荨麻疹诊断和治疗共识声明（2017版）

荨麻疹诊断和治疗共识声明（2017版）本文由印度皮肤过敏研究协会展开，旨在为荨麻疹管理提供最新的基于循证依据的共识声明，特别参考印度状况。本指南包括荨麻疹的最新定义、发病原因、分类和管理。荨麻疹对患者的生活质量有深远的影响，并给患者带来巨大痛苦，需进行有效治疗。荨麻疹管理方法之一为识别和消除潜在病因和/或诱发因素，而第二种方法是通过治疗缓解症状。本指南推荐将第二代非镇静H1抗组胺药作为一线治疗药物。剂量最多可增加4倍，以达到预期结果。若患者仍无反应，可以根据医疗条件、症状严重程度、药物可负担性以及现代生物制剂如奥马珠单抗的可获得性，选择适当的治疗方案。定义荨麻疹是一种常见的皮肤病，其终生患病率高达22%，时点患病率为1%。荨麻疹由三个典型特征组成; 中心肿胀、大小可变，周围反射性红斑以及瘙痒或灼烧感。通常几小时内消退，且总是在24小时内消失。荨麻疹可能与血管性水肿有关，也可能与之无关。血管性水肿的典型特征是真皮下部和皮下组织突发明显肿胀。常常伴有疼痛感而非瘙痒感。其常累及黏膜，可能需要72小时才能消退。复发和缓解期，荨麻疹和血管性水肿通常共存。现代荨麻疹分类法 荨麻疹分类依据其发病性质（即急性或慢性）以及进一步可识别的诱发因子或刺激表1。慢性荨麻疹（CU）是指每天或几乎每天发作，病程超过6周的荨麻疹。CU可分为慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢性诱导性荨麻疹（CINDU）。CSU是指在无任何外部刺激下荨麻疹持续时间超过6周。CINDU是由特定触发因素引起的症状，例如温度、压力和胆碱能的刺激。荨麻疹指南制定方法 作为印度皮肤过敏研究协会小组成员，作者提前准备了关于荨麻疹定义、分类、诊断和治疗的建议。该指南最终草案考虑了文献中所有可用证据（包括Medline和Google Scholar搜索），且基于全球不同协会现存共识文件表2。在2017年3月26日于金奈举行的年度皮肤过敏协会会议上，我们准备了一份结构化调查问卷，并最终达成共识。来自印度各州的荨麻疹参会专家确保了这一共识包括地区差异性。“we recommend”一词表明强烈推荐，“we suggest”用于弱推荐。 本指南旨在提供荨麻疹最新定义和分类，并提供有循证依据的诊断和治疗方法。该指南包括来自印度不同地区的专家意见，并考虑了印度各地患者、医疗系统以及全国各地诊断和治疗差异。荨麻疹流行病学和病程 众所周知，CSU是最常见的CU形式（66至93病例）。据报道，荨麻疹终生患病率为7.8-22.3，时点患病率为0.5-1.0。据报道，大约4-33%病例为物理性荨麻疹，1-7的病例是胆碱能性荨麻疹。在印度其确切患病率尚不清楚。 CSU是一种慢性疾病，据估计其平均持续时间为1-5年。在确诊的CSU患者中，50%患者在发病6个月内消退。20%患者在3年内消退，20%患者在5-10年内消退。但2%的CSU患者可能需要25年才能消退。有报道称在极其罕见情况下CSU可持续长达50年。病理生理学 CSU的发病机制尚未完全了解。据认为，其由肥大细胞和嗜碱性粒细胞中组胺和其他炎症介质的异常释放介导。CSU皮损处肥大细胞以及嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞募集。现今人们认为荨麻疹是肥大细胞驱动的疾病。活化的肥大细胞释放组胺和其他介质。这些介质激活感觉神经。然而，荨麻疹中肥大细胞激活信号边界不清，并且具有异质性和多样性。CSU肥大细胞可通过自身免疫、过敏或特发性机制激活。 肥大细胞脱颗粒释放组胺和其他炎性介质，如血小板活化因子和促炎细胞因子，最终激活感觉神经并引起局部血管扩张、血浆外渗以及白细胞转运至荨麻疹皮损。风团处真皮上部和中部水肿是毛细管后小静脉和真皮下淋巴管扩张所致，而在血管性水肿中，真皮下部和皮下组织受累。