细菌耐药现状和经验性抗感染治疗策略课件

天坛医院 细菌耐药现状和 经验性抗感染治疗策略 首都医科大学附属北京天坛医院 呼吸内科 郭伟 天坛医院 耐药菌增加的原因 w耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由 于医生过多地使用抗生素，造成对基因突变 及耐药基因转移耐药菌的筛选 w耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接 触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在 医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转 移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播 天坛医院 Resistant Strains Rare xx Resistant Strains Dominant Antimicrobial Exposure xx xx xx xx xx Selection for Antimicrobial- Resistant Strains 抗生素选择压力 耐药菌的播散 天坛医院细菌耐药性的突出问题 产ESBLs菌株 MDR铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌 产AmpC酶菌株 产KPC酶的菌株 MRSA VRE 天坛医院 5 GNB依然是乱世魔王 w耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高 w致病性较强，常成为直接致死原因 w耐药形式多样，变化频繁 wMDR/PDR，让一些感染真的无药可救 天坛医院 6 Prevalence of ESBLs in Mainland China, CHINET 2005-2008 WANG F.Chin J Infect Chemoth. 2006;6:289 WANG F.Chin J Infect Chemoth. 2008;8:1 WANG F.Chin J Infect Chemoth. 2008;8: 321. WANG F.Chin J Infect Chemoth. 2009:9(5):inpress Percent % 天坛医院 CTX-MCTX-M型型酶酶是主要的是主要的ESBLsESBLs -内内酰酰酰酰胺胺酶酶 大大肠肠肠肠埃希菌正在成埃希菌正在成为为为为主要的主要的ESBLsESBLs 产产产产生菌生菌 ，而不再是克雷伯菌，而不再是克雷伯菌 主要分离于主要分离于住院住院的病人的病人 ， 社区亦有出社区亦有出现现现现. . ESBLsESBLs的特点的特点 天坛医院 SEANIR产ESBL大肠埃希菌 和肺炎克雷伯菌的药物敏感性 敏感 天坛医院 SEANIR2005-2007 大肠埃希菌的敏感性 敏感 天坛医院 2007年1月-2009年3月天坛医院 367例SAP病原体耐药分析 大肠杆菌40株 95.00 天坛医院 SEANIR2005-2007 肺炎克雷伯菌的敏感性 敏感 天坛医院 肺克68株 2007年1月-2009年3月天坛医院 367例SAP病原体耐药分析 77.90 天坛医院 产产ESBL菌株感染的抗菌药药物选择选择 w碳青霉烯类烯类 （亚亚胺培南、美罗罗培南、帕 尼培南）为为最有效的药药物 w根据药药敏可选选用酶抑制剂剂合剂剂(哌哌拉西 林/他唑唑巴坦、头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦)、头头霉 素类类、氨基糖苷类类（如阿米卡星）、氟 喹诺酮类喹诺酮类 （如环环丙沙星、左氧氟沙星等 ） 天坛医院 非发酵菌 占革兰阴性杆菌的比例变迁 1460163212151171136916612351302832753005524256564818581956656616 YearYear No of strainsNo of strains 7580 8732 Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2008; 22: 444 天坛医院 Resistance and susceptibility rates in 10319 strains of non-fermentative organisms(%)， 2008 ，CHINET 天坛医院 SEANIR2005-2007 铜绿假单胞菌的敏感性 敏感 天坛医院 2007年1月-2009年3月天坛医院 367例SAP病原体耐药分析 铜绿103株 83.50 天坛医院 SEANIR2005-2007 鲍曼不动杆菌的敏感性 敏感 天坛医院 不动杆菌97株 2007年1月-2009年3月天坛医院 367例SAP病原体耐药分析 21.00 TZP 天坛医院 SEANIR2005-2007 嗜麦芽窄食单胞菌的敏感性 敏感 天坛医院 非发酵菌耐药现状非发酵菌耐药现状 天坛医院 ESBL：3 代头孢及酶抑制剂耐药 AmpC 低产：3代头孢敏感 高产：3代头孢及酶抑制剂耐药 膜通透性低（膜通透性低（porinporin D2 D2） ：亚胺培南耐药美罗培南 生物被膜形成：生物被膜形成：泛耐且细菌难于清除 主动外排系统（主动外排系统（MexAB-OprMMexAB-OprM）：）：美罗培南耐药亚胺培南 且多重耐药 产产-内内 酰胺酶酰胺酶 PBPsPBPs改变：改变：泛耐 MBL、KPC：碳青霉烯类耐药 铜绿假单胞菌 耐药机制 天坛医院 抗假单单胞菌药药物 w内酰酰胺类类 抗假单单胞菌青霉素类类 w哌哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林 抗假单单胞菌头孢头孢 菌素类类 w头孢头孢 他啶啶、头孢哌酮头孢哌酮 、头孢头孢 吡肟肟 酶抑制剂剂合剂剂：哌哌拉西林-他唑唑巴坦、头孢哌酮头孢哌酮 -舒 巴坦、特美汀 碳青霉烯类烯类 ：亚亚胺培南、美罗罗培南、帕尼培南 单环单环 内酰酰胺类类：氨曲南 w氨基糖苷类类: 庆庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星 w氟喹诺酮类喹诺酮类 : 环环丙沙星、左氧氟沙星 天坛医院 碳青霉烯类烯类 耐药药 铜绿铜绿 假单单胞菌感染的治疗疗 w选选用药药物 哌哌拉西林-他唑唑巴坦（根据药药敏） 头孢哌酮头孢哌酮 -舒巴坦（根据药药敏） 环环丙沙星（根据药药敏） 氨基糖苷类类（根据药药敏） 粘菌素静脉给药给药 头孢头孢 他啶啶+AG可能有效 天坛医院 耐药机制 ESBL：3 代头孢耐药及酶抑制剂敏感 Amp C 高产：3代头孢及酶抑制剂耐药 靶位突变：靶位突变：泛耐,多粘菌素耐药,喹诺酮耐药 主动外排系统（主动外排系统（six familiessix families ）：四环素类（含替加环素）：四环素类（含替加环素） 喹诺酮 产产-内内 酰胺酶酰胺酶 MBL、OXA、IMP：碳青霉烯类耐药 鲍曼不动杆菌 膜通透性低（膜通透性低（Omp A） ：亚胺培南，美罗培南,B-内酰胺类等 耐药 多种耐药机制并存：“耐药岛” ，多重耐药或泛耐药、消毒剂 天坛医院 鲍鲍曼不动动杆菌 w治疗选择疗选择 舒巴坦（头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦、氨苄苄西林/舒巴 坦） 碳青霉烯类烯类 氨基糖苷类类 氟喹诺酮类喹诺酮类 （环环丙沙星、左氧氟沙星） 四环环素类类（米诺环诺环 素、多西环环素） 甘氨酰环酰环 素（替加环环素） 多粘菌素、粘菌素 抗假单单胞菌青霉素类类 抗假单单胞菌头孢头孢 菌素类类 天坛医院 耐碳青霉耐碳青霉烯类鲍烯类鲍烯类鲍烯类鲍 曼不曼不动动动动杆菌杆菌 w w 选选选选用用药药药药物物 含舒巴坦制含舒巴坦制剂剂剂剂：头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮 / /舒巴坦、氨舒巴坦、氨苄苄苄苄西林西林/ / 舒巴坦舒巴坦 黏菌素、多粘菌素黏菌素、多粘菌素 替加替加环环环环素素 w w 有研究有研究显显显显示舒巴坦示舒巴坦疗疗疗疗效效优优优优于多粘菌素于多粘菌素 天坛医院 28 嗜麦芽窄食单胞菌感染 抗菌药物选择 w复方磺胺甲噁唑（SMZco） w 内酰胺酶抑制剂合剂 头孢哌酮-舒巴坦 替卡西林-克拉维酸 哌拉西林-他唑巴坦 w环丙沙星 w米诺环素 天坛医院 AmpCAmpC 酶的发展现状酶的发展现状 Fox-1Fox-1 Bil-1Bil-1 Lat-1Lat-1 阴阴 沟沟 肠肠 杆杆 菌菌 Mir-1Mir-1 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 Amp CAmp C Cmy-1Cmy-1 Mox-1Mox-1 绿脓杆菌绿脓杆菌 AmpCAmpC Amp CAmp C 大大 肠肠 杆杆 菌菌 Amp