淋巴瘤大四讲课课件

淋 巴 瘤 朝阳市中心医院 血液科 王晓红 讲授目的和要求 1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 的典型淋巴结病理学特征，组织学分 型，临床表现，诊断依据，临床分期 2.熟悉淋巴瘤的治疗原则 讲授主要内容 1.概述 2.病因 3.发病机制 4.病理 5.临床表现 6.实验室检查 7.诊断标准 8.鉴别诊断 9.治疗 n一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤 n以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官 中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨 髓 n主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消 瘦、盗汗及瘙痒等全身症状 n淋巴瘤是一组高度异质性的疾病, 不同亚型的淋 巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预后 有很大的差异 概 述 淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚,与下 列因素有密切关系 n感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV 细菌感染如幽门螺旋杆菌 n免疫因素: 宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有 较高程度的相关性 n理化因素 n环境污染 病因和发病机制 n淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋 巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金 淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)两大 类 n比较两类淋巴瘤的细胞学来源,病变部位, 临床表现,染色体易位和治愈的可能性等,提 示HL和NHL是两类不同的肿瘤 病 理 LymphomaLymphoma Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL) HDNHL Based on the histological recognition of the Reed-Sternberg Based on the histological recognition of the Reed-Sternberg cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is divided into HD and NHL. This classification is very divided into HD and NHL. This classification is very important for a lot of practical reasonsimportant for a lot of practical reasons 霍奇金淋巴瘤 n 基本病理特征是在多形性炎症浸润性 背景中找到里-斯细胞(Reed- Sternberg) n HL是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细 胞的成分复杂,多呈肉芽肿改变,目前采 用Rye会议方法分型 霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年） 经典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞为主型 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞消减型 结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 经典型霍奇金淋巴瘤 NHL的命名和分类极不一致。目前认 为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细 胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中 的B和T细胞也是两类不同功能的细胞，加 上NHL的明显异质性，使分类复杂多变。目 前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化 、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分 型中 非霍奇金淋巴瘤 RapportKielIWFREALWHO 形态学+ 表型+ 临床+ 细胞遗传学+ 基因组学 WHO的2001年新分类 B细胞淋巴瘤 前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） 成熟（外周）B细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤，绒毛状淋巴细胞（SMZL） 毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤（PCM/PCL） MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，单核样B细胞淋巴瘤（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤（BL） T细胞淋巴瘤 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤白血病（T-LBL/ALL） 