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执业药师考试辅导 药剂学 第八章注射剂与滴眼剂【大纲解读】（一）基本要求1.注射剂的分类与特点（1）类型及适用范围（2）特点2.注射剂的给药途径与质量要求（1）给药途径及应用（2）质量要求（二）注射剂的溶剂与附加剂1.注射用水（1）纯化水、注射用水和灭菌注射用水的区别（2）注射用水的质量要求（3）原水的处理方法（4）注射用水的制备2.注射用油（1）注射用大豆油的质量要求（2）酸值、碘值、皂化值3.其他注射用溶剂常用品种的性质、特点及应用4.注射剂的附加剂种类、常用品种及应角（三）热原1.热原的组成及性质（1）组成成分（2）性质2.污染途径与除去方法（1）污染途径（2）除去方法（四）溶解度与溶解速度1.溶解度（1）影响溶解度的因素（2）增加药物溶解度的方法2.溶解速度（1）影响溶解速度的因素（2）增加溶解速度的办法（五）滤过1.滤过的影响因素及助滤剂（1）影响因素（2）助滤剂的特点、常用品种2.过滤器常用滤过器的种类、性能及应用（六）注射剂的制备、质量检查1.注射剂的制备（1）注射剂制备工艺流程（2）注射剂容器的种类与式样（3）安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系（4）注射剂的配制与滤过（5）注射剂的灌封（6）注射剂的灭菌和检漏2.质量检查质量检查项目及限度要求3.制备举例注射剂的处方分析、制备工艺及操作要点（七）注射剂的灭菌及无菌技术1.灭菌和灭菌法的分类（1）灭菌与防腐、消毒的区别（2）灭菌法的分类2.物理灭菌法（1）湿热灭菌法中热压灭菌法的特点与应用、操作方法与注意事项以及影响因素；其他方法的特点与应用（2）干热灭菌法的特点与应用（3）射线灭菌法的特点与应用（4）滤过除菌法的特点与应用3.F与R值（1）D值、2值、F值与R值（2）R值的影响因素4.化学灭菌法（1）化学灭菌法的特点与分类（2）气体灭菌法的应用及常用杀菌气体（3）药液法的应用及常用杀菌剂5.无菌操作法和无菌检查方法（1）无菌操作法的特点与应用（2）无菌检查法的应用（八）输液1.输液制备与质量检查（1）输液瓶、胶塞的质量要求和清洁处理（2）一般制备过程（3）输液质量检查项目及限度要求（4）输液中存在的问题及解决办法2.营养输液（1）作用与种类（2）静脉注射用脂肪乳剂的质量要求、原料及乳化剂的选择3.血浆代用液作用与质量要求（九）注射用无菌粉末1.注射用无菌粉末的质量要求与分类（1）质量要求（2）分类2.注射用冻于制品（1）冷冻干燥依据与工艺过程（2）冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法3.注射用无菌分装产品（1）物理化学性质的测定项目及目的（2）无菌分装过程中存在的问题（十）注射剂的设计1.注射剂类型与注射途径的确定（1）固体药物注射剂类型和给药途径的确定（2）油类药物注射剂类型和给药途径的确定2.注射剂的安全性和渗透压的调节（1）注射剂的安全性（2）渗透压的调节方法及计算（3）注射剂中常用止痛剂（十一）滴眼剂1.滴眼剂的质量要求与药物的吸收途径（1）质量要求（2）药物的吸收途径及影响因素2.滴眼剂的附加剂附加剂的种类、作用、常用品种与应用3.滴眼剂的制备与举例（1）生产工艺（2）药液的配滤与灌装（3）滴眼剂的处方分析、制备工艺及操作要点【考题预测】8-10分第一节概 述一、注射剂的分类和特点 注射剂：是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液，乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的灭菌制剂。 （一）注射剂的分类 按分散系统分类分为四类 注射剂类型溶剂适用范围例溶液型水、油非水溶剂稳定、溶解性好的药物氯化钠 黄体酮右旋糖酐混悬型水、油难溶性药物醋酸可的松药物混悬剂乳剂型水（做外向） 脂类或脂溶药物静脉脂肪乳剂无菌粉末水不稳定的各类药物蛋白、多肽类抗生素（二）注射剂特点 1.药效迅速、剂量准确、作用可靠； 2.适用于不宜口服的药物； 3.适用于不能口服给药病人； 4.可以产生局部作用； 5.可以产生定向作用； 不足之处： 1.使用不便； 2.注射疼痛； 3.安全性不及口服制剂； 4.制造过程复杂。 【经典真题】（A型题）注射的优点不包括哪项 A.药效迅速、剂量准确、作用可靠 B.适用于不宜口服的药物 C.适用于不能口服给药的病人 D.可迅速终止药物作用 E.可以产生定向作用答疑编号111080101正确答案D二、注射剂的给药途径与质量要求（一）给药途径 1.静脉注射（推注与滴注）：推注时550ml，滴注数千ml；非水溶液、混悬注射液不能静脉注射；静脉注射不得添加抑菌剂。 