卡培他滨在进展期胃癌的应用与优化课件

卡培他滨在进展期胃癌的应用与优化 北京大学肿瘤医院 消化内科 沈琳 Department of GI Oncology, Peking University Cancer hospital, Beijing China 主要内容 局部进展期胃癌 晚期胃癌 分子靶向药物治疗 展望 局部进展期胃癌 亚亚、欧、美：不同术术式、不同复发发、不同辅辅助治疗疗模式 胃癌手术前后辅助治疗的优化 INT-0116 术后放化疗 MAGIC 术前+术后 三种药物联合化疗 ACTS-GC 术后单药口服 化疗（日本） CALGB 80101 CLASSIC 化疗疗方案的优优化选择选择 ：两药联药联 合？ 中国？ 希罗达与奥沙利铂联合化疗协同 增效成为Xelox方案的药理学基础 奥沙利铂上调TP酶 (mg/kg) * * * * * * *p X 维持 研究终点: OS, TTP, ORR, 安全性 中位随访：16.2月 L Shen, et al. ASCO GI 2011 既往未曾治疗的 晚期胃癌患者 (n=195) Paclitaxel + 卡培他滨 (最多6个周期或毒性无 法耐受) 进展或毒性无 法耐受 X+ Paclitaxel = X 维持治疗研究结果 入组与治疗： 从12/2006 到 4/2010, 入组195位患者 (ITT)。 45位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位OS长于590天） 23位患者接受手术治疗（中位生存时间尚未达到） 疾病进展后，61位患者接受二线治疗，包括奥沙利铂/依立替康为基础的化疗、靶 向治疗、局部治疗 ITT患者疗效： ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). 级毒性反应： 白细胞减少 (13.8%), 脱发(13.3%), 中性粒细胞减少 (8.2%), 乏力 (6.7%), 恶心/呕吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹泻(3.6%), 神经毒性(3.1%), 肝功能异常 (2.6%), 没有治疗相关死亡发生。 本II期研究表明，PX-X作为晚期胃癌一线治疗方案显示了良好的疗 效和耐受性，进一步III期研究正在进行中（ML22697研究 ） L Shen, et al. ASCO GI 2011 胃癌异质性特征影响药物的疗效 p 有研究提示紫杉醇在弥漫型胃癌中的疗效可能优于肠型胃癌患者。 p Tuan等1在动物模型研究中发现，静脉注射紫杉醇治疗弥漫型胃癌有明显的疗效 。 p Yamaguchi K等2在一项II期临床研究中，32名晚期转移性胃癌患者单药紫杉醇 化疗（210mg/m2，每3周）。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为： 36%（5/14）和24%（4/17）。 p Y Emi等3用紫杉醇单药80mg/m2每周治疗进展期胃癌的II期临床研究，入组68 名患者，54名患者既往接受过姑息化疗。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效 率分别为：22.5%（9/40）和13%（3/13）。 p 还需要PhaseIII临床来证明。 1 Tuan TF, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(4):773-83. 2. Yamaguchi K, et al. Gastric Cancer.2002;5(2):90-5. 3. Yamamoto M, et al. Surg Today, 2008; 38(11):1013-1020.Today. 胃癌分子靶向药物治疗 胃癌靶向治疗 细胞表面受体抑制剂 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met 细胞周期相关的药物靶标： 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传变化的抑制剂： 组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂 下游信号抑制剂： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR 其它机制: MMP inhibitors，COX inhibitors 靶向治疗药物 作用于EGFR 、HER-2的靶向药 EGFR inhibitors: Cetuximab，Panitumumab, Matuzumab EGFR TKI: Gefitinib,Erlotinib HER-2 inhibitors: Trastuzumab, pertuzumab, T-DM1 EGFR/HER-2 TKI: Lapatinib 作用于VEGF的靶向药： VEGF inhibitor：Avastin Multi-TKI: Sunitinib, Sorafenib , Apatinib IGF-IR inhibitors: Figitumumab (CP-751,871) c-Met inhibitors: Foretinib(XL880), ARQ197 分子靶向药物在胃癌发展：不能倒退！ 胃癌：分子生物学特点异质性强！根本不是 一个病！ 信号通路的复杂性，相互之间的调控。 靶向药物的靶点选择 未来的发展方向： 目前仅有经证实了的靶点是HER-2，那么 谁是下一个HER-2？