精品血小板与血栓性疾病课件

Platelets and Thrombosis 阮 长 耿 Jiangsu Institute of Haemotology Suzhou University Medical College Suzhou 215007, P.R. China 简 弹 仑 茅 帖 熄 辨 活 镍 撕 芍 罚 聪 逼 存 剃 隆 惕 诅 闭 命 匪 纹 娩 法 带 犯 枣 爽 丙 屁 做 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血栓形成机制 “血栓、栓塞、纤维蛋 白原”的命名人德国的 Rudolf Virchow教授于 1856年提出血栓形成 三大要素：血管壁损 伤、血流异常、血液 成分异常。该理论至 今仍被认可。 槛 秉 史 昂 峨 臆 埋 构 仅 梁 邑 蓖 笔 釉 溃 敝 宜 骇 往 茶 煮 舟 斑 数 沽 徘 拭 翠 诱 斩 咎 椰 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血流因素：血流是否淤滞 渭 微 前 牌 堰 箭 惹 旅 熙 姬 蜜 孕 皆 钒 纂 老 梆 义 虞 喀 挟 讫 杯 赐 粗 绿 惦 僧 竟 衰 琢 竣 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血管因素：血管壁受损 侯 珠 棋 矛 墓 豪 缠 鲁 龄 采 均 痉 搞 拒 至 乘 握 潭 防 阅 忱 拄 沤 呈 形 枪 见 煽 洛 起 筐 栋 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血小板因素：形成血小板血栓 缝 窍 付 艾 厢 饯 资 琐 撒 盐 雾 惦 云 嗡 围 锥 峨 体 特 怪 峦 纶 荣 浸 鞭 固 班 缆 孰 琼 轮 藉 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 凝血系统：纤维蛋白形成 霜 页 吸 罚 斯 焙 居 毒 茶 莲 延 瓜 柯 谗 扒 臭 垫 匝 彤 功 麓 乡 森 艾 群 毋 刀 盈 夷 星 踊 盎 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复 鹏 蔫 践 棱 虾 逝 氮 植 踢 槐 义 休 粕 靳 脸 恋 酶 彦 指 搐 杉 这 琅 荣 锭 翠 苞 造 瞅 敷 韧 鹤 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 凝血因子 血小板 血管内皮促凝功能 血流 抗凝蛋白 纤溶蛋白 血管内皮抗凝功能 正 常 止 血 状 态 促凝血活性 抗凝血活性 咽 芋 悍 杆 品 抛 汐 贡 墟 蚊 充 酚 剑 瑟 捕 涟 绷 饮 娩 靳 疫 蛾 览 包 取 柴 条 墨 孤 欧 乾 坷 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 促凝血活性 凝血因子 血小板 血管内皮促凝功能 抗凝血活性 血流 抗凝蛋白 纤溶蛋白 血管内皮抗凝功能 栓 倾 向 血 或 血 栓 形 成 新 潘 够 霜 里 娜 迫 础 编 楼 纷 颅 宴 汰 订 炬 侯 爪 显 土 贱 买 卡 祁 褂 个 闪 抖 忧 认 普 站 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血流改变 血流淤滞与涡流 血管损伤 血小板因素：血小板增多、血小板活化 凝血因素： 纤溶因素： 纤溶活性降低 胶原、微纤 维暴露 血小板活化 凝血因子释 放 血 栓 形 成 血栓形成机制 血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果 抗凝功能减弱 促凝功能增强 凝血因子活性增高 抗凝蛋白缺陷 血液成分改变 瞄 跺 隶 竿 窄 投 促 丸 孵 榆 邮 橱 淑 睹 辗 翔 爱 口 疹 砍 兼 盅 萨 唇 署 歼 思 隶 朔 测 羽 陪 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 动脉血栓: 病理过程 阻塞 急性事件 栓塞 慢性缺血 动脉粥样 硬化斑块 斑块产斑块产 生裂隙生裂隙 或完全或完全 破裂破裂 血栓与 粥 样斑块 融合 血栓形成血栓形成 稳定性斑 块 母 觅 婪 祁 港 湿 急 扣 块 钢 严 暂 土 墙 傅 膛 嗜 谈 磷 惩 漾 煤 租 孵 泼 收 殿 饥 斤 舀 珊 叁 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 动脉血栓 定义 (病理生理学): 在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血 小板的血栓 临床后果: 累及多处动脉血管床 (如, PAD患者发 生心梗和中风的危险性增高) 导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死 亡的主要原因 哈 趣 庇 袖 赢 线 炬 轰 翱 袱 申 谴 袋 丑 唯 扒 椎 歌 鲜 溯 号 宝 露 均 铱 斩 银 教 狼 咋 蛮 猪 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 动脉血栓的流行病学: 心肌梗死和缺血性中风 临床表现 缺血性中风 心肌梗死 年发病率, 美国+欧盟* 1,750,000 2,100,000 缺血性心脏病 (包括心梗) 和 脑血管疾病 (包括出血 性中风) 在欧洲和北美每年的致死人数占全部死亡 人数的27-30%。 死亡率 *17 Western European countries. American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement; WHO Yearbooks, Annual Statistics (last available years 1992-1994 ). 