2.椎管（脊椎腔）注射：与脊椎液等渗；pH与脊椎液相当；不得含微粒等异物，注射不超过10ml 。 3.肌内注射：一次剂量一般为15ml；水溶液、油溶液、混悬注射液、乳剂注射液均可；刺激性大的注射液不适于肌注。 4.皮下注射：注射剂量一般为12ml。 5.皮内注射：一次剂量在0.2ml以下。【经典真题】（A型题）注射于真皮与肌肉之间软组织内的给药途径为A.静脉注射B.椎管注射C.肌肉注射D.皮下注射E.皮内注射答疑编号111080102正确答案D （X型题）以下不能添加抑菌剂的是A.常用滴眼剂B.用于外伤和手术的滴眼剂C.脊椎注射的产品D.输液E.多剂量注射剂答疑编号111080103正确答案BCD （二）质量要求 1.无菌：不得含有任何活的微生物； 2.无热原：注射剂的重要指标，用量大的静脉注射及脊椎腔用注射剂应进行热原检查，应符合规定； 3.可见异物（澄明度）：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物； 4.安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性的反应； 5.渗透压：输液与血浆体液等渗或稍高，脊椎腔注射液必须与血浆等渗，其他注射剂适当放宽； 6.pH：最好为约7.4，可允许值为49； 7.稳定性 8.降压物质 9.澄清度 10.不溶性微粒【经典真题】（X型题）下述关于注射剂质量要求的正确表述有A.无菌B.无热原C.无色D.澄明度检查合格（不得有肉眼可见的混浊或异物）E.pH要与血液的pH相等或接近答疑编号111080104正确答案ABDE 第二节注射剂的溶剂与附加剂一、注射用水（一）纯化水、注射用水和灭菌注射用水 1.纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。不得用于注射剂的配制。 2.注射用水：纯化水经蒸馏所制得的水。也称无热原水。可用于注射剂的配制。 3.灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无热原、无菌的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。 【经典真题】（B型题）A.灭菌注射用水B.注射用水C.制药用水D.纯化水E.纯净水1.原水经蒸馏、离子交换、反渗透或适宜的方法制备的供药用的水是答疑编号111080105正确答案D 2.纯化水经蒸馏所制得的水是答疑编号111080106正确答案B 3.主要用作注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂的是答疑编号111080107正确答案A 4.生产中用作普通药物制剂的溶剂的是答疑编号111080108正确答案D （二）质量要求 注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原，注射用水必须进行细菌内毒素（热原）和微生物限度的检查。（三）原水处理（四）蒸馏法制备注射用水： 1.蒸馏水器： 1）塔式蒸馏水器（很难保证无热原，目前不常用）； 2）多效蒸馏水器； 3）汽压式蒸馏水器。 2.注射用水的收集与保存：弃去部分初馏液，检查合格后方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污染物的落入；注射用水应在80以上或灭菌后密封保存、65以上保温循环存放。 3.注射用水的检查：生产过程中检查几个主要项目，如氯化物、重金属、pH、铝盐。热原一般定期检查。具体参照2005年版药典。 【经典真题】（A型题）关于常用制药用水的错误表述是 A.纯化水为原水经蒸馏、离子交换、反渗透等适宜方法制得的制药用水 B.纯化水中不含有任何附加剂 C.注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 D.注射用水可用于注射用灭菌粉末的溶剂 E.纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂答疑编号111080109正确答案D 二、注射用油 常用注射用油：大豆油、芝麻油、茶油等 2005年版中国药典收载了注射用大豆油的具体规定为： 1.碘值：控制不饱和脂肪酸含量； 2.酸值：控制游离脂肪酸含量； 3.皂化值：控制油中游离与结合脂肪酸含量。 参照2005年版药典关于注射用油的具体规定：碘值为126-140；皂化值为188-195；酸值不大于0.1；过氧化物应符合规定。 三、其他注射用溶剂 1.乙醇（可供肌内与静脉注射，浓度不超过10%）； 2.