水肿性皮肤损伤通常影响内皮细胞粘附分子的上调和中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和T细胞血管周围浸润。 由于IgE是肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒后释放组胺和其他促炎介质的关键，它可能在CSU中发挥作用。抗IgE受体FcRIA亚基的特异性IgG抗体占CU患者的30%50%，5%10%的患者出现针对IgE自身的IgG抗体。最有趣的是，在某些CU病例中，甲状腺正常的患者抗甲状腺球蛋白或抗甲状腺抗体水平升高与荨麻疹发病呈正相关。 约15-20人一生中至少要经历一次荨麻疹。急性荨麻疹更常见于年轻患者，主要由食物、药物、昆虫叮咬、病毒感染或输血引起的I型超敏反应所致。通常在临床实践中遇到的过敏反应由阿片类药物、万古霉素和放射性造影剂等药物引起，需与荨麻疹区分开来。荨麻疹疾病活性评估工具 在自发性荨麻疹中，疾病活动通过简单有效的评分系统进行评估，该评分系统被称为7天荨麻疹活动性评分(UAS7)系统。UAS7 表3是每周荨麻疹瘙痒严重程度评分和荨麻疹计数评分的总和，用以衡量疾病活性。它是一个简单的基于问卷的系统，为皮肤科医生提供患者瘙痒程度和荨麻疹计数的半客观评估表2。最终的UAS7评分是连续七天（0-42）评分的总和，其决定了CSU疾病活性和正在进行的干预措施的疗效。 血管性水肿活动度评分（AAS）也是患者对血管性水肿活性的自我评估，包括5个关键因素（持续时间、身体不适、对日常活动的影响、对外观的影响和总体严重程度），每个因素的评分分别为0-3分（因此每日得分为0-15分）。根据医生治疗偏好，每日AAS分数相加得出7天评分（AAS7）、4周评分（AAS28）和12周评分（AAS84）。（a）疾病发作时间；（b）任何诱发因素的存在；（c）与血管性水肿相关性；（d）个别风团持续时间超过24小时；（e）药物使用（非甾体类抗炎药NSAIDs、血管紧张素转换酶ACE抑制剂、免疫法、激素和替代疗法）；（f）生活质量（QOL）；（g）治疗史（如果存在） 表4。 在过敏反应伴荨麻疹/血管性水肿体征情况下，应评估其他器官受累症状如肺部（喘息和咳嗽）、胃肠（GI）系统（呕吐和腹泻）、神经系统（头晕）或心脏系统（血压或心率改变）。CSU也可能与感染状态有关，包括病毒感染（乙型和丙型肝炎、单纯疱疹病毒），幽门螺杆菌感染以及蠕虫寄生虫感染。 对疑似病例应排除其他系统性疾病，包括各种疾病，冷球蛋白血症（慢性淋巴细胞性白血病）、血清病、结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮、甲状腺疾病、肿瘤（特别是淋巴网状恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病）和其他内分泌疾病。此外，在某些情况下，患者详细病史以及实验室结果可能表明需进行皮肤活检以排除皮肌炎和血管病。虽然不推荐对CU皮损进行常规皮肤活检，但荨麻疹皮损组织病理学检查显示主要淋巴细胞浸润伴有多形核细胞。典型荨麻疹血管病变荨麻疹症状持续时间超过24小时，经皮肤活检证实存在白细胞破碎性血管炎。据发现，可检测的甲状腺自身抗体与CU呈正相关，但不建议对甲状腺自身抗体进行常规评估。 血管性水肿实质是一种临床诊断，表现为非瘙痒、硬性、无点状水肿，伴典型边界不清，无红斑。在无荨麻疹共存的血管性水肿中，评估应针对遗传性血管性水肿、获得性C1抑制因子缺乏症或ACE抑制剂相关的血管性水肿。然而，对无荨麻疹存在的血管性水肿的详细讨论超出了本文的范围。荨麻疹的管理综合管理 治疗方法应以消除或避免病因或触发因素/刺激为基础，通过减少肥大细胞介质释放和/或这些介质在靶器官中的作用，并诱导耐受，对症治疗。在大多数病例中，无法确定荨麻疹病因； 然而，良好病史有助于排除诱导荨麻疹的病因，提高治疗效果。建议避免使用物理刺激来治疗物理性荨麻疹，但并非一定可行。