谢 产物作为变应变应 原或复合抗原引发的反应。 25 药药药药物中的完全抗原物中的完全抗原 b下列药药物可以作为为全抗原引起变态变态 反应应： b异种血清制剂剂：如破伤风抗毒素,治疗白喉、狂犬病、 气性坏疽、毒蛇咬伤等的免疫血清。 b疫苗：白喉类毒素、破伤风类 毒素及伤寒、百日咳、 小儿麻痹、斑疹伤寒、狂犬病、麻疹、黄热病、流行 性腮腺炎和流脑疫苗等。 b器官提取物：如促肾上腺皮质激素、垂体后叶素、卵 巢激素和胰岛素等。 b酶类类：如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纤维蛋白溶解酶 、青霉素酶等。 b其他：如肝素、右旋糖酐、疫苗中的添加剂和杂质， 以及动物器官提取物中的杂质等。 26 药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的共同特征的共同特征 bB型不良反应的特征 b药物变态反应区别于其他不可预知的药 物不良反应，在于它是由特殊的免疫机 制介导的。 27 致病机制致病机制： b免疫机制：根据Coombs 与Gell的分类 方法有四种类型，机制各不相同。 b非免疫机制：过敏样药物反应不是由免疫 机制介导，而是由非免疫机制介导，故称为 假变态反应。 28 非免疫机制 -类过类过类过类过 敏反敏反应应应应 (anaphylactoid reactions)(anaphylactoid reactions) b药物直接刺激肥大细胞和嗜碱粒细胞而释放大量组 胺，由此产生过敏反应症状。即使首次用药药也可诱诱 发发。 b药药物直接激活补补体系统统 鱼鱼精蛋白常用来对抗肝素的抗凝血作用。在应 用鱼精蛋白的病人中，10.7%可产生严重副反应 ，包括血压下降，并伴有喘息、红斑、荨麻疹 与血管水肿。 其发生机制可能是鱼精蛋白-肝素结合物直接激 活补体，产生过敏毒素，导致肥大细胞和嗜碱 性粒细胞释放过敏介质，但也涉及免疫机制。 29 非免疫机制 -类过类过类过类过 敏反敏反应应应应 (anaphylactoid reactions)(anaphylactoid reactions) b反应应程度与组组胺浓浓度有关。组胺的释放量 与药药物静脉注射的速度有关，注射速度越快 则反应越剧烈。 b快速注射阿片类药、肌松药、哌替啶、硫 喷妥钠、丙泊酚、万古霉素等，较容易引 发肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，并出现 类过敏反应症状。 30 二、二、变态变态变态变态 反反应应应应的分型的分型 ( Coombs & Gell )( Coombs & Gell ) I 型超敏反应 速发型 型超敏反应 细胞毒型或细胞溶解型 型超敏反应 免疫复合物型或 血管炎型 型超敏反应 迟发型 31 型型: :速速发发发发型型 b型变态变态 反应应：又称过过敏反应应（ anaphylaxis），因反应应迅速，故又有速发发 型超敏反应应（immediate hypersensitivity reaction）之称。 bb好好发发于于过过敏性体敏性体质质者。者。 32 参与I型变态变态 反应应的各种成分 抗原（变应变应 原） 抗体：IgE 细细胞：肥大细细胞、嗜碱性粒细细胞 表面均具有Fc R I（高亲亲和力） 33 参与I型变态变态 反应应的效应应物质质 ： 储备的物质： 组胺、激肽原酶（缓激肽） 引起即刻（或速发相）反应 新合成的物质：白三烯、PAF、前列腺素D2 引起晚期（迟缓相）反应 作用：平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加， 腺体分泌增多、嗜酸性粒细胞趋化。 34 I I型超敏反型超敏反应应应应主要特征：主要特征： bb由由IgEIgE抗体介抗体介导导导导，可，可发发发发生在局部，亦可生在局部，亦可发发发发 生于全身。生于全身。 bb发发发发生生快快，消退亦快。，消退亦快。 bb使机体出使机体出现现现现功能紊乱功能紊乱，而，而不不发发发发生生严严严严重重组组组组 织细织细织细织细 胞胞损伤损伤损伤损伤 。 bb遗传遗传遗传遗传 背景：背景：遗传遗传遗传遗传 性性过过过过敏症具有家族敏症具有家族倾倾倾倾向向 。 