甘油（可供肌内与静脉注射，浓度一般为1%50%）； 3.1.2-丙二醇（可供肌内与静脉注射，常与水制成复合溶剂，常用浓度为1%30%）； 4.聚乙二醇（PEG） 300400（常作注射溶剂）； 5.苯甲酸苄酯：脂溶性溶剂； 6.二甲基乙酰胺（DMA）：中性液体，连续使用，注意毒性。 四、附加剂 选择附加剂应注意的几个问题： 1.附加剂的溶解性能：如以水为溶剂的注射剂若需加入抑菌剂，应选水溶性抑菌剂，反之也如此。 2.抗氧剂应与注射剂的介质的极性与pH相适应如： 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠用于偏酸性液 亚硫酸钠、硫代硫酸钠用于偏碱性液 抗氧剂应与注射剂的介质的极性相适应，即脂溶性与水溶性 3.抗氧惰性气体如N2，碱、酸溶液均可用 CO2也适用偏酸溶液 4.附加剂的药用规格：如：聚山梨酯80（吐温80）仅可用于肌内注射，而泊洛沙姆188（F68）、磷脂可用于静脉用注射剂（输液）。 5.抑菌剂的使用：只有在必要时才加入，一般绝大多数注射剂不需要加抑菌剂；大于5ml的注射剂应慎重选择填加抑菌剂；供静脉或椎管用注射剂一般不得加入抑菌剂。 6.注射用附加剂应符合药典或药政部门颁布的标准要求，并有相应的质量标准。 【经典真题】（B型题）A.抑菌剂B.等渗调节剂C.抗氧剂D.润湿剂E.助悬剂下列注射剂附加剂的作用是1.聚山梨酯类答疑编号111080110正确答案D 2.甲基纤维素答疑编号111080111正确答案E 3.硫代硫酸钠答疑编号111080112正确答案C 4.葡萄糖答疑编号111080113正确答案B 5.苯甲醇答疑编号111080114正确答案A 第三节热 原一、热原的概念 定义：从广义的概念说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原，真菌甚至病毒也能产生热原。热原是微生物产生的一种内毒素，内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素热原脂多糖。【经典真题】（A型题）1.关于热原的错误表述是A.热原是微生物的代谢产物 B.致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原 C.真菌也能产生热原 D.活性炭对热原有较强的吸附作用 E.热原是微生物产生的一种内毒素答疑编号111080115正确答案B 2.热原组织中致热活性最强的是A.脂多糖B.蛋白质C.磷脂D.多肽E.葡萄糖与蛋白质结合物答疑编号111080116正确答案A 二、热原性质 1.耐热性好：在18034小时、25045分钟、6501分钟才能破坏； 2.滤过性：不能被一般滤器除去，可被活性炭等吸附剂吸附，是目前药液除热原主要方法； 3.水溶性：热原溶于水； 4.不挥发性：热原溶于水，但不挥发，据此可采用蒸馏法制备无热原注射用水。热原易被水雾带入蒸馏水，注意防止； 5.其他：可被强酸碱强氧化剂破坏，据此可采用酸碱处理旧输液瓶，除掉热原。 【经典真题】（A型题）蒸馏法制备注射用水除热原是利用了热原的A.水溶性B.滤过性C.可被氧化D.耐热性E.不挥发性答疑编号111080117正确答案E （X型题）有关热原的性质的正确表述有A.耐热性B.可滤过性C.不挥发性D.水不溶性E.不耐酸碱性答疑编号111080118正确答案ABCE 三、污染热原的途径1.溶剂滞入：蒸馏器结构不合理，操作不当；注射用水贮存时间过长； 2.原辅料带入：糖、蛋白质、抗生素类药品易被污染； 3.容器、用具、管道和设备等带入：管理及操作不严格； 4.制备过程中的污染：室内洁净度差，操作时间过长； 5.输液器带入：输液器具不合要求。 【经典真题】（X型题）污染热原的途径有A.从注射用水中带入B.从其他原辅料中带入C.从容器、用具、管道和设备等带入D.从制备环境中带入E.从输液器带入答疑编号111080119正确答案ABCDE 四、热原的除去方法1.高温法：250加热30分钟以上可以破坏热原。 2.酸碱法：玻璃容器用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理可破坏热原。 3.吸附法：活性炭对热原有较强的吸附作用，同时兼有助滤与脱色作用。 4.超滤法：一般用3.015nm的超滤膜能除去热原； 5.离子交换法：301弱碱性阴离子交换树脂10与122弱酸性阴离子交换树脂8成功地除去丙种球蛋白注射液中的热原。 6.凝胶滤过法：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶和交联葡聚糖100等可除去热原。 7.反渗透法：三醋酸纤维素膜可除去热原。 【经典真题】（X型题）1.能用于玻璃器皿除去热原的方法有 A.高温法 B.酸碱法 C.