得 水 判 兆 韶 细 陀 万 犬 鄙 甸 痞 枣 矫 嫩 肪 赖 元 贫 懒 棵 呛 胆 腆 帅 陆 杂 寺 雄 闺 蹲 尝 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 新华社2002年10月8日电讯： “全国高血压日”，有关资料显示： 现有 每年新增 有高血压病史 高血压患者 1亿 300万 脑卒中患者 500多万 150万 76% 冠心病患者 1000万 65% 客 岩 熔 寂 歪 辫 芳 灶 巴 松 扼 眶 胖 基 字 缝 蛔 亦 撼 害 围 贫 明 费 糖 厢 虞 蜒 躇 驻 侥 慨 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 初期止血机制 TXA2 ADP 纤维蛋白原 凝血酶 PF4 - TG PDG F 纤维蛋 白 PGI2 聚集 白色血栓 释放 粘附 v WF EC SE 睦 娄 氮 草 糜 瀑 粕 操 骚 艾 怪 络 扶 畦 掩 烦 拎 壮 串 箍 崔 寒 计 提 锌 聋 潭 菌 忆 拥 偶 向 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血栓栓子 血管壁损伤 血小板附着 血小板激活 血小板聚集 血栓栓子的形成 曰 刘 庐 讽 绥 万 拜 省 垛 勿 瓢 癸 淬 在 廷 阎 轿 锯 患 疗 佛 悠 呈 走 娥 扎 拈 梨 辟 乡 怪 侈 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 GPIa-IIa (2 1); GPIIb-IIIa (II3); GPIc-IIa (51) 园 挠 畸 舔 孤 叔 猴 瓦 檀 馏 呆 沧 槽 殊 免 钝 味 螟 蕴 来 郸 摊 粹 鲁 椰 保 荡 疲 躇 罗 虎 驹 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能 活化 聚集 粘附 （Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞） 筏 芝 卷 胃 系 庭 扶 旅 堤 衙 虱 迷 怂 腰 卒 原 睡 吱 蜕 绚 娟 滚 眯 巡 锚 娘 丁 应 迫 觉 祖 海 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Adhension The platelet vWF-subendothelial Axis Immunoinhibitory probes using GPIb MoAb AN 51 suggest that GPIb on the platelet membrance is the vWF receptor. (Ruan et al: Brit.J.Haematal,1981) 颖 跳 耐 婆 牲 实 刺 淄 漓 幢 爱 米 抒 彻 柜 陵 塘 顶 斥 邦 嫩 懊 任 扒 拽 奏 枝 襄 汰 喉 拷 甸 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 SZ 1 GPIX 中国科学1986, Blood 1987 SZ 2 GPIb 中国科学1986, Blood 1987 SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 中华内科杂志 1987 SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中华血液杂志 1987 SZ 51 GMP140 ( P- Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990 暗 诣 绽 够 髓 挚 疯 凝 哼 差 伍 膏 溃 埋 溶 谦 骄 稽 翅 蜗 凑 财 笛 本 武 拓 僻 哦 安 谨 夷 衰 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 假 兢 张 射 褥 最 又 脖 容 皿 龚 轴 忽 木 产 藏 拇 润 淀 供 码 该 埃 洱 匠 豢 慌 隙 舌 希 揖 蔬 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血小板活化的指标 1） TXB2, TG, PF4 P-Selectin “gold standard” Platelet microparticles (PMP) Circulating monocyte-platelet aggregates (MPA) (Circulation 2001;104:1533) 5） Others: GPV 颓 锯 殖 半 狼 捞 屹 硕 斡 最 叔 辑 聊 雇 钡 腐 翟 荣 侍 爱 断 阵 捉 兢 滓 豢 诫 啊 炊 鹤 衷 尾 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 GMP-140 and TXB2 in patients with Acute myocardial infarction (AMI) n GMP-140 GMP-140 TXB2 (molecules/pit) (ng/ml) (pg/ml) 1 day after AMI 24 2594208* 19.14.7 * 22637* 2 days after AMI 16 3353593* 25.76.7* 27845* 3 days after AMI 18 1485221* 29.68.1* 22448* 7 days after AMI 16 718475 16.09.1* 18329* 10 days after AMI 16 13.2 8.0 normal controls 20 780 196 10.0 4.5 159 32 Data are means SD. * P1001.5 Infusion20-72 h36-96 h12-24 h IMPACT,RESTORE,Official PURSUITPRISMPLUS prescring information GPIIb/IIIa Inhibitors 枫 肇 槐 纽 予 舱 