CAmp C 枸枸 橼橼 酸酸 杆杆 菌菌 Amp CAmp C Cmy-2Cmy-2 天坛医院 产AmpC的菌株比例 天坛医院 产AmpC的大肠埃希菌和 肺炎克雷伯菌的药物敏感性 敏感 天坛医院 感染类型是初始经验治疗 的主要决定因素 w不需覆盖铜绿假单胞菌者 皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染） 社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染 社区获得性细菌性脑膜炎 w需覆盖铜绿假单胞菌者 呼吸机相关性肺炎 粒缺发热 大部分不能明确病因的危重感染 w覆盖MRSA 32 天坛医院 w指南是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 -使不良反应发生率降至最低 1、Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-306. 2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-884. 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 33 天坛医院 2007IDSA/ATS CAP的经验治疗 如考如考虑虑虑虑假假单单单单胞菌感染胞菌感染 抗肺炎抗肺炎链链链链球菌、抗假球菌、抗假单单单单胞菌胞菌内内酰酰酰酰胺胺类类类类（哌哌哌哌拉西林拉西林- -他他唑唑唑唑巴巴 坦坦、头孢头孢头孢头孢 吡吡肟肟肟肟、IMIIMI或或MERMER）+ + 环环环环丙沙星或左氧氟沙星丙沙星或左氧氟沙星 或或 上述上述内内酰酰酰酰胺胺类类类类+AG+AG和阿奇霉素和阿奇霉素 或或 上述上述内内酰酰酰酰胺胺类类类类+ +氨基糖苷氨基糖苷类类类类和抗假和抗假单单单单胞菌氟胞菌氟喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 （青（青 霉素霉素过过过过敏患者以氨曲南代替上述敏患者以氨曲南代替上述内内酰酰酰酰胺胺类类类类） 如果考如果考虑虑虑虑CA-MRSACA-MRSA，加用万古霉素或利奈，加用万古霉素或利奈唑唑唑唑胺胺 Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772 天坛医院 可能的病原菌推荐的抗生素 早发发性HAP致病菌和MDR菌抗铜绿铜绿 假单单胞菌头孢头孢 菌素（头孢头孢 吡肟肟、头孢头孢 他啶啶） 或 抗铜绿铜绿 假单单胞菌碳青霉烯类烯类 （亚亚胺培南或美罗罗培南） 或 -内酰酰胺类类/ -内酰酰胺酶抑制剂剂（哌哌拉西林-他唑唑巴坦） +/- 氟喹诺酮类喹诺酮类 （左氧氟沙星或环环丙沙星） 或 氨基糖苷类类（阿米卡星、庆庆大霉素或妥布霉素） 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦 + 氟喹诺酮喹诺酮 或氨基糖苷类类 + 氨苄苄西林/舒巴 坦 或 氟喹诺酮喹诺酮 （环环丙沙星）+ 氨基糖苷类类 联联合 利奈唑唑胺 或 万古霉素 联联合 阿奇霉素或 氟喹诺酮喹诺酮 铜绿铜绿假单单胞菌 肺炎克雷伯菌(ESBL+) 不动动杆菌属 MRSA 嗜肺军团军团 菌 2008年亚洲HAP 工作组 抗生素选择策略晚发性HAP的起始经验性抗生素治疗 21 Jae-Hoon Song, and the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92. 天坛医院 wAG are rarely used as monotherapy, except in the treatment of urinary tract infection wFQ：most surveillance studies have shown that the resistance of gram-negative bacilli (especially P. aeruginosa) to fluoroquinolones has been increasing during the past decade w -lactam antibiotics have remained the most widely used antibiotics for initial empirical therapy, especially when P. aeruginosa may be present 36 -lactam, aminoglycoside, and fluoroquinolone antibiotics form the core antipseudomonal drugs. 