吸附法 D.超滤法 E.反渗透法答疑编号111080120正确答案AB 2.生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为A.吸附热原B.能增加主药稳定性C.脱色D.脱盐E.提高澄明度答疑编号111080121正确答案ACE （B型题）请写出下列除热原方法对应于哪一条性质A.180，34小时被破坏B.能溶于水中C.不具挥发性D.易被吸附E.能被强氧化剂破坏1.蒸馏法制注射用水答疑编号111080122正确答案C 2.用活性炭过滤答疑编号111080123正确答案D 3.用大量注射用水冲洗容器答疑编号111080124正确答案B 答疑编号111080125正确答案E 5.玻璃容器的处理答疑编号111080126正确答案A 第四节药物的溶解度与溶解速度一、溶解度及其影响因素1.溶解度定义及其表示方法溶解度：是指在一定温度下，一定量的溶剂中溶解药物的最大量。中国药典2005年版的提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、及乎不溶或不溶。一般以一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂中表示。2.影响因素（1）药物的极性：极性相似者相溶。（2）溶剂的极性（溶剂化与氢键缔合）（3）温度影响：温度对固体药物在溶剂中的溶解度影响很大，一般来说药物的溶解度是一个吸热过程，所以升高温度有利于增大药物的溶解度。（4）晶型：药物晶型不同，其物性不同，如mp（熔点）、bp（沸点）、S（溶解度）等。稳定晶型表现为高的mp、bp，而S小。亚稳晶型或无定型一般mp、bp低，而S大，但亚稳晶型不稳定，溶解同时加入抑晶剂。（5）粒子大小：药物微粉化（m级）后可增加溶解度（6）加入第三种物质：增加溶解度原因：络合、复盐形成或改变溶剂极性。减小溶解度原因：同离子效应。二、增加药物溶解度的方法1.制成可溶性盐如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。2.引入亲水基团3.加助溶剂助溶机理：药助溶剂复盐或络合物（溶解度大且不稳定）释放药物。例如难溶于水的碘（1：2950）可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物（I2+KI=KI3）使碘在水中的浓度达5%；咖啡因在水中的溶解度为1：50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1：1.2。常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等；一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。4.使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水以任意比例混合，能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电改常数、增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂。混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400与水等。5.加入增溶剂（1）增溶：在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂为增溶剂。（2）影响增溶因素a.增溶剂的种类：增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果，同系物的C链，增溶量。b.药物的性质：分子量，增溶量。c.增溶剂加入顺序药+增溶剂加水形成溶液，易达到增溶平衡药+水药物溶液+增溶剂不易平衡d.增溶剂用量：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。三、溶解速度及影响因素1.溶解速度：单位时间内溶解溶质（药物）的量。2.影响溶解速度因素溶解过程符合Noyes-whitney方程：dC/dt=（DS/h）（Cs-C）D：扩散系数，D=f（T），T，D，dC/dt。S：与溶液接触面积，粒子r，S，dC/dt。h：扩散层厚度，搅拌速度V拌，h，dC/dt。Cs：饱和层浓度（药物溶解度）。C：扩散层浓度。第五节滤过一、概述滤过：系指将固液混合物通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使液体通过，从而达到固液分离的操作过程称为滤过。二、滤过机理与影响因素1.