遗传性疾病与不良妊娠史课件

1 遗传性疾病与不良孕史遗传性疾病与不良孕史 朱俊真朱俊真 河北省人民医院三优中心河北省人民医院三优中心1 遗传性疾病遗传性疾病 n遗传病是遗传物质改变所导致的疾病。遗传物 质包括细胞核中的染色体、染色体上的基因或 DNA(还有线粒体DNA)。 n依据遗传物质改变的不同，可以分如下几类： n n 1. 1.染色体病染色体病 n n 2. 2.单基因病单基因病 n n 3. 3.多基因出生缺陷多基因出生缺陷 n n 四、多样的遗传方式（鱼鳞癣、视网膜色素变性、先天四、多样的遗传方式（鱼鳞癣、视网膜色素变性、先天 性小眼球、性小眼球、先天性白内障、智力低下）先天性白内障、智力低下） 2 染色体病染色体病 l染色体数目或结构异常所致的疾病称为染色体病。 l染色体病的类型： 一、常染色体病 二、性染色体病 三、体细胞遗传病 3 常染色体病常染色体病 n常染色体病是由于122号染色体先天 性数目异常或结构畸变所引起的疾病。 4 5 唐氏体综合征唐氏体综合征 办法 l 21三体綜合征又称唐氏綜合征或先天愚型。 l 1866年，英国医生Kohn Lang Down的医生，首先对其进 行描述， l 1959年，法国遗传学家LeJeune等证实该病是因为额外多 出一条21号染色体所致。 l 1965年，WHO将这一病症正式定名为“唐氏综合症”。 l 核型分为三种类型：单纯型（92.5%）、易位型（5%）、 嵌合型（2.5%）。 5 6 临床表现临床表现 n1.特殊面容：眼距宽，鼻梁低平，舌常伸出口外。 n2.智能低下: 最严重表现，IQ通常在2550之间。 n3.语言发育障碍：患儿开始学说话的平均年龄46岁，95% 有发音缺陷、声音低哑；口吃发生率高。 n4.行为障碍：喜欢模仿和重复一些简单的动作，经过反复训 练可进行一些简单劳动。 n5.运动发育迟缓：患儿在出生后早期运动功能与正常同龄儿 差别可能不大，但随年龄增长其差别增大。 n6.伴发畸形：约50%的患儿伴有先天性心脏病等。 6 7 2121三体综合征发生机理三体综合征发生机理 额外多余的一条21染色体造成21三 体综合征的发生，属于剂量效应属于剂量效应。 据估计，第21号染色体含有600到 1000个基因。 2121三体表现型相关的主要区域三体表现型相关的主要区域， 是21号染色体长臂 21q22.2 上一 小片段4Mb ，称为唐氏综合征关键 区域。 7 18三体综合征 (Edwards Syndrome) 1960年Edwards在未显带标本上，首先 发现此症的病因是多了一条E组染色体 ，但未能确定是哪一条染色体。 1961年Patau证实多的一条染色体为18 号染色体后，始定名为18三体综合征 Trisomy 18 syndrome 核型：47，+18 特征：握拳时第3、4指贴掌心，第2、5 指重叠之上；足内翻，摇椅形足底。 8 产前诊断技术产前诊断技术 n n 根据根据产前诊断技术管理办法产前诊断技术管理办法和（行标）要求和（行标）要求 n产前筛查（包括超声和母血清筛查）高危孕妇行产 前诊断 n产前诊断 （超声和羊水、胎儿脐血染色体诊断） 9 孕早期产前筛查孕早期产前筛查NTNT测量测量 n n 孕早期孕早期颈项透明层颈项透明层NTNT测量规范测量规范 n应于1113+6周，这时进行NT筛查，评估妊娠风险。 n从14周后NT 测量变得困难，因为胎儿经常是垂直位。 n13周作为早孕期胎儿结构检查和NT测量的最佳时间。 n超声能够显示胚胎发育最主要的解剖缺陷，受到最小的孕 龄的限制。如，无脑儿不能在孕11周前诊断或排除。因为 在孕11周前，超声判断胎儿颅骨的骨化不很可靠。 唐氏综合症胎儿在妊娠12周时颈皮厚度增厚 规范 10 11 超声引导下采集绒毛染色体分析超声引导下采集绒毛染色体分析 经腹绒毛取材 绒绒 毛毛 宫颈 绒毛取样方法有两种：绒毛取样方法有两种： 1.1.经宫颈取样妊娠经宫颈取样妊娠10101313周周 2.2.经腹取样妊娠经腹取样妊娠1010周以后。周以后。 11 B B超的引导下羊水穿刺模式图超的引导下羊水穿刺模式图 产前筛查高风险孕妇进行羊水细胞培养染色体核型分析产前筛查高风险孕妇进行羊水细胞培养染色体核型分析 12 例例1 1 n我院咨询门诊孕妇，工人，36岁，孕20+3周，产 前筛查高危，抽取羊水细胞培养染色体分析， 核型：47,XY,+21 n孕妇于22周引产证实。 