bb没有没有遗传遗传遗传遗传 背景的个体也能背景的个体也能发发发发生。生。 35 I I型超敏反型超敏反应应应应临临临临床表床表现现现现 b红斑、突起、皮肤瘙痒、荨麻疹伴或不伴 血管性水肿。 b恶心、呕吐，痉挛性腹痛和腹泻。 b呼吸道阻塞、咽部水肿、胸部紧张感及双 肺喘呜音；也可发生支气管哮喘、呼吸困 难等。 b支气管镜检可见粘膜下充血、水肿。 36 常常见见见见型型药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应疾病疾病 bb 过 过敏性休克：青霉素、异种血清为最常见原因； b荨荨麻疹：可作为全身性症状之一出现，亦可单独出 现。不是所有的不是所有的荨荨麻疹都属于即麻疹都属于即发发型型变态变态 反反应应，外外伤伤和寒冷和寒冷 也可促使也可促使药药理活性物理活性物质释质释 放，引起放，引起荨荨麻疹；麻疹； b支气管哮喘：药物或吸入粉尘常可引起哮喘； b血管性水肿肿：毛细血管扩张，通透性增加：皮疹、 腔道狭窄与刺激（呼吸阻力增加、咳嗽、喷嚏、喉 头堵塞），血容量下降，血压下降。 b胃肠肠道反应应：经胃肠道用药可引起恶心、呕吐、腹 痛、腹泻等症状。这些症状并非一定由于变态反应 所致，也可由于药物的其他副作用所致。 37 案例1 患者，男性，63岁，于2004.12.1日入住眼科。次日 于球后麻醉下行“左眼玻璃体及晶体切除，A-IOL植入 术”。术中常规球后麻醉，静脉给予罗罗氏芬1g，5min 后患者自觉发热 、憋气，出现皮疹，心律失常， 10min 后患者意识丧失，血压从140/80mmHg降到 70/40mmHg。即予加压给氧，给予氟美松10mg，多 巴胺4mg及利多卡因50mg静推。继又给予氟美松 10mg (iv)，肾上腺素1mg (iv)，静滴利多卡因200mg， 静滴多巴胺渐增量至20g/kg.min，阿拉明19mg、 38mg。约60min，意识识恢复，血压压回升，收入心内监监 护护病房。诊断为过敏性休克 。 38 案例2 患者，女，68岁。因“耳鸣2个月”就诊，给予低分 子右旋糖苷500ml及川芎嗪160mg/日。输液约1分钟 ，全身发麻，不适，继而呼吸困难，全身紫绀，以口 唇为重，呼吸微弱，血压测不出，脉搏摸不到，双瞳 孔不等大。立即拔掉静滴，建立足背静脉通道，给予 多巴胺20mg，肾上腺素1mg，可拉明0.375，洛贝林 3mg，地塞米松5mg iv。心电图示：快速交界区心律 。病人意识丧失，护士气管插管，病人呕吐黄色胃内 容物，立即吸引，麻醉科医生插管成功，接简易呼吸 器，再次给予地塞米松5mg/iv，肾上腺素1mg，异丙 肾上腺素1mg心内注射。心音消失，抢抢救无效死亡。 39 案例3 b患者，女，10岁，因发热、头痛、咳嗽3d到儿科门 诊就诊。经检查诊 断为上呼吸道感染。给予:清开灵 25ml+10%GS 250ml 静滴。输入50ml时，开始诉胸 闷不适，继而呼吸急促、烦燥，咳大量粉红色泡膜 样痰，双肺可闻及弥漫性湿啰音，心率40次/min， 口唇发绀，脉搏消失，血压未测及。诊诊断为过为过 敏性 休克。 b立即停药，吸氧，皮下注射肾上腺素0.6mg,肌注异 丙嗪25mg，苯海拉明15mg，静推Dex10mg,氨茶碱 0.125g，西地兰0.2mg,静滴阿拉明20mg，多巴胺 40mg。经抢经抢 救无效，死亡。 b清开灵：含牛黄、黄芩、水牛角、金银花等 40 型型: :细细细细胞毒型胞毒型 b溶细细胞型：反应应的结结果导导致血细细胞溶解。 b药药物半抗原在体内与红细红细 胞相结结合，形成药药物-红细红细 胞结结合物。B细细胞受到此种结结合抗原的刺激后，转转化 为浆细为浆细 胞并产产生抗体IgG与IgM，使机体致敏。 b再次使用该药时该药时 ，药药物半抗原与红细红细 胞的结结合物在 血流中和IgG与IgM结结合，在补补补补体、吞噬体、吞噬细细细细胞或胞或NKNK细细细细 胞的作用下使胞的作用下使细细细细胞破坏，胞破坏，结结果发发生溶血性贫贫血。 b此型变态变态 反应应机制还还可引起白细细胞减少症和血小板 减少症。 41 型超敏反型超敏反应应应应的的类类类类型型 b超急性移植排斥 b血型不符的输输血反应应 b新生儿溶血反应应 b药物引起的型变态反应有溶血性贫贫血， 高剂量青霉素及奎宁可引起溶血性贫血， 但极为少见。 