滤过机理（1）介质滤过与滤器有关表面（筛析）截留作用：深层截流作用：沉积粒子形成架桥。（2）滤饼滤过：聚集在滤过介质上的固体粒子层起拦截作用。2.滤过的影响因素由Poiseuille公式：V=P4t/8l可知：（1）操作压力越大，滤速越快，故常采用加压或减压滤过法（2）滤液粘度大则滤速慢，故采用保温滤过。（3）滤材中毛细管半径越小滤过阻力越大，常采用活性炭打底（滤饼）减少阻力。（4）滤速与滤层厚度成反比，滤饼量越厚，阻力越大。采用预滤过方式减少滤渣厚度提高滤过效率，使用助滤剂常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。助滤剂的加入方法：先在滤材上铺上一层助滤剂，然后开始过滤。将助滤剂混入待滤液中。三、滤过器1.砂滤棒（1）硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。（2）多孔素瓷棒：适于低粘液体。砂滤棒易脱沙，对药液吸附性强，改变药液pH，难清洗。2.垂熔玻璃滤器形状：漏斗、球、棒型号：G1G6，孔径由大小用途：精滤或膜滤前预滤，3号多用于常压滤过，4号常用于减压或加压滤过，6号用于除菌过滤。优缺点：化学性质稳定，无脱落，吸附药液量少，不影响药液pH，易清洗。3.微孔滤膜滤器优点：理化性质稳定，耐热，吸附性小，不影响药液pH，滤速快，避免交插污染等。缺点：易堵塞破碎等（1）微孔滤膜种类：1）醋酸纤维素膜：适用于无菌滤过、检验分析测定低分子量的醇类、水溶液、酒类、油类等。2）硝酸纤维素膜：适用于水溶液、酒类、油类等除去微粒和细菌。可在120、30分钟，但不耐酸碱，溶于有机溶剂。3）聚酰胺（尼龙）：适用于滤过弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。4）醋酸纤维素和硝酸纤维素混合酯膜：与硝酸纤维素膜性质相同，5）聚四氟乙烯膜：用于酸性、碱性溶液与有机液体的滤过，可耐260高温。6）耐有机溶剂的专用微孔膜：具有耐溶剂性，也可用与酸性、碱性溶液及一般溶液的滤过。7）聚偏氟乙烯膜：（PVDF）滤过精度0.22m5.0m，具有耐氧化性和耐热性能，适用pH值为112。8）其他微孔滤膜。（2）微孔滤膜滤过器：耐压、密封性好、耐受灭菌（3）滤膜在医药方面的应用1）滤除药液中的微粒，作为终端滤器（孔径：0.650.8m）。2）用于热敏性药物溶液的除菌（孔径：0.22m）。3）作为注射针头微孔滤膜滤过器。4.板框压滤机：常用于滤过黏性、颗粒较大的浸出液。滤过面积大，截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适于大生产。5.压滤器；使用方便，操作简单。但面积小，效率低。【经典真题】（A型题）1.滤过除菌用微孔滤膜的孔径应为A.0.8mB.0.220.3mC.0.1mD.0.8mE.1.0m答疑编号111080201正确答案B 2.以下对生产注射剂使用的滤过器表述错误的是A.板框式压滤机多用于中草药注射剂的预滤B.垂熔玻璃滤器化学性质稳定，但易吸附药物C.垂熔玻璃滤器3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过D.砂滤棒易于脱砂，难于清洗，有改变药液pH的情况E.微孔膜滤器，滤膜孔径在0.650.8m的一般做注射剂的精滤使用答疑编号111080202正确答案B （B型题）A.醋酸纤维素膜B.硝酸纤维素膜C.聚酰胺膜D.聚四氟乙烯膜E.聚偏氟乙烯膜1.不耐酸、碱，溶于有机溶剂，可在120、30分钟热压灭菌的是答疑编号111080203正确答案B 2.适用于弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂滤过的是答疑编号111080204正确答案C 3.用于酸性、碱性和有机溶剂滤过，并且可耐受260高温的是答疑编号111080205正确答案D 4.具有耐氧化性和耐热性能，适用于pH值为112溶液滤过的是答疑编号111080206正确答案E 第六节注射剂的制备工艺流程：原辅料的准备配制滤过灌封灭菌检漏质检包装等环境区域化分：洁净区与控制区。【经典真题】（A型题）制备注射剂的环境区域划分哪一条是正确的A.精滤、灌封、灭菌为洁净区B.精滤、灌封、安瓿干燥灭菌后冷却为洁净区C.配制、灌封、灭菌为洁净区D.灌封、灭菌为洁净区E.配制、精滤、灌封、灯检为洁净区答疑编号111080207正确答案B 一、注射剂的容器和处理方法（一）注射剂容器的种类和式样1.容器的材质：硬质中性玻璃与塑料容器。2.式样与容积：有颈安瓶、粉末安瓶与曲颈安瓶；安瓶多为无色，琥珀色可滤除紫外线；容积为1、2、5、10、20ml。