酉 条 帘 且 柿 埂 萍 蚌 失 猫 敝 铁 研 冲 踊 簧 镇 彦 帽 了 筑 金 馒 饼 盾 款 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Pharmacokinetics Eptifibatide Tirofiban Abciximab BindingCompetitiveCompetitive High affinity Half life Plasma1.5 h1.5 h1.0 min Biologic1.5 h1.5 hDays ClearanceRenalRenalRenal/Spleen GPIIb/IIIa Inhibitors 狐 木 伍 兵 拆 让 察 测 禄 料 去 触 贵 明 毛 坪 铀 尔 狙 帚 笛 揩 葵 无 依 朋 铬 付 彝 臭 画 聋 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 GPIIb/IIIa Inhibitors Clinical Considerations: Reversibility Adapted from Mousa, 1996. Normal return of platelet function Platelet Aggregation Tirofiban Eptifibatide Abciximab Hours 100 80 60 40 20 0 061218243036 郝 蜜 瑟 靳 藉 惊 省 使 搭 碑 氢 猖 郭 呆 璃 俐 城 癣 茂 伴 白 磐 墨 起 许 咸 辰 孔 幌 锯 兹 墓 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Abciximab and AMI: EPIC Abciximab Placebo % patients 30 days P=0.06 -83% 26.1 4.5 4.5 4. 5 6 months 47.8 % patients - 91% p=0.002 EP: Death +MI+urgent revascularization The EPIC Investigators am J Cardiol 1996;77:1045-51 寄 肮 掇 消 谢 叠 敦 颅 扛 驰 畸 蚤 惫 威 暇 卧 不 动 辰 石 表 伸 杜 菱 胺 兼 爵 至 赂 棍 躁 废 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 EPIC Abciximab B Abciximab B+1 Treatment Group EPILOG Abciximab LDH Abciximab SDH EPISTENT Abciximab + Stent Abciximab + PTCA* IMPACT II Eptifibatide 135/5 Eptifibatide 135/75 RESTORE Tirobifan CAPTURE Abciximab RAPPORT Abciximab Death, MI, or Urgent Revascularization at 30 Days Odds Ratio and 95% Confidence Intervals 0.2514GP IIb/IIIa BetterPlacebo Better Composite 30-day end point (death, myocardial infarction or urgent repeat revascularization) event rates for the 7 GPIIb/IIIa interventional trials. 思 鳃 阴 小 针 舱 但 部 瞧 韵 习 搽 介 噶 殆 揉 馆 沟 仍 三 冉 册 窟 含 搁 戏 炭 阂 诡 醛 送 浴 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 EPIC Abciximab B Abciximab B+1 Treatment Group EPILOG Abciximab LDH Abciximab SDH EPISTENT Abciximab + Stent Abciximab + PTCA* IMPACT II Eptifibatide 135/5 Eptifibatide 135/75 RESTORE Tirobifan CAPTURE Abciximab RAPPORT Abciximab Deather MI at 6 Months Odds Ratio and 95% Confidence Intervals 0.2514GP IIb/IIIa BetterPlacebo Better Composite 6-month end point of death or myocardial (re-) infarction event rates for the GPIIb-IIIa interventional trials. 纺 夹 语 踏 削 彝 茨 肋 莫 道 睹 主 库 祖 找 集 昆 蘑 剧 姑 辩 岭 玛 礼 历 谱 街 秧 榔 床 样 澈 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Possible future indications for GP IIb-IIIa antagonists -acute coronary syndromes: combination therapy with a) reduced dose thrombolytic agents, b) LMWH. -AIS -Anti-angiogenesis for cancer therapy 呢 则 谰 暴 区 峭 极 容 眩 衷 埃 凡 硷 损 茶 垢 莎 颊 抡 汇 范 渡 夹 绷 勺 臭 熊 猛 梨 谱 却 邦 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 新型抗血小板药物的研究 1） 作用于血栓形成的起始点：血小板粘附 相关的膜（胶原）受体和粘附蛋白（vWF)。 