42 型型: :免疫复合物型免疫复合物型 b型超敏反应应:又称血管炎型、免疫复合物型变态反 应，由中等大小可溶性的抗原与其抗体复合物沉积积到 毛细血管壁或肾肾小球基底膜、皮肤或滑膜等小球基底膜、皮肤或滑膜等组织 组织 中中， 激活激活补补体系体系统统，产产生生过过敏毒素和吸引中性粒敏毒素和吸引中性粒细细胞在局胞在局 部浸部浸润润；使血小板聚合使血小板聚合，释释放出血管活性胺或形成血放出血管活性胺或形成血 栓；栓；激活激活MM使使释释放出放出IL-1IL-1等等细细胞因子。胞因子。 bb结结果引起以果引起以充血水充血水肿肿、局部坏死局部坏死和和中性粒中性粒细细胞浸胞浸润润为为 特征的炎症性反特征的炎症性反应应和和组织损伤组织损伤 。 b链球菌感染后的部分肾小球肾炎、外源性哮喘、反复 注射抗原(如狂犬疫苗、胰岛素)局部出现的水肿、出 血、坏死等炎症反应，属于型变态反应。 43 型型: :免疫复合物型免疫复合物型 b参与此型反应应的抗体有IgG或IgM。 b型反应为抗原抗体结合形成免疫复合物 ，正常情况下这些复合物可被网状内皮系 统迅速完全清除，但 持久性感染（如心内膜炎） 自体免疫疾病（如系统性红斑狼疮） 反复接触抗原（如职业性肺病）等 能导致组织中免疫复合物沉着。 44 免疫复合物沉积积的条件 未能及时清除 组织局部易沉积 量过大 补体障碍 吞噬细胞障碍 局部血管高压与涡流 血管通透性改变 45 型型变态变态变态变态 反反应应应应常常见见见见疾病疾病 b常见的有: 血清病样综合症 全身性红斑狼疮样反应 变应性肾小球肾炎 结节性多动脉炎 46 血清病样综样综 合征 b血清病(Serum sickness) 是指被动免疫时, 人 在初次注射大量抗血清后出现的过敏反应。 b 注射血清后，经7-12天潜伏期，出现瘙痒性 丘疹、皮肤水肿、发热、蛋白尿、关节痛、 淋巴结肿大等。 b 由药物引发的血清病样反应，其潜伏期、临 床表现及免疫特点与血清病无明显差异，称 之为血清病样反应综合症(Serum sickness syndrome) 47 可致血清病的可致血清病的药药药药物物 b引起血清病的血清制剂剂主要有：破伤风 抗毒素 、白喉抗毒素、各种蛇毒抗毒素以及抗胸腺细 胞球蛋白（ATG）等； b引起血清病的药药物：主要为青霉素等-内酰胺 类抗生素、链霉素、磺胺类、呋喃唑酮 、胆 囊造影剂、水杨酸盐、保太松、苯妥英钠、 硫氧嘧啶 、促肾上腺皮质激素以及右旋糖酐 等巨分子药物。 48 系统统性红红斑狼疮疮 b系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus SLE)：为病因不明的慢性炎 症性结缔组织 病, 可累及皮肤、关节、肾 脏、浆膜、血管壁及中枢神经系统等，并 以自身免疫为特征，患者体内存在多种自 身抗体，大多数病例血清含有抗核抗体 (ANA),包括抗DNA抗体。 b主要发生于青年女性, SLE患者中90%为女 性。 49 系统统性红红斑狼疮临疮临 床表现现 b可有病变程度与分布的不同。SLE可以突然发病, 类似 急性感染；或者偶有发热和不适, 隐匿发展数月乃至 数年。血管性头头痛、癫痫癫痫 或精神症状可以是首发症状 。 b大约90%病人主诉有从间歇性关节节痛到多关节炎等不 同程度的关节症状。 b颊部蝶形红红斑是可能发生的多种皮肤损害之一； b活动期SLE常常发生广泛脱发发。 b有时手掌出现斑纹纹状红红斑一直延伸到手指,甲周红斑水 肿及手指掌侧面红紫色斑状皮损。 b紫瘢可继发于血小板减少或坏死性血管炎。 b40%病人有光敏。 50 系系统统统统性性红红红红斑狼斑狼疮疮疮疮 b神经经精神性狼疮疮可累及CNS和周围神经系统。在临 床上可出现：精神异常、肢体瘫痪、麻木、疼痛、行 走不稳、抽搐、头痛、视力障碍、面瘫、肌肉萎缩 等症。 b有的病人可表现为胃肠肠道症状，如上消化道出血、便 血、腹水、麻痹性肠梗阻等，这是由于胃肠道的血管 炎所致，如肠系膜血管炎。 bSLE引起的肝损损害主要表现为肝肿大、黄疸、肝功能 异常以及血清中可存在多种自身抗体等。 b年轻轻女性，不明原因出现现腹痛、腹泻、便血、黑便等 症状，经其它治疗无效，特别是伴有腹水和外周血管 炎表现时，要高度怀疑SLE的可能。 