（二）安瓶的质量要求与注射剂稳定性的关系安瓶的质量与注射剂稳定性有关，药液与玻璃表面长期接触过程中，能相互影响，使注射剂发生变质，如：pH改变、出现沉淀与变色等。玻璃安瓶：应无色透明；具有低膨胀系数、具有耐热、耐洗涤性等；有足够的物理强度；化学性质稳定、不改变药液的pH、不易被注射液所溶蚀；熔点低，易于熔封；不得有气泡、麻点和沙粒等。（三）安瓶的检查（四）瓶的切割与圆口（五）安瓶的洗涤1.甩水洗涤法2.加压喷射气水洗涤法（六）安瓶的干燥与灭菌干燥温度120140干热灭菌温度1801.5h；辐射元件组成的远红外干燥装置，温度可达250350，一般在350下经5分钟可达到灭菌目的。干热灭菌后在层流环境下保存，存放时间不应超过24小时。二、注射液的配制与滤过（一）注射液的配制1.原辅料的质量要求与投料计算（1）注意原辅料的规格、批号及生产厂家（2）投料两人核对2.配制用具的选择与处理3.配制方法（1）稀配法（原料质量好）：一次加溶剂至全量（2）浓配法（易产生澄明度问题的原料）（3）活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中出现“胶溶”现象（4）配制油溶性注射液，注射用油应在150-160温度下加热1-2小时，冷却后配制。【经典真题】（A型题）关于注射液的配制，叙述错误的是A.供注射用的原料药必须符合中国药典规定的各项检查与含量限度B.配制的方法有浓配法和稀配法C.配制所用注射用水其贮存时间不得超过l2小时D.活性炭在碱性溶液中吸附作用较强，在酸性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用E.配制油性注射液一般先将注射用油在150-160l2小时灭菌，冷却后配制答疑编号111080208正确答案D （二）注射液的滤过1.滤器的选择：根据滤过目的，选择适宜的滤器。2.滤过装置：（1）高位静压滤过装置：较少使用。（2）减压滤过装置：适应于各种滤器，操作不当，易使滤层松动影响质量。（3）加压滤过装置：药厂生产多采用此方法。三、注射液的灌封（一）灌封与通气1.岗位洁净度级别：灌封（灌注与封口）岗位环境应为100级净化2.装量准确：装量应稍多于标示量（小针），输液检查装量3.惰性气体：（氮气、二氧化碳气）净化后方可使用4.注意灌封质量：应严密、颈端圆整光滑、无尖头、焦头与小泡。（二）注射剂生产的联动化问题【经典真题】（A型题）注射剂在灌封前后可在安瓿中通入的常用气体有答疑编号111080209正确答案D 四、注射剂的灭菌与检漏（一）灭菌根据具体产品的性质确定灭菌方法、温度与时间。也可几种方法联合使用。1.在避菌条件较好的情况下，一般1-5ml的安瓶，可用流通蒸汽100、30分种灭菌；1020ml，100、45分种灭菌。凡是耐热产品可采用115、30分种灭菌。灭菌效果可用F0控制2.需灭菌的产品应在灌封后的12h内灭菌3.不耐热需要采用流通蒸气灭菌的产品，尽最大限度避菌操作。（二）检漏五、注射剂的印字与包装：注射剂的名称、规格与批号六、注射剂的质量检查（一）可见异物（澄明度）检查检查要求：黑色和白色背景下检查，无色样品检查的光照度为1001500Lx，目视检查；有色样品检查的光照度为20003000Lx；混悬剂光照读为4000Lx，目视检查。（二）热原检查：家兔法（药典方法）与鲎试验法（内毒素法）1.鲎试验法原理：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应凝固酶原经内毒素的激活成为具有活性的凝固酶具有活性的凝固酶使凝固蛋白原变为凝固蛋白而成为凝胶状2.试验方法：将一定量的鲎试剂（0.10.2ml）加入一定量的供试品（0.10.2ml）只洁净的无热原试管中，于37水浴培育60分钟，观察结果。3.要求：应用已知浓度的标准内毒素分别用以注射用水和样品稀释并加入一定量的热原试剂作阳性对照，同法测定。注射用水稀释者用于考察热原试剂的敏感性，样品稀释者用于考察检品是否对鲎试验有干扰。另应有阴性对照。4.结果判断：从水浴中轻取出试管，缓缓倒置180o管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性（+）凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为阴性（-）应有两管结果且相同5.灵敏度与使用范围：灵敏度是家兔法的10倍，使用于不能用家兔法进行热原试验的品种。（三）无菌检查（四）不溶性微粒：显微镜记数法检查肉眼不可见的微粒。为了保证检查的准确性，所用溶剂使用前须经不大于1.0m的微孔滤膜滤过。