成熟T细胞和NK细胞肿瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL） 颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成人T细胞淋巴瘤白血病（ATCL/L） （SMZL） 结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 覃样肉芽肿Sezary综合征 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型 外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型 WHO的2000年分类 结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T，裸细胞) 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤 组织学分类 国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 nDLBCL 31% n滤泡性 22% n小淋巴细胞（CLL型） 6% n套细胞型 6% n周围T细胞 6% n边缘区B细胞MALT型 5% n余下各亚型均 2% NHL生存率分组 Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150 边缘带B细胞淋巴瘤 滤泡淋巴瘤 大细胞间变性淋巴瘤 总生存率约75% 淋巴浆细胞淋巴瘤 B-CLL/SLL 结内边缘带淋巴瘤 总生存率约55% 弥漫性大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 Burkitt样淋巴瘤 总生存率约45% 套细胞淋巴瘤 T淋巴母细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤 总生存率30% 主要惰性NHL种类 n滤泡型淋巴瘤 （ FL ） n小细胞淋巴瘤（ SLL ） n淋巴结边缘带淋巴瘤（ MZL ） n结外边缘带淋巴瘤 （ MALT ） n脾边缘带淋巴瘤 (SMZL) n淋巴浆细胞样淋巴瘤 （ LPL） n套细胞淋巴瘤 ：中年人多见，诊断时已 处于晚期，可出现结外病变包括多灶性肠黏 膜下结节 n边缘带淋巴瘤：中年人多见，不少患者有 自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎， Sjogren综合征，幽门螺杆菌性胃炎累及黏 膜相关淋巴组织者称MALT淋巴瘤，可转化为 弥漫性大B细胞淋巴瘤 其他淋巴瘤 尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行 了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分 类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分 型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免 疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗 传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以 后选择治疗方案，判断预后提供依据 图: 淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞 的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失( HE染色,100倍; 右下角插图为高倍镜视野400倍) 关 键 内 容 8疗程美罗华联合CHOP 显示长期生存优势 为患者提供最佳治愈机会。 内 容 1、FL的诱导治疗 2、FL的维持治疗 EORTC 20981 美罗华维持治疗复发 FL PRIMA研究 美罗华维持治疗初治 FL 3、总结 FL维持的目的 n改善反应的程度 (PR CR) n持续缓解并延缓疾病进展 n延长治疗间期直至下次治疗 n延长总生存 淋巴结肿大 无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发 症状。其中颈淋巴结肿大占大多数，左侧多于右 侧，其次为腋下淋巴结肿大 邻近器官压迫 如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时，引起 上腔静脉压迫综合征，压迫食管和气管可引起吞 咽困难和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道 可引起肠梗阻，压迫输尿管可引起肾盂积水，甚 至产生尿毒症 临床表现 图: 红圈示颈部淋巴结肿大 图: 胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大 n全身症状 有些病例以不明原因持续 或周期性发热为主要起病症状 盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和 乏力见于HD患者 Fever and systematic symptomsFever and systematic symptoms About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and called pel-Ebstein fever n结外病变 肝脾肿大，胃肠道病变，胸腔 内病变， 皮肤损害 图:箭头所示为皮肤T 淋巴细胞性淋巴瘤,表 现为皮脂膜炎样皮损 n其他 骨骼、神经系统、泌尿生殖 系统病变以及骨髓浸润、胸腺、 乳腺和甲状腺等 血液和骨髓象： 大多无特异性，如骨髓象中发现 R-S细胞对诊断有帮助 其他化验： ESR NAP LDH 实验室检查 霍奇金淋巴瘤 血液和骨髓象： 白细胞多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多 ，约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病 细胞遗传学及分子生物学检查: 染色体异常: 染色体研究发现恶性淋巴瘤存在 各种细胞遗传学的异常，如t(8;14),t(14;18)等。 