51 52 系系统统统统性性红红红红斑狼斑狼疮疮疮疮 b现在世界上使用的红斑狼疮的诊断标准共有十几条，具有其中 任何4条者，可诊断为红 斑狼疮。 b1. 颊部蝶形红斑或盘状红斑； b2. 光敏感； b3. 口腔黏膜溃疡 ； b4. 非畸形性关节炎或多关节痛； b5. 浆膜炎、胸膜炎或心包炎； b6. 神经系统异常：抽搐、癫痫 或精神症状； b7. 肾脏 病变，蛋白尿0.5 g/d或细胞管型； b8. 血液学异常：溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少及血 小板减少； b9. 抗核抗体阳性； b10. 抗双链DNA抗体阳性或狼疮细 胞阳性； b11. 抗Sm抗体（一种抗可溶性核抗原抗体，Sm是发现 抗体的第 一位病人Smith的缩写）阳性； b12. 皮肤狼疮带试验 （非皮损部位）阳性或肾活检阳性。 53 自我自我诊诊诊诊断断 1 1自我感觉乏力、易疲劳。 2关节节（如近端指间关节、腕关节、膝关书、踝关节 等）疼痛、红肿，可伴晨僵或有关节积液。 3新出现的皮疹（如颊部红斑、盘状红斑、冻疮样 皮 损、多形性红斑样皮损、血管炎性皮肤病变、甲周红 斑等）或原有皮疹加重。 4无上呼吸道感染及腹泻、尿频尿急尿痛等感染情况存 在下，不明原因的发热或不明原因的血沉明显增高。 5新出现或经常发作的口腔或鼻部溃疡。新出现的或 经常发作的斑块状或弥漫性脱发。 54 自我自我诊诊诊诊断断 6. 胸膜炎症是SLE患者最常见的肺部病变。患者常主诉胸 痛，随呼吸运动或体位变换而加重。SLE的心脏病变 中，以心包炎最为常见。主要表现为胸骨后或心前区 钝痛，或尖锐性胸痛，随呼吸、咳嗽或吞咽动作而加 重，身体前倾时胸痛减轻。 7.若血常规规检查发现 白细胞、血小板、血色素低于正常 水平，或小便常规中出现尿蛋白、红细胞。 8.不明原因的腹泻、腹痛、恶心呕吐，经过抗感染及对 症处理后没有好转。 9.如果患者出现:幻觉、妄想、被控制感等思维障碍，躁 狂、抑郁等精神症状，意识障碍、定向力障碍、计算 不能及严重而持续的头痛、抽搐等，应考虑SLE的可 能。 55 药药源性红红红红斑狼斑狼疮样综疮样综疮样综疮样综 合症反合症反应应应应 b药物引发的红斑性狼疮样反应，其症状与 系统红斑狼疮很相似，属于免疫复合物型（ 型）变态变态 反应应。 b临临床表现现：皮损主要见于面部，色青红， 略隆起，表面可有轻度鳞屑，伴有发热、 风湿性关节痛疼、体重下降及内脏器官功能 改变。患者血液内可见红斑狼疮细胞。 b停用致病药物，本综合症的临床表现及化 验所见可以消失，但也有不消失者，再用该 药可以再发。 56 药药源性红红红红斑狼斑狼疮样综疮样综疮样综疮样综 合症反合症反应应应应 b致病药物：常见药物有肼屈嗪、普鲁卡 因胺、甲基多巴、苯妥英钠、磺酰脲类 、硫氧嘧啶、氯丙嗪、奎尼丁、扑米酮 、异烟肼。 b治疗： 停止使用致病药物 激素 对症治疗 57 型型-迟发迟发迟发迟发 型型 b由细细胞介导导，无抗体参与。机体的T淋巴细胞与进入 体内的抗原初次接触后即开始分化、繁殖，最后形成 免疫效应淋巴细胞致敏淋巴细细胞。 b淋巴细胞与抗原再次接触，释放出各种淋巴激活因子 、淋巴毒素、皮肤反应应因子、干扰扰素及转转移因子等。 b由于这些介质的作用，吞噬细细胞在反应部位集聚， 吞噬抗原或含有抗原的靶细胞，产生以淋巴细胞和巨 噬细胞浸润为主的炎症反应应，引起一系列组织损伤组织损伤 。 b它发生在再次接受抗原24-48h后，所以称迟发型。 58 型型-迟发迟发迟发迟发 型型 b此型反应常包括： 接触性皮炎：接触各种外用药及其他简单 化学物质引起。 湿疹型反应应：药物内服或注射引起。 其他：变应性脑炎、甲状腺炎、排异反应 等也属于本型。 59 b型反应由T细胞介导，发生在给药12 小时后，极少见于全身给药，常见见于局 部用药药，如对羟苯甲酸酯类和新霉素， 特征为皮疹，再次暴露时发病更迅速、 更严重。 