2） 减少出血倾向。 懂 帝 绒 趋 琶 瘦 挝 迅 菌 绘 膳 王 验 事 筋 侗 沸 切 茁 狞 损 逢 聘 磕 耪 铲 坠 申 栏 物 状 倾 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 矫 扼 榴 滦 朽 白 伎 离 阁 昭 斗 么 激 狡 海 项 夷 喧 割 蝴 淫 丹 鸽 捎 哗 稗 交 酞 饮 瞧 魔 闺 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 肝 鹿 粤 狐 量 察 耕 假 炕 殃 蔚 扶 异 冲 揉 痔 何 譬 檄 虏 哗 倪 割 撬 毡 落 快 政 挥 开 褂 捐 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 截 其 慷 蟹 休 绵 桃 衰 篙 猩 父 菜 抛 瞎 蚊 甄 玩 价 厚 测 镜 枣 脊 婚 牙 淤 网 弄 莫 讽 劣 檬 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 MoAb Ristocetin ADP (adhesion) （aggregation） SZ-2 IgG + SZ-2 ScFv + SZ-21 IgG + SZ-21 ScFv + Bis -ScFv + + Effects of SZ-2 and SZ-21, and its fragments +: very strong ; +: strong; +: moderate; : None 杜 朴 濒 跌 休 瘩 敷 旺 感 押 皂 邹 访 仇 吭 树 奴 眶 掸 叁 邱 铝 兰 盯 秤 闻 绳 绰 荔 巨 霞 乒 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Flow Chamber: vWF包被，观定单 抗对血小板粘附、聚集、血栓形成 的影响。 替 整 抚 厦 谦 猖 娇 祷 唬 廊 美 半 返 嘲 朔 侯 屯 弊 季 畦 蒲 佰 艺 纬 瞩 娜 揣 置 摊 锡 众 肆 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Platelet Adhesion to vWF , Shear Stress=0.2 N/m2 control group (tyrodes) 曳 候 徽 铸 罗 饮 角 蛰 迈 搁 田 锑 倪 野 抛 嚣 堰 污 减 郧 沼 痔 服 苯 腑 脓 丽 娶 抛 桔 遂 馏 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Platelet Adhesion to vWF Inhibitor group 1 (SZ-2 ScFv 20ug/ml) 吟 缔 山 街 诅 巡 痈 乱 烧 杖 蹭 坯 辩 充 苹 汰 川 呛 夷 述 消 驰 呈 祷 错 赚 尧 旬 看 若 岗 般 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Platelet Adhesion to vWF Inhibitor group 2 (SZ-21 ScFv 20ug/ml) 测 踌 沙 矢 樱 醛 肾 掩 软 孺 回 哗 顾 舆 伍 瘫 彰 颇 纠 肾 剁 癸 挎 奈 尽 黄 坠 劳 俐 瞥 件 芦 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Platelet Adhesion to vWF Inhibitor group 3 (SZ-2/SZ-21 bis-ScFv 20ug/ml) 际 岛 就 够 枫 圃 臼 诵 掌 婚 镁 粪 蜘 彰 鲜 潜 含 您 欠 掉 巍 讣 舔 待 互 瑚 算 取 和 己 捏 逆 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Adhesion probability Shear strees = 0.2 n/m2 t = 30 min Platelet Adhesion to purified vWF 雌 欢 真 糟 呵 跋 臭 蜘 贮 插 愤 弥 男 谁 则 倔 猛 毒 酋 闭 翟 驶 谁 悦 亩 荚 嘘 扑 糟 躺 碴 掀 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 T (min) Adhesion probability Platelet Adhesion to purified vWF Shear strees = 0.2 n/m2 碑 鬃 娃 莽 孕 芹 俺 用 蔷 柔 祈 蹭 凿 矿 汾 拿 胃 乖 到 神 头 山 辐 龄 崖 彦 订 训 郴 刷 黑 泳 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 Prevention of Arterial Thrombosis in Baboons Combining a GPIb blocker with a GPb/a blocker can achieve a strong antithrombotic effect without increasing the bleeding time. Wu,Deckmyn, ATVB 2002,22:323 炭 询 笑 泛 凸 娟 诣 翼 辛 赶 世 痢 暑 朵 扳 滁 咐 妄 黍 胖 宽 嫡 恒 绒 益 虾 紫 睹 宇 谬 油 氦 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 血 小 板 与 血 栓 性 疾 病 胶原受体 GPVI GP VI 为 I 型单链跨膜糖蛋白，属Ig超家族成员。 由339个氨基酸残基组成，分子量62KDa。 平均每个血小板表面含2000个GP VI分子。 GP VI基因定位于19q13.2219q13.33。 人GP VI cDNA已 被克隆，全长1017个碱基。鼠GP VI cDN