光阻法：显微镜记数法：（五）装量与装量差异（四）降压物检查（五）其他检查：七、注射剂的举例例：维生素C注射剂维生素C注射液（抗坏血酸）处方维生素C104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49g注射用水加至1000ml亚硫酸氢钠2g制法：在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠，搅拌均匀，调节药液pH6.06.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与微孔滤膜滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100流通蒸气15分钟灭菌。本品为维生素类药。参与机体新陈代谢，减轻毛细管脆性，增加机体抵抗能力。用于预防及治疗坏血病等。注：维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。脱氢抗坏血酸再经水解则生成2，3-二古罗糖即失去治疗作用，此化合物再被氧化成草酸及L-丁糖酸。成品分解后呈黄色，原因可能由于维生素C自身氧化水解生成糠醛或原料生产中带入产品的杂质，糠醛在空气中继续氧化聚合而呈黄色。影响本品稳定性的因素还有空气中的氧、溶液的pH和金属离子（特别是铜离子）等。因此生产上采取充填惰性气体、调节药液pH、加抗氧剂及金属络合剂等措施。但实验表明抗氧剂只能改善本品色泽，对稳定制剂的含量没有作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改善本品色泽作用较显著。本品质量好坏，关键是抗坏虹酸原料的质量，碳酸氢钠质量也很重要，故原辅料质量要严格控制。温度影响本品的稳定性。用10030分钟灭菌，含量减少3%，而10015分钟只减少2%，故以10015分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。（B型题）在维生素C注射液中A.亚硫酸氢钠B.二氧化碳C.碳酸氢钠D.依地酸二钠E.注射用水1.能起抗氧化作用的是答疑编号111080210正确答案A 2.用于溶解原辅料的是答疑编号111080211正确答案E 3.对金属离子有络合作用的是答疑编号111080212正确答案D 4.与维生素C部分成盐，减轻局部刺激作用的是答疑编号111080213正确答案C 5.用于除去药液及安瓿空间内氧气的是答疑编号111080214正确答案B A.维生素C104gB.依地酸二钠0.05gC.碳酸氢钠49gD.亚硫酸氢钠2gE.注射用水加至1000ml上述维生素C注射液处方中1.用于络合金属离子的是答疑编号111080215正确答案B 2.起调节pH的是答疑编号111080216正确答案C 3.抗氧剂是答疑编号111080217正确答案D （X型题）下列有关维生素C注射液的叙述错误的是A.碳酸氢钠用于调节等渗B.亚硫酸氢钠用于调节pHC.依地酸二钠为金属螫合剂D.在二氧化碳或氮气流下灌封E.本品可采用115、30min热压灭菌答疑编号111080218正确答案ABE 第七节注射剂的灭菌与无菌技术一、概述1.灭菌法：是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。灭菌是生产灭菌制剂的重要过程之一。2.灭菌标准：微生物包括细菌（致病与非致病菌）、真菌、病毒，这些微生物无所不在，且繁殖速度惊人。其中细菌的芽胞具有较强的抗热性，不易杀死，因此灭菌效果以杀死芽胞为灭菌标准。3.注意区分灭菌、防腐、消毒、概念的区别。（1）灭菌：是制用物理或化学方法将所有致病或非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。（2）防腐：是指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长和繁殖。（3）消毒：是指用物理和化学的方法将病原微生物杀死。【经典真题】（A型题）关于灭菌法的叙述哪一条是错误的A.灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法B.微生物只包括细菌、真菌C.细菌的芽胞具有较强的抗热性，不易杀死，因此灭菌效果应以杀死芽胞为准D.在药剂学中选择灭菌法与微生物学上的不尽相同E.物理因素对微生物的化学成分和新陈代谢影响极大，许多物理方法可用于灭菌答疑编号111080301正确答案B 4.灭菌方法可分为：（1）物理法a.干热灭菌法c.射线灭菌法d.滤过灭菌法（2）化学灭菌法（环境灭菌）a.化学气体灭菌法b.化学药剂灭菌法（3）无菌操作法灭菌方法的选择：根据灭菌的要求及制剂的稳定性两个方面来选择。二、物理灭菌法（一）湿热灭菌法本方法特点：由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。