b淋巴细细胞、巨噬细细胞浸润润、单单核细细胞浸润润和 组织细组织细 胞损伤损伤 主要特征 60 四型超敏反应应的比较较 药物过敏反应的Gell与Coombs分类法 变态反应机制临床表现反应时间 型反应 （IgE 介 导型） 药物IgE复合物结合于 肥大、嗜碱性粒细胞上 ，伴有组胺与炎症因子 释放 荨麻疹、血管性水肿 、支气管痉挛、瘙痒 、呕吐、腹泻、过敏 用药后几秒 钟至几小 时 型反应 （细胞毒 性） 特定IgG或IgM抗体直 接作用于药物一免疫原 包围的细胞 溶血性贫血、中性粒 细胞减少、血小板减 少症 不定 型反应 （免疫复 合物） 伴有补体激活与炎症的 药物一抗体复合物的组 织沉积（IgG或IgM） 血清病、发热、发 疹关节痛、淋巴结痛 、荨麻诊、肾小球 肾炎、脉管炎 用药后13 周 型反应 （迟发型 ，细胞介 导型） 伴有细胞毒素和炎症介 质的释放，由于组织 相溶性的作用，将药物 分子传递至T细胞。 变态性接触性皮炎。 斑丘疹型药疹（疑为 型反应，机制尚未 完全阐明） 皮肤用药2 7天 61 三、致三、致变态变态变态变态 反反应应应应的的药药药药物与影响因物与影响因 素素 b任何一种药药物都可发发生过过敏反应应。 b居前5位的药药物是：-内酰胺类，喹诺酮 类，大环内酯类，中药和非甾体类抗炎药 。 b药药物变态变态 反应应的临临床表现现：除有皮肤损害 外，还可发生在任何系统和器官，但由于 认识和技术条件的局限，目前报道多以皮 肤损害为主。 62 药药药药物性物性变态变态变态变态 反反应应应应的好的好发发发发因素因素 好发发因 素 患者因素 年 龄龄 ？ 性 别别 遗遗 传传 因 素 环环 境 药药物因素 用 药药 途 径 其 它 药药 物 特 点 疾 病 因 素 63 致敏致敏药药药药物的特点物的特点 b药物过敏反应中与药物相关的最重要的危 险因素是药物本身的化学特性与分子量。 b大分子量、结构复杂的药物（如非人类蛋 白）更有可能产生免疫反应，如异体抗血 清、链链激酶、胰岛岛素等都是复杂抗原，均 可引发药物过敏反应。 b很多药物分子量较低（1000 doltons ）， 但仍可与载体蛋白发生偶联形成免疫原， 组成简单的化学-载体复合物而引发过敏， 如白蛋白。 64 用药药途径 b任何途径用药药均有可能致敏。 b据报道，口服给药（包括口含及吸入）致敏 率占46.5%，其中各种药疹占99.2%，过敏 性休克等严重反应仅占0.8%； b注射给药（包括皮下注射）致敏率占38.5% ，其中各种药疹占84%，过敏性休克占16% 。 b外用药致敏者占15.2%。 65 病人方面的因素病人方面的因素 b遗传遗传 素质质： b特异质的人常患特异反应性疾病（Atopic disease），如湿疹、枯草热、哮喘或药物 不良反应，他们的药物变态反应发生率比 正常人高。例如，慢乙酰化型的病人接受 异烟肼、肼屈嗪或普鲁卡因胺，易于发生 药物性红斑狼疮。 b其他因素：年龄、性别、营养、环境、应 激 66 疾病方面的因素 b疾病因素：有些药物变态反应的发生率在正 常人和各种疾病患者中显著不同。 b例如，氨苄苄西林与阿莫西林产生斑丘疹的发生 率在正常人约为5%，在急性传传染性单单核细细胞 增多症或慢性淋巴细细胞白血病患者分别增加到 69%100%或60%70%。 b复方磺胺甲恶唑在一般人群的皮肤副反应发 生率约为3%，在获获得性免疫缺陷综综合征患者 的发生率增加到29%70%。 67 四、四、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的临临临临床表床表现现现现 1.全身性反应应： b全身性过敏反应可导致多种器官系统损 伤。 全身过敏症（过敏性休克） 血清病样综合征 药物热：是药物变态反应最常见的表现 之一。 68 2.皮肤表现现： 接触性皮炎：局部用药时 最普遍的皮肤反应是湿疹，归为 类 过敏反应。 光敏感性皮炎 药疹各种药疹 表现于皮肤最常见的是：麻疹型药药疹，典型症状为用药 后1-3周内出现红斑和斑丘疹，最初起于躯干部，最终扩 展至四肢。 荨麻疹是型变态 反应的典型表现，也可出现于型或 伪变态 反应中。 固定型药疹。 剥脱性皮炎、重症多形性红斑型药疹重症药疹。 