天坛医院 Antibiotic Use and Emergence of ResistanceAntibiotic Use and Emergence of Resistance Extended-spectrum Cephalosporins (e.g. ceftazidime) CarbapenemVancomycin Fungi VRE, VISA, VRSA Enterococci, MRSA Multiresistent Enterobacteriaceae (e.g. ESBL-K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae) Multiresistant NFGNB (e.g. S. maltophila, A. baumannii) 37 天坛医院 抗生素附加损损害 指由抗菌药物治疗引起的微生物生态学损害 及不良反应。包括： 筛选出耐药菌株 筛选出真菌菌株 筛选出致病性增加的菌株 促进定植以及增加感染菌株致病能力 David L. Paterson, CID 2004:38(Suppl 4):S341-5 天坛医院 附加损害导致的耐药菌株 w耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) w耐万古霉素肠球菌(VRE) w产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 w产AmpC酶菌株 w多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 w多重耐药(MDR)不动杆菌 w高致病性难辨梭状芽孢杆菌 w真菌 天坛医院 抗菌药药物与附加损损害的相关性 MRSA VRE 产ESBLs 菌株 MDR铜绿假单胞菌 MDR不动杆菌 难辨梭状芽孢杆菌 四代头孢菌素 (头孢吡肟) 碳青霉烯类 (亚胺培南/美罗培南 ) 三 代 头 孢 菌 素 喹 诺 酮 极少数文献报报道哌哌拉/三唑唑巴坦的使用与 上述耐药药菌株的发发生相关 真菌的定植和感染 天坛医院 附加损损害与医生关注的的相关性 MRSA VRE 产ESBLs 菌株 MDR铜绿假单胞菌 MDR不动杆菌 中长期附加损害 （损害院内生态大环境） 难辨梭状芽孢杆菌 (CDAD) 真菌的定植和感染 近期附加损害 （损害病患个体） 处方医生关注 专家关注 天坛医院 抗生素近期附加损损害的机制 使用抗生素 影响肠肠道微生态环态环 境 难难辨梭状芽孢孢杆菌过过 度生长长并分泌毒素 分解产产生Vit K细细菌减少 Vit K吸收减少 引发发CDADVit K缺乏，凝血障碍 出血倾倾向 菌群紊乱 真菌过过度生长长 真菌二重感染 所有三、四代头孢头孢 头孢哌酮头孢哌酮 碳青酶烯烯 天坛医院 7. Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8. 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加 与三代头孢菌素使用率增加相关 DDD* /每100床位-天 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20 16 12 8 4 0 耐药菌株百分率（%） 三代头孢菌素使用率 耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌 *DDD=限定日剂量 天坛医院 喹诺酮类药物使用与产 ESBLs大肠埃希菌感染的相关性 w一项西班牙的病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃 希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素 w结果： w结论：喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃 希菌感染的危险因素之一 使用抗菌 药药物 ESBLs(+)患 者 (n=49) ESBLs(-) 对对照者 (n=98) 优势优势 比P值值 氟喹诺酮喹诺酮41%5%12.80.001 8.Rodrguez-Bao J, Navarro MD, Romero L, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol. 2004;42(3):1089-94. 