CU治疗的目标是快速、全面控制症状。作者建议无论何种类型荨麻疹（CSU / CINDU）治疗目标为尽可能安全、全面控制荨麻疹症状。引起非过敏性超敏反应的药物（例如，非甾体类抗炎药）不仅可诱发CSU，还可加重CSU；建议尽可能消除该类药物。据报道，CSU常与多种炎症或传染病有关。这些感染包括胃肠道感染，例如幽门螺旋杆菌感染。治疗一线疗法第二代非镇静抗组胺药 治疗方案选择的主要依据是通过拮抗H1受体介导的组胺对内皮细胞（风团）和感觉神经（瘙痒）的特异性作用，缓解荨麻疹症状。据报道，第一代抗组胺药对中枢神经系统的抗胆碱能作用和镇静剂作用超过12小时，治疗作用仅4-6小时。它们中的大多数穿过血脑屏障并与脑H1受体相互作用，导致快速眼动睡眠和认知功能障碍。据报道，许多具有镇静作用的抗组胺药药物之间相互作用。因此，第一代抗组胺药已不再是现代荨麻疹治疗的选择，因为目前存在低成本第二代抗组胺药，它们副作用较小，无抗胆碱能作用（无镇静和认知功能障碍）并且具有更好的疗效和持续时间，因而具有更好的依从性。随着新的第二代抗组胺药的开发，如西替利嗪（羟嗪的代谢产物）、氯雷他定和非索非那定，其中一些主要是早期镇静抗组胺药的非镇静代谢产物，在药物安全性方面取得了进一步的进展。近期出现了大量的第二代看组胺药物，如氮卓斯汀、地氯雷他定（氯雷他定的活性代谢产物）、依巴斯汀、左西替利嗪（西替利嗪的活性对映体）和卢帕他定。两种第二代药物阿司咪唑和特非那定被禁用，因多个报道报道了其心脏毒性作用，如QT间期延长、室性心律失常和尖端扭转型室性心动过速以及与酮康唑或红霉素的代谢相互作用。在这些第二代抗组胺药物中，许多药物在治疗荨麻疹方面无高水平证据，而且它们之间也存在很大的临床差异。其中仅有七种药物（西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、氯雷他定、卢帕他定和比拉斯汀）已在荨麻疹中进行了详细测试。印度常用的三种第二代抗组胺药（地氯雷他定、非索非那定和左西替利嗪）的安全性和有效性在荨麻疹的管理中得到了广泛评估，其用药剂量高达标准剂量的4倍。一些报道表明，根据受体停留时间，地氯雷他定是最有效的（Ki：0.4 nM），其次是左西替利嗪（Ki：3nM）和非索非那定（Ki：10nM）（浓度越低，效力越高）。然而，还应评估高停留时间和高亲和力的H1受体的临床安全性和有效性。第二代药物的卓越疗效不仅归功于其抗组胺活性，还可能由于其他抗炎作用，如抑制细胞粘附分子-1、内皮白细胞粘附分子-1表达、细胞因子的产生和释放，并抑制嗜酸性粒细胞趋化。在一项随机临床试验（RCT）中，第二代抗组胺药如贝他斯汀、西替利嗪、非索非那定和奥洛他定在降低组胺诱导发病方面较安慰剂具有相似疗效；然而，与其他药物相比，贝他斯汀的镇静作用明显要小。 总而言之，现代第二代抗组胺药应始终被视为荨麻疹一线对症治疗方法，因为它们总体安全性良好，疗效可靠，并可广泛应用于控制荨麻疹/血管水肿的病理性级联。二线疗法第二代非镇静抗组胺药增量使用 许多临床研究证实了更高剂量的抗组胺药治疗的临床疗效和安全性，地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪等用药剂量甚至可高出推荐剂量的四倍，因此最新更新的GA2LEN/ EDF / EAACI / WAO 指南强烈推荐。据认为，抗组胺药加量使用对大多数治疗无效的荨麻疹患者有效。因此，现在将第二代抗组胺药用药剂量增加至批准剂量的四倍被视为CSU / CINDU的二线疗法。 研究证实，高剂量非索非那定治疗与QT间期延长无关，剂量高达800 mg，每天一次或690 mg，每天两次，持续28天，确定了更高剂量药物治疗的安全性。除了非索非那定之外，其他具有良好安全性和有效性的4倍标准剂量给药的药物是西替利嗪、左西替利嗪和地氯雷他定。由于左西替利嗪是西替利嗪的活性对映体，本指南建议在其他分子获得更好的安全性和有效数据之前，只考虑