四、四、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的临临临临床表床表现现现现 69 常常见药见药见药见药 物物变态变态变态变态 反反应应应应皮肤症状皮肤症状 荨 麻 疹 接 触 性 皮 炎 水水 疱疱 及及 大大 疱疱 型型 多多 形形 红红 斑斑 71 四、四、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的临临临临床表床表现现现现 3.胶原-血管病变变：红斑性狼疮样综 合征、结节性多 动脉炎、结节性红斑及其他血管病变 4.血液病变变：血小板减少症、溶血性贫血、粒细胞减 少症、嗜酸性白细胞增多症等。 5.喉头头水肿肿：表现为喉部不适、声嘶、喉部有阻塞感 、咽喉奇痒、胸闷、吸气性呼吸困难、口唇发绀 、呼吸窘迫等，多伴有皮肤过敏表现。 72 6.内脏脏器官病变变： 肝脏病变肝细胞损伤、肝内胆汁郁滞等 肾损害间质性肾炎、肾小球肾炎等 心脏病变急性心肌炎等 呼吸系统病变支气管哮喘、变应性肺病、嗜伊 红性肺浸润、间质性纤维化等 关节病变关节痛、关节炎及关节积液等 神经系统病变伴发于过敏性休克的脑病、多发 性脊神经根炎、肢痛症及种痘后脊髓炎等 淋巴结病变淋巴结肿大等 四、四、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的临临临临床表床表现现现现 73 五、五、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的诊诊诊诊断、断、预预预预防与治防与治 疗疗疗疗 b诊诊断 1病史 2. 2. 诊诊断断试验试验 74 五、五、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的诊诊诊诊断断、预预预预防与治防与治疗疗疗疗 b 皮肤试验试验 有助于IgE介导的药物反应的诊 断。 b对于诊断IgE介导的速发型过敏反应，皮肤试 验是最简单易行的、有用的试验。 b常用皮肤试验适用于：-内酰胺类抗生素、多 肽类激素（如胰岛素）、异种抗血清、糜木瓜 酶、链激酶、包含卵蛋白的疫苗、肌肉松弛剂 、局部麻醉剂、巴比妥类以及其它药物引起 变态反应的诊断。 75 五、五、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的诊诊诊诊断断、预预预预防与治防与治疗疗疗疗 bb 被动转动转 移皮肤过过敏试验试验 （Prausnitz-Kustners reaction）：取药物过敏者的血清0.1ml，注入健康人 前臂屈侧皮内，24小时后将可疑药物注入同一部位或 口服可疑药物以观察反应。经510分钟注射局部出 现风疹团样反应者即为阳性。 b被动皮肤试验不象皮肤试验会引起严重的反应，但有 传播病毒性肝炎与HIV感染的危险，有条件时可用猴 进行被动皮肤过敏试验。 76 b 激发试验发试验 尽管口服激发试验 很少被采用，但 它可作为“金标标准”。在临床密切观察并具备复苏 设备 的条件下，方可试用该方法。 bb适用于致敏物已适用于致敏物已经经基本确定无疑的基本确定无疑的场场合，将致敏合，将致敏 物以小物以小剂剂量注射（从治量注射（从治疗疗量的量的1/10001/1000开始开始) )，以激，以激 发轻发轻 度度临临床症状，床症状，验证测试验证测试 物是否物是否为为病人的致敏病人的致敏 物。物。 bb每次每次试验试验 只能只能测试测试 一种一种药药物，两次物，两次测试测试 之之间间需要需要 有一定的有一定的时间间时间间 隔。激隔。激发试验发试验 存在一定的存在一定的风险风险 ， 故需做好一切故需做好一切抢抢救准救准备备。 五、药药物变态变态 反应应的诊诊断、预预防与治疗疗 77 五、五、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的诊诊诊诊断断、预预预预防与治防与治疗疗疗疗 b 放射变应变应 原吸附试验试验 （Radioallergosorbent test, RAST） 是一种定量测定抗原特异IgE的方法。将药物 半抗原共价结合到固相表面，然后加待检血清，如有 IgE则与固相表面的抗原结合，洗去未结合的免疫球 蛋白，再加放射标记的IgE，计数放射活性。 b目前此试验用于测定抗青霉素、胰岛素、木瓜凝乳蛋 白酶、肌肉松弛剂、硫喷妥钠、磺胺甲基异噁唑、甲 氧苄啶、鱼精蛋白的IgE。 