（找到关键标志物！） Treatment (trial)SettingPhasenEndpoint XP cetuximab (EXPAND) Advanced GEJ or gastric cancerIII870PFS EOX panitumumab (REAL-3) Advanced GEJ or gastric cancerIII730OS TCF/X or ECF/X panitumumab (ATTAX3) Advanced oesophgo-gastric cancer II100ORR XELOX lapatinib (LOGiC) HER2-positive advanced esophagus, stomach or GEJ adenocarcinoma III454PFS Paclitaxel lapatinib (TYTAN) HER2-positive advanced gastric cancer (2nd line) III260OS BSC ramucirumab (NCT00917384) Metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma (2nd line) III615OS BSC everolimus (GRANITE-1) Advanced gastric cancer (2nd 3rd line) III633OS ECXAvastin （Magic-B） Resectable GC (peri-operation chemo) III1100OS Randomised studies evaluating targeted agents in gastric cancer (globally) BSC = best supportive care 一项评估表阿霉素/奥沙利铂/卡培他 滨(EOX)联合帕尼单抗治疗晚期食管 胃癌的多中心随机研究(REAL3) Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. REAL3 REAL3：研究设计 主要终点：OS 期望得到1年生存率从45%提高到55% (HR=0.749) 次要终点：RR、PFS、毒性、生活质量、KRAS突变状态的效应 探索性终点：生物标记物分析 2011年10月得到帕尼单抗组的OS显著较差 (HR=1.53; P=0.006)， 使得III期研究中止，所有帕尼单抗组患者交叉接受EOC治疗 Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. 晚期食管、胃食管 交界或胃腺癌或未 分化癌 未经治疗 N=553 EOX mEOX-P R E：50mg/m2 iv d1 O：130mg/m2 iv d1 X：1.25g/m2/d bid d1-21 E：50mg/m2 iv d1 O：100mg/m2 iv d1 X：1g/m2/d bid d1-21 P：9mg/kg iv d1 REAL3 REAL3：OS (主要终点) Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. 100 80 60 40 20 0 061218243036 EOX (n=275)：中位11.3个月；1年46% mEOX-P (n=278)：中位8.8个月；1年33% HR=1.37 95%CI=1.07-1.76 P=0.013 时间 (月) OS (%) REAL3 REAL3：PFS Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. 100 80 60 40 20 0 061218243036 EOX (n=275)：中位7.4个月；1年21% mEOX-P (n=278)：中位6.0个月；1年20% HR=1.22 95%CI=0.98-1.52 P=0.068 时间 (月) PFS (%) REAL3 REAL3：3/4级毒性 Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. EOX (n=269)mEOX-P (n=272) 毒性 (%)3级4级3级4级P值 呕吐8.20.07.40.0- 黏膜炎0.00.05.10.00.001 腹泻10.40.717.30.00.041 嗜睡11.20.716.90.0- 手足综合征4.80.05.90.0- 周围神经病变6.70.01.10.00.001 DVT3.00.03.31.1- 肺栓塞0.04.50.07.0- 皮疹0.70.09.90.40.001 感染9.72.28.81.1- 发热性中性白细胞减少8.93.35.91.50.029 中性粒细胞减少18.210.88.15.90.001 贫血4.81.53.30.4- 血小板减少2.61.51.10.00.029 低血钾5.21.93.31.1- 低镁血症0.40.04.00.70.001 总体3-5级毒性70.375.00.216 REAL3 REAL3：KRAS和PIK3CA突变是预后因素 Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. 100 80 60 40 20 0 010203040 100 80 60 40 20 0 010203040 时间 (月)时间 (月) OS (%) OS (%) KRAS野生型 (n=165) 中位：10.0个月 KRAS突变型 (n=10) 中位：6.0个月 HR=2.1 95%CI=1.10-4.05 P=0.025 PIK3CA野生型 (n=156) 中位：10.0个月 PIK3CA突变型 (n=4) 中位：4.0个月 HR=3.2 95%CI=1.01-10.40 P=0.048 PTEN/HER-2没有预后价值；目前无法可靠地研究预测作用 REAL3 REAL3：研究结论 EOC基础上增加帕尼单抗在未经选择的胃食管癌患者中无 获益 帕尼单抗组较差OS的原因可能是化疗给药的降低 奥沙利铂与卡培他滨给药剂量更低 中位治疗周期数更少 KRAS与PIK3CA突变是可能的负面预后生物标志物 Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. REAL3 卡培他滨-奥沙利铂联合西妥昔单抗治 疗晚期/转移性胃癌或胃食管交界腺癌 的II期研究 Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096. XELOX +cetuximab 研究设计与方法 卡培他滨0.85g/m2 bid d1-14 +奥沙利铂130mg/m2 IV d1+ 西妥昔单抗 400mg/m2起始后 250mg/m2 IV d1,8,15; q21d 既往未接受化疗的转移性/ 不可切除可测量疾病患者 主要终点：4个月时进展患者 次要终点： ORR PFS OS 毒性 分子标志物 Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096. XELOX +cetuximab 基线特征与研究结果 基线特征N=61 胃癌 (n)59 胃食管交界癌 (n)2 男性 (n)42 女性 (n)19 中位年龄 (岁)56 范围28-86 可评估患者 (n)54 研究结果N=61 4个月PFS (%)61 中位PFS (月)5.4 RR50 CR1.9 PR48.1 SD40.7 变为可切除3.7 中位OS (月)14.9 Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096. LRIG4与PAI的SNP与RR及PFS显著相关 RR：G/G 67% vs. A/A 17%；P=0.044 中位PFS：5G/4G 5.8个月 vs. 5G/5G 3.4个月； P=0.017 LRIG4=EGF信号传导通路调节因子 PAI1参与肿瘤血管生成、细胞增殖、迁移和粘附 XELOX +cetuximab 研究结果 (续) 3/4级毒性 (%)N=61 总体65 厌食13.3 腹泻13.3 乏力13.3 恶心15 呕吐15 3级毒性 (%)N=61 手足综合征5.3 痤疮样皮疹3.3 研究结论： XELOX联合西妥昔单 抗是具有活性的治 疗方案，疗效与目 前已有的方案可比 与RR和PFS相关的 SNP可优化患者选择 Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096. XELOX +cetuximab 一项比较Rilotumumab或安慰剂联合 表柔比星/顺铂/卡培他滨治疗局部晚期或 转移性胃或胃食管交界癌的II期研究中MET 通路生物标志物的评估 Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. Rilotumumab+ECF 研究设计 病理学确诊的不可切 除局部晚期或转移性 胃癌/胃食管交界癌 既往未针对局部晚期 或转移性疾病的化疗 Rilotumumab 15mg/kg + ECX q3w Rilotumumab 7.5mg/kg + ECX q3w 安慰剂 + ECX q3w R Rilotumumab：一种研究性的人源化单克隆抗体，MET抑制剂 13个国家、42个中心 随机入组121例患者 主要终点：OS 次要终点：OS、ORR、PK、生物标志物 Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. Rilotumumab+ECF 研究结果：PFS与OS (ITT) Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. 100 80 60 40 20 0 0246810 12 14 16 100 80 60 40 20 0 0246810 12 14 16 时间 (月)时间 (月) PFS (%) OS (%) R+ECX (n=82) 中位：5.6个月 P+ECX (n=39) 中位：4.2个月 HR=0.61 95%CI=0.48-0.85 P=0.045 R+ECX (n=82) 中位：11.1个月 P+ECX (n=39) 中位：8.9个月 HR=0.73 95%CI=0.53-1.01 P=0.215 Rilotumumab+ECF 研究结果：MET高表达患者的PFS与OS得到改善 Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. 100 80 60 40 20 0 0246810 12 14 16 100 80 60 40 20 0 0246810 12 14 16 时间 (月)时间 (月) PFS (%) OS (%) R+ECX (n=27) 中位：6.9个月 P+ECX (n=11) 中位：4.6个月 HR=0.51 95%CI=0.24-1.10 P=0.085 R+ECX (n=27) 中位：11.1个月 P+ECX (n=11) 中位：5.7个月 HR=0.29 95%CI=0.11-0.76 P=0.012 Rilotumumab+ECF 研究结果：MET高表达既是预测因素也是预后因素 Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. MET高表达的胃癌患者预后更差，但从Rilotumumab治疗中获益更多 100 80 60 40 20 0 0246810121416 时间 (月) OS (%) P+ECX (MET低) (n=17) 中位：未达到 P+ECX (MET低) (n=11) 中位：5.7个月 P=0.023 0.010. 11.010.0100.0 3.218(1.076,9.630)0.037 0.007 0.677(0.350,1.310)0.247R+ECX P+ECX HR (95%CI)P值治疗组 交互检验 P值 MET高表达更好MET低表达更好 Rilotumumab+ECF 研究结论 肿瘤MET高表达可预测Rilotumumab联合ECX治疗晚期 胃/胃食管交界癌患者的临床获益 安慰剂组MET表达的结果提示肿瘤MET高表达是不良预后 的标志物，可通过Rilotumumab逆转 基于这些结果，计划开展一项验证Rilotumab联合ECX治 疗MET阳性的胃/胃食管交界癌患者的3期研究 MET通过体外诊断含量测定检测 Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. Rilotumumab+ECF 贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗进展性 转移性分化良好的消化道神经内分泌 肿瘤的疗效与安全性：BETTER研究 Mitry E, et al. 2012 ASCO Abstract 4071. BETTER BETTER：研究设计 多中心、非随机、开放研究 主要入组条件 ECOG PS2 kI67指数15% 既往未接受过全身化疗 可接受的器官功能 患者至少接受6个月治疗 研究至少持续24个月 贝伐珠单抗7.5mg/m2 d13周 + 卡培他滨 1g/m2 bid d1-14 q3w 进展型的转移性 分化良好