分子生物学检查bcl-2或T细胞受体的基因重排等 非霍奇金淋巴瘤 对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的 可能。主要依靠临床表现、影像检查及病理学检 查 详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索 和病情发展情况；X线和B超检查可了解肺部、纵 膈及腹部等深部淋巴结病变；病理学检查证实或 明确诊断 病理学诊断：淋巴结穿刺与活检 诊断标准 REAL/WHO分类原则 n定义淋巴瘤的不同类型应能被病理医师 识别，且与临床相关 n定义每一独立疾病依据一组特点（形态 学、免疫表型、遗传学和临床） n目前对大多数淋巴瘤的病因尚不清楚， 每一特点的相对重要性不同，即没有“ 金标准” n尽可能按假定相应正常细胞和分化阶段 分类，按临床和形态学相似性归类 NHL 诊断 n体格检查 n淋巴结肿大 n活检 n必须有足够的组织 n切除活检 (最佳) n多点针吸活检也可以接受 n不宜进行细针穿刺 n适当的免疫表型 n石蜡切片的免疫组化 n流式细胞学检测细胞表面标志 n适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常 诊断性活检 n是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 n细针穿刺 (FNA) 对细胞类型的鉴别价值有限， 但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别 n排除混合淋巴瘤 n提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 nFNA或空针活检对诊断复发一般足够的 免疫表型是现代诊断的关键 n免疫组化 nCD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、 CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1) nCD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 nMIB1（）、kappa/lambda、CD138、CD30、 ALK-1、EBER n流式细胞学 nCD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 nCD3、CD4、CD8、CD56 nZAP70、CD38、CD30 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL) n最常见的成人NHL，占所有NHL的30 40% n发病率无明显地域差异 n中位发病年龄5060岁 n结外器官受侵占40% n病程为侵袭性，约50可治愈 免疫组化方法鉴别B细胞起源流程 CD10 GCB bcl6 MUM1 non-GCB GCB non-GCB + _ + _ + _ 小 结 nMInT证实: R+CHOP要比CHOP好; n60岁患者的推荐方案: 低危预后良好: 3 or 4 X CHOP14 8R + 低危预后欠佳: 6 X CHOP14 高危: 8 x CHOEP 小 结 nMInT证实: R+CHOP要比CHOP好; n60岁患者的推荐方案: 低危预后良好: 3 or 4 X CHOP14 8R + 低危预后欠佳: 6 X CHOP14 高危: 8 x CHOEP PRIMA 小 结 n既往无治疗史的FL患者，经化疗联合利妥昔单 抗有效诱导后，继续接受为期2年的利妥昔单抗 维持治疗，可显著改善PFS。 n在所有的重要亚组中，利妥昔单抗维持治疗均 显示出益处。 n次要终点（包括EFS、TNLT、TNCT和维持期 末的ORR及CR率）显示了一致的改善。 n利妥昔单抗维持治疗的安全性、耐受性良好。 n经长期随访后，将明确利妥昔单抗维持治疗对 患者总生存的影响。 维持治疗结论 美罗华维持治疗显著改善诱导治疗后的生 存 美罗华维持治疗 使无进展生存机会提高1倍。 美罗华维持治疗 为所有亚组提供临床益处 美罗华维持治疗 进一步证实具有良好的安全性和耐 受性 美罗华维持治疗 每2个月给药一次，直至2年 结 论 n美罗华化疗一线诱导治疗滤泡淋巴瘤 / DLBCL，改变临床疾病进程，提高总体生存益处 n美罗华维持治疗显著改善FL诱导治疗后的生存 , 对DLBCL的价值值得进一步研究 n美罗华联合化疗一线诱导治疗美罗华维持治 疗是滤泡淋巴瘤的整体治疗方法 分 期 n仅仅确诊HL及类型是不全面的，还必须确定病变 累及的部位及范围，以便制定合理的治疗方案。 HL的分期能很好的反映病变的程度及范围 nNHL的临床分期一直参考HL国际分期原则，但由 于NHL恶性程度很不均一，临床差别很大，所以 治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型 等生物学特性 Ann Arbor临床分期方案 期 一个淋巴结区或结外器官局限受累 期 横膈同侧， 二个淋巴结区；或结外 器官及横膈同侧一个淋巴结区受累 期 横膈上下淋巴结病变，可伴脾及其它 结外器官局限受累 期 一个结外器官广泛侵犯，或肝、骨 髓受累 n淋巴结炎 n颈部淋巴结结核 n肿瘤转移性淋巴结肿大 n发热为主的淋巴瘤：应与结核、肺 真菌病、败血症、感染性心内膜炎， 风湿热及结缔组织病等鉴别 鉴别诊断 近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者获 得长期生存。其治疗成功主要归功于准确 的分期，以及掌握了本病的播散方式和放 、化疗选择。通常来说，霍奇金淋巴瘤早 期推荐局部放疗，而晚期应当与化疗联用 或单用化疗 治 疗 霍奇金淋巴瘤 HD的治疗原则： A期或IIA期：首选放疗(作次全淋巴结照射) IB期、IIB期：首选全淋巴结照射 IIIA1期： 全淋巴结照射(TNI) IIIA2期： MOPP 2+TNI+MOP 2 以后酌情进行放射治疗。 