bRAST在各种药物变态反应的诊断中较皮肤试验的灵 敏度差。 78 五、五、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的诊诊诊诊断断、预预预预防与治防与治疗疗疗疗 b 抗原特异IgG、IgM的测测定 通常采用放射免疫测定 （Radioimmunoassay, RIA）或酶标免疫测定（ Enzymoimmunoassay, EIA）来测定。 b除药物引起血小板减少症、溶血性贫血和粒细胞缺乏 症外，药物变态反应和抗原特异IgG、IgM很少相关。 b但鱼精蛋白反应是由鱼精蛋白特异IgG介导的。芳香 族抗癫痫药 物（如苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）过 敏患者的血清中发现53-KD的抗细胞色素P450的IgG 抗体，这些患者表现有发热、皮疹、淋巴结肿大和肝 炎。 79 五、五、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的诊诊诊诊断断、预预预预防与治防与治疗疗疗疗 b 补补体活化的测测定 包括测定补体成分的减少以 及测定补体活化产物的形成。如果补体活化测 定阳性，说明特异性反应涉及补体活化。 b补体(complement)是人类血液和组织 中特异酶 性质的蛋白质，补体系统是非特异性免疫的重要 部分，一方面参与机体的免疫应答反应，稳定自 身防御功能，另一方面又参与超敏反应，加剧变 态反应炎症和免疫病理所导致的损害。 80 五、五、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的诊诊诊诊断断、预预预预防与治防与治疗疗疗疗 b 嗜碱性粒细细胞释释放细细胞与其他过过敏介质试验质试验 药 物变态反应患者血液中含有嗜碱性粒细胞，这些细 胞表面结合IgE抗体。当血细胞与有关抗原一起孵育 时则释 放出组胺与其它过敏介质。 b嗜碱性粒细胞释放组胺试验和直接皮肤试验有很好 的相关性，但单纯依赖该试验 不能区别真假变态反 应，并且试验操作较麻烦，仅适用于少数有条件实 验室。 b组胺的检测：平时组胺以预存方式贮存于肥大细胞 和嗜碱粒细胞中，并与肝素结合而处于不活动的状 态，一旦发生脱颗粒反应时，组胺即游离释放入血 液并引起强烈生物反应，如血管反应、心律失常、支 气管痉挛和炎症及免疫应答效应等。 81 五、五、药药药药物物变态变态变态变态 反反应应应应的的诊诊诊诊断断、预预预预防与治防与治疗疗疗疗 b 血浆浆/血清中过过敏介质质的测测定 从药物变态反应患 者的血液中可测定各种过敏介质，如组胺、前列腺素 D2（PGD2）或高分子量嗜中性粒细胞趋化因子，尿 液也可用来测定组胺或PGD2的代谢物。 b 淋巴细细胞转转化试验试验 是检测型药物变态反应的 方法。患者的淋巴细胞遇到特异性抗原时，表达白细 胞介素-2（IL-2）受体，并且向淋巴母细胞转化，伴 随DNA、RNA、蛋白质的合成，最终导致细胞分裂。 但由于技术上的困难，不能作为药物变态的检测。 82 实验实验实验实验 室室检查检查检查检查 bb实验实验 室室检查对诊检查对诊 断有重要帮助，例如感染断有重要帮助，例如感染 性喉炎和性喉炎和变态变态 反反应应性喉炎，前者的白性喉炎，前者的白细细胞胞计计 数明数明显显升高，升高，中性粒中性粒细细胞增多胞增多更明更明显显；而后；而后 者的白者的白细细胞并不增多，且以胞并不增多，且以嗜酸粒嗜酸粒细细细细胞胞分分类类 计计数增高数增高为为特征。特征。 bb一旦一旦发发生生过过敏反敏反应时应时 ，待病情恢复基本，待病情恢复基本稳稳 定后，需要立即采集定后，需要立即采集静脉血静脉血2 25ml5ml，加入含有，加入含有 EDTAEDTA的的试试管并收集血管并收集血浆贮浆贮 存于存于-70-70冰柜冰柜备备 检检，并在，并在过过敏反敏反应应后后72h72h内内检测检测 。 83 五五、药药物变态变态 反应应的诊诊断、预预防与治疗疗 b1.合理用药药 b用药必须要有明确的适应证，采用适当的给药途径 ，并给以适当的剂量和疗程。 b对于易引起变态反应的药物，在用药前要详细询详细询 问问以往用药药史，应用后有无变态反应症状，个人既 往史中有无变态反应性疾病，家属中有无药物过敏 史或变态反应性疾病等。 