天坛医院 DDD per 1,000 patient days Year % of resistant isolates Antibiotic Use and Antibiotic Use and CarbapenemCarbapenem Resistance Resistance A. A. baumanniibaumannii, , NosocomialNosocomial IoslatesIoslates, NTUH, NTUH 天坛医院 鲍鲍曼不动动杆菌和碳青霉烯药烯药 物的使 用 - X Corbella et al, JCM 38:4086, 2000 2、3阶段是早 期和晚期干预 92 天坛医院 碳青霉烯类烯类 与MDR绿脓绿脓 的相关性 亚亚胺培南的使用不仅仅与铜绿铜绿 假单单胞菌对亚对亚 胺培南耐药显药显 著相关，同 时时 与铜绿铜绿 假单单胞菌对哌对哌 拉/三唑唑巴坦和头孢头孢 他啶啶的耐药显药显 著相关 1.Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925. 天坛医院 抗生素干预策略 w在某一地区或单位有计划地控制部分抗生素使用的 策略 w目的是控制感染和细菌耐药（治病救人，不扔垃圾 ） w一般选择对生态友好，不容易诱导耐药的药物代替 广谱的三代或四代头孢菌素类 w特治星是青霉素和酶抑制剂他唑巴坦的复合制剂， 临床试验证明特治星干预治疗有助于减少医院的耐 药菌 Patterson JE, Hardin TC, Kelly CA, et al. Association of antibiotic utilization measures and control of multiple-drug resistance in Klebsiella pneumoniae. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21(7):455-8 48 天坛医院 年作者药药物 % 头孢头孢 菌素被 替换换 用于替换换的药药 物 ESBLs减少 1996Rice头孢头孢 他啶啶50%哌哌拉/他唑唑巴坦30%10% 1996Pea三代头孢头孢 菌素83% 哌哌拉/他唑唑巴坦 亚亚胺培南 40%0% 1999Landman 头孢噻肟头孢噻肟 头孢头孢 他啶啶 89% 66% 氨苄苄西林/舒巴 哌哌拉/他唑唑巴坦 34%12% 2000 Patters on 头孢头孢 他啶啶 医院. A-71% 医院. B-27% 哌哌拉/他唑唑巴坦 A-22%15% B-105% 2003Lan CK头孢头孢 他啶啶96.43%哌哌拉/他唑唑巴坦41%22% 抗菌药物轮换和替换（干预）策略 天坛医院 抗菌药物轮换和替换（干预）策略 年作者药药物替换换的药药物VRE减少 1999Bradley头孢头孢 他啶啶哌哌拉/他唑唑巴坦 VRE显显著减少 1999Smith头孢头孢 菌素哌哌拉/他唑唑巴坦 VRE 16% 5% MRSA35% 23% 2000May头孢头孢 菌素哌哌拉/他唑唑巴坦 VRE 感染消除 2004Winston LG 替卡西林 /克拉维维酸 哌哌拉/他唑唑巴坦 11.5%7.6% 天坛医院 抗生素干预预(替代三代头孢头孢 ) 用药药的选择选择 哌哌拉西林/三唑唑巴 坦 头孢头孢 吡肟肟亚亚胺培南 抗菌谱谱 广，包括厌厌氧菌，肠肠球菌， 难难辨梭菌 较较广，对肠对肠球菌和难难辨 梭菌无效 广，包括厌厌氧菌肠肠球菌 和难难辨梭菌 对厌对厌 氧菌活性+-+ 对对ESBL活性+-+ 对绿脓对绿脓 杆菌活性+ 临临床疗疗效中-重度感染中-重度感染重度感染 抗生素干预预使用 文献报报道 + 抗生素干预预使用 后结结果 降低ESBL，VRE, MRSA, CDAD发发生率，同时时恢复三代 敏感性，药药物本身耐药药率以 降低* 降低ESBL发发生率，恢复 三代敏感性,但引起VRE 显显著上升* 降低ESBL发发生率， 耐 亚亚胺培南绿脓绿脓 杆菌爆 发发，耐亚亚胺培南药鲍药鲍 曼不动动杆菌爆发发* Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37 Smith, et al