IIIB期： MOPP 3+TNI+MOP 3 IVA、B期： MOPP6+局部照射+MOP(24) n直线加速器 n剂量：根治剂量45Gy/46周 预防剂量40Gy/45周 n放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野 次全淋巴结照射，全淋巴结照射 韦氏环野 注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童 患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍， 放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且要 特别注意保护肺肾等重要器官 HL的放疗 n主要适用于IB，IIB，IIIA，IIIB，IV期及纵 隔大肿块的病例。目前MOPP方案已成为治疗HL最 广泛应用的方案 nMOPP方案 (28天重复疗程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O：长春新硷 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基苄肼 100 mg/m2 po d1d14 P：泼尼松 40 mg/m2 po d1 d14 HL的化疗 约有半数以上病例经适当的治疗可达到理 想效果。所以应特别强调首次治疗的重要性。 目前仍以联合化疗为主的综合治疗，通常认为 放疗为化疗的辅助手段，而不是主要治疗方法 ， 仅用于局部病灶 非霍奇金淋巴瘤 根据病理组织类型选择不同的化疗方案 n低度恶性组：该组I及II期放疗后可无复发， 存活达10年。III及IV期患者中数生存时间也可 达10年。且部分患者有自发性肿瘤消退，故主张 尽可能推迟化疗，定期密切观察如病情进展或发 生并发症者，可给COP或CHOP方案治疗 NHL治疗方案选择 n中度恶性组：病理分期I期病人可单用放 疗；II期以上采用以多柔比星（阿霉素， ADM）为主的化疗方案，在全身症状控制后 ，给予肿瘤所在区域的放疗 n高度恶性组：应以化疗为主，CHOP方案 为中、高度恶性NHL的标准治疗方案。淋巴 母细胞性淋巴瘤，采用白血病样治疗方案 n难治性和复发性淋巴瘤：通常是指 用CHOP方案或同类化疗方案治疗经2个 以上疗程无效者，原则上应联合化疗 ，必要时配以局部放疗尽量减少肿瘤 负荷，还可加用免疫调节剂以增强免 疫功能 nCHOP方案 环磷酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 长春新碱 l.4mgm2，iv，d1 泼尼松 100 mgm2，po d1d5 （每3周为一周期） NHL治疗方案 n m-BACOB方案（每3周为一周期） 博来霉素 4 mgm2, iv, d1 阿霉素 45 mgm2，iv，d1 环磷酰胺 600 mgm2，iv, d1 长春新碱 l mgm2，iv，d1 地塞米松 6 mgm2，po，d1d5 甲氨蝶呤 200 mgm2，iv，d8,d15 四氢叶酸 10 mgm2，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h开始 nMACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mgm2，iv，d8 四氢叶酸 15 mg，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h开始 阿霉素 50 mgm2，iv，d1,d15 环磷酰胺 350 mgm2，iv，d1,d15 长春新碱 1.4 mgm2，iv，d8,d22 泼尼松 75 mg，po，共4周 博来霉素 10 mgm2，iv, d22 （每4周为一周期，共3个周期，或连续应用12周） n干扰素及其他 生物治疗在NHL治疗中有一定地位， 最近资料表明中度恶性NHL在个疗程 CHOP化疗中如再加干扰素(IFN-2a)可 明显提高五年治愈率。近年来，应用人 源化单抗（如CD20,美罗华）治疗CD20阳 性的B细胞淋巴瘤取得了较好疗效 CHOP美罗华 用于初治的滤泡型淋巴瘤 Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) 11Excluded 13PD 12SD 12MR 7675PR 2117CR 9793ORR MabThera+CHOP(%) (n=201) CHOP（） （n=187) CHOP 美罗华治疗初治FL的PFS比较 Years after end of induction MabThera + CHOP (137/147) CHOP (94/124) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0123 Proportion progression-free Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) p 0.05 现代化、放疗的进展虽可使部分恶性淋巴 瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患 者长期生存改善不明显。随着造血干细胞移植技 术的发展，恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的阶 段。一般来说年龄60岁，一般状况尚可，无重 要脏器严重功能损害，无严重或未控制的感染， 无严重药敏史等，均可进行自身或异基因造血干 细胞移植 造血干细胞移植 P=0.004P=0.09P=0.001 49.055.070.0 化疗组 76.081.096.0 移植组 DFS%*OS%*CR% *：随访时间（中位55个月） 高剂量序贯化疗联合自体造血干细胞移植（AHSCT ）治疗弥漫性大B细胞型NHL的疗效优于MACOP-B方 案 主要用于有骨髓浸润者初治耐药 的中、高度非霍奇金淋巴瘤(NHL)以 及AHSCT复发者 Allo-