b用药过程中如发现皮疹、瘙痒、胸闷等过敏症状 应及时停药和严密观察,并做以记录。 84 五五、药药物变态变态 反应应的诊诊断、预预防与治疗疗 2.用药药前进进行药药物过过敏试验试验 b对于易引起过敏反应的药物，使用前尽可能先做 过敏试验，以减少药物变态反应发生率与死亡率 。 b但有些药物特别是青霉素用极小量进行皮内试验 时亦可导致严重反应，甚至导致死亡。 b皮试试阴性并不能完全保证用药不发生过敏反应， 青霉素皮试阴性者用药时也应严密观察，做好急 救的准备工作。 85 五五、药药物变态变态 反应应的诊诊断、预预防与治疗疗 b1.停用致敏药药物或可疑药药物 b确诊后，尽可能立即停止使用致敏药物， 并配合加速药物排出的措施，尚不能明确致 敏药物时，也须先停用可疑药物。 86 五五、药药物变态变态 反应应的诊诊断、预预防与治 疗疗 b2.对对症和支持疗疗法 b变态变态 反应较严应较严 重或持久者：可应用非特异性抗过 敏治疗，如钙剂、维生素C、抗组胺药以及对症 治疗。 b喉头头水肿肿：可因窒息而危及生命，应及时行气管 切开术。 b过过敏性休克：立即皮下或肌内注射肾上腺素（ 1mg/ml）0.51ml，肾上腺素对喉头水肿与支气 管痉挛非常有效。 b严严重休克：病人需要采用肾上腺素静脉滴注，2 4g/min，但要避免心律失常和心肌缺血。 87 主要用于主要用于型型变态变态变态变态 反反应应应应的的药药药药物物 b 拮抗过过敏介质质的药药物 b 抗组胺药： b组组胺H1受体拮抗剂剂：苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏等有 较明显的镇静、嗜睡等中枢抑制作用。 b无镇镇静作用的抗组组胺药药：阿司咪唑、西替利嗪等，可 用于哮喘的治疗。 b三环类环类 H受体拮抗剂剂：如羟嗪和多塞平等，具有选择 性防止组胺释放的能力，治疗荨麻疹取得良好效果。 b依巴斯丁是一种长效抗组胺药，可以治疗变态 反应 性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。 88 主要用于主要用于型型变态变态变态变态 反反应应应应的的药药药药物物 b 拮抗过过敏介质质的药药物 b 白三烯类拮抗剂：IgE介导的抗原抗体反应导致生 成白三烯（LTs），具有很强的支气管收缩活性，作 于强于组胺。抗LTs药物有可能发展成一类新型的抗 变态反应药物。 b 血小板活化因子拮抗剂：血小板活化因子（PAF） 是速发型变态反应的重要过敏介质，它能活化血小 板，引起血小板聚集及释放5-HT等介质；PAF能引起 支气管收缩，血管通透性增加及血压下降，还可引起 冠状动脉收缩。木脂素是从海风藤中提取的一种天然 产物，为PAF与受体特异性结合的竞争性拮抗剂。 89 主要用于主要用于型型变态变态变态变态 反反应应应应的的药药药药物物 b 糖皮质质激素类类 抑制过敏反应的多个环节，使 过敏介质释放减少，活性降低，抗体生成受抑； 诱 导磷脂酶A2抑制蛋白，发挥抗炎作用； 增加2受 体数量，增强儿茶酚胺类的作用。 b 抑制过过敏介质释质释 放的药药物 色甘酸钠是最早应用于 临床的介质释放抑制剂，可抑制肥大细胞对Ca2+的 摄取和利用，从而抑制肥大细胞脱颗粒，尚有其他机 制参与，包括抑制中性粒细胞、嗜酸性白细胞和单核 细胞的趋化活化，抑制迷走神经纤维 的兴奋传导 而 抑制引起支气管痉挛的某些反射。本品主要用于支气 管哮喘和过敏性鼻炎。 90 主要用于主要用于型型变态变态变态变态 反反应应应应的的药药药药物物 b 支气管扩张剂扩张剂 2肾肾上腺素受体激动剂动剂 ：如沙 丁胺醇、叔丁胺醇、克仑特罗等，药物的主要作用 是拟交感效应。此类药物通过松弛平滑肌，迅速减 轻急性支气管痉挛和增加纤毛的粘液清除率，对支 气管有保护作用。 茶碱类类：其扩张支气管作用可 能是由于能与腺苷竞争腺苷A1及A2受体，抑制腺苷 引起的支气管收缩。茶碱也能缓解变应原攻击引起 的早晚期肺部反应。 抗胆碱药药：能抑制磷酸二酯 酶，增高cAMP，产生抗过敏作用。 91 主要用于主要用于型型变态变态变态变态 反反应应应应的的药药药药物物 b值值得注意的是，抗过过敏药药物的过过敏性不良反应应 抗组