1.热压灭菌法：是用大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法，是最可靠的灭菌方法。（1）常用的几个压力与温度及时间的对应关系11567kpa30min12197kpa20min126139kpa15min（2）灭菌设备灭菌柜操作注意事项A.必须使用饱和蒸气B.必须将柜内空气排净C.压力回零后再开启柜门，防止带压操作D.防止过早全部开启柜门造成骤然降温，瓶子破裂（3）影响灭菌效果因素A.细菌的种类与数量B.药物性质与灭菌时间C.蒸气的性质D.介质的性质【经典真题】（A型题）1.生产注射剂最可靠的灭菌方法是A.流通蒸汽灭菌法B.滤过灭菌法C.干热空气灭菌法D.热压灭菌法E.气体灭菌法答疑编号111080302正确答案D 2.使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是A.过热蒸汽B.饱和蒸汽C.不饱和蒸汽D.湿饱和蒸汽E.流通蒸汽答疑编号111080303正确答案B 3.影响湿热灭菌的因素不包括A.灭菌器的大小B.细菌的种类和数量C.药物的性质D.蒸汽的性质E.介质的性质答疑编号111080304正确答案A 2.流通蒸气灭菌法：指在常压下100流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。杀灭时间为：3060min。特点：1）适用于对热不稳定的药品2）不能杀灭所有细菌3）需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作3.煮沸灭菌法：把灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。灭菌时间为：3060min。灭菌效果差。4.低温间歇灭菌法：作法：a.温度6080 1hr 灭菌b.室温或37下放置24hr，再进行上述条件下的灭菌c.反复操作35次（二）干热灭菌法干热灭菌法分为：火焰灭菌法、干热空气灭菌法1.细菌对热敏感性：杀灭繁殖型细菌需100、干热1hr杀死；芽胞菌：按药典规定：160170需2hr以上、170180需1hr以上、250需45min。2.热原：需经250，30min、200以上45min才能破坏、破坏大肠杆菌内毒素，250时F值为750分。方法适用性：适用于耐高温的玻璃、金属器皿以及不允许湿气穿透的油脂类、耐高温的固体粉末药物。存在问题：穿透力差，温度不均匀，橡胶及塑料不适用。【经典真题】（A型题）油脂性基质的灭菌方法可选用A.热压灭菌B.干热灭菌C.气体灭菌D.紫外线灭菌E.流通蒸汽灭菌答案：B（三）射线灭菌法包括辐射灭菌法、紫外线灭菌法和微波灭菌法1.辐射灭菌法如Co60或137Cs射线杀菌特点：不升高灭菌产品的温度，穿透性强。适用范围：1）不耐热但对光稳定的药品如：维生素、抗生素、激素、重要制剂、医疗器械、高分子材料等。2）包装材料、器具、机械等2.紫外线灭菌法灭菌最强的波长：254nm适用范围：空气、表面即环境灭菌或器具灭菌3.微波灭菌法作用原理：利用微波产生的热杀灭微生物【经典真题】（X型题）有关灭菌叙述正确的是A.辐射灭菌法特别适用于一些不耐热药物的灭菌B.滤过灭菌法主要用于含有热稳定性物质的培养基、试液或液体药物的灭菌C.灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的方法D.煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种E.热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低答疑编号111080305正确答案ACE （B型题）A.辐射灭菌法B.紫外线灭菌法C.滤过灭菌法D.干热灭菌法E.热压灭菌法1.对热不稳定的药物溶液的灭菌应采用的灭菌法是2.金属用具的灭菌应采用的灭菌法是3.输液的灭菌应采用的灭菌法是4.无菌室空气的灭菌应采用的灭菌法是答疑编号111080306正确答案C、D、E、B （B型题）A.干热灭菌法B.热压灭菌法C.紫外线灭菌法D.滤过除菌E.流通蒸汽灭菌法下述情况可选用的灭菌方法是1.氯霉素滴眼剂2.5%葡萄糖注射液3.安瓿4.无菌室空气答疑编号111080307正确答案E、B、A、C （B型题）请选择适宜的灭菌法A.干燥灭菌（160，2小时）B.热压灭菌C.流通蒸汽灭菌D.紫外线灭菌E.过滤除菌1.5%葡萄糖注射液2.胰岛素注射液3.空气和操作台表面4.维生素C注射液5.油脂类软膏基质答疑编号111080308正确答案B、E、D、C、A （四）过滤除菌法是一种机械除菌方法。适用于对热不稳定的药物。三、F与F0值灭