图：面部呈唐氏综合征典型特征，眼距宽、塌鼻梁、伸舌样、耳位低 13 超声引导下胎儿脐血采样超声引导下胎儿脐血采样 采集胎儿脐血在采集胎儿脐血在 孕孕1616周以后周以后 14 15 风险评估及预防风险评估及预防 n21-三体综合征相关的危险因素包括下述6种情况。 高龄父母，母35岁，父55岁。 已生育过一个21-三体综合征，其再生育21-三体型的 风险为11.3%。 父或母为平衡易位携带者，易位者，如为女性则子女 患病率1015%，男性35%;t(21q21q)易位者为100%，应 劝绝育。 双亲中一方为嵌合体，生育患儿的危险性增加，一般 认为嵌合型有遗传性，再发风险高。 有21-三体综合征家族史的孕妇。 习惯性流产者。 15 16 风险评估及风险评估及预防检测预防检测 l中孕期母血清唐氏综合征筛查，通常采用二联 或三联法。 l知情同意，自愿选择的原则。 l35岁者，筛查低危仍应建议羊水穿刺（16 20+6周），脐血穿刺在18周以后。 l孕早期超声筛查（1113周）NT筛查。 l中孕期母血清联合胎儿颈部透明层异常进行唐 氏综合征筛查，检出率可达75%。 16 单基因遗传病单基因遗传病 n人类的一些遗传性状，包括一些少见的遗传病， 其遗传信息主要与一对基因有关，这样的病叫单 基因遗传病。 n一对染色体的相同的位置上所具有的不同形式的 基因，如基因A与基因a叫等位基因。 n机体所具有的遗传性状或遗传病就叫表现型，与 此有关的基因组成就叫基因型。 n单基因遗传病中，有以下几种不同的遗传方式。 17 单基因病单基因病遗传方式遗传方式 l l 单基因病单基因病 常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（ADAD） 常染色体隐性遗传(AR) X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传(XR(XR) ) l l 多基因出生缺陷多基因出生缺陷 - -在人类遗传中，基因可以用符号来表示，在人类遗传中，基因可以用符号来表示， - -显性性状的基因用大写英文字母表示，如显性性状的基因用大写英文字母表示，如A A； - -隐性者用小写英文字母表示，如隐性者用小写英文字母表示，如a a。 18 常见的婚配型常见的婚配型 nAD病的患者常为杂合子（Aa）,与正 常人（aa）婚配后，子代中将有1/2 个体是该病患者，1/2是正常人。 n也可以说，他们每生一次，都有1/2 的风险生出该病患儿。 19 常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（ADAD） ppADAD病的系谱特点病的系谱特点 n1.致病基因位于常染色体上，疾病的遗传与性别无关，男 女发病机会均等。 n2.患者双亲之一为患者，绝大多数为杂合子，纯合子极少 见，致病基因由患病亲代传来。双亲都未患病，子女一般 不发病，除非新发生的基因突变。 n3.患者同胞中约有1/2患者，这在患者同胞数较多时明显 n4.患者子代中约有1/2为患者，而且每次生育都有1/2的可 能生育一个患儿。如果双亲同为患者（杂合子），则子代 中，将有3/4为患者，仅有1/4为正常。 n5.每代都可出现患者，出现连续传递现象。 （软骨发育不全、先天性无虹膜 ） 20 21 l软骨发育不全是最常见遗传性侏儒，作为一种严重的遗传 性疾病，该病发生后难以治疗。我国ACHACH的发生率为的发生率为18/10018/100 万，围产期死亡率万，围产期死亡率1/101/10万。万。 l临床表现：患者躯体矮小，为四肢短小的侏儒，有特征性 面容：头大、额突出，面中部发育不良。驱干长。腰椎明 显后突。四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺出现延迟， 膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。 l发病机制：致病基因（ACH）已定为于4p16.3。本病是成纤 维细胞生长因子受体3基因(FGFR3)突变所致。该基因已被 克隆。本病常为散发病例。 例1-软骨发育不全软骨发育不全（ACHACH） 21 软骨发育不全软骨发育不全风险评估风险评估 l是常染色体显性遗传病，但许多病例是新发突变引 起的。如果父母一方患病，任何一次妊娠子女均有 1/2的几率罹患疾病。 l如果父母双方均患病，子女有25%的几率身高正常 ，1/2的几率患病，还有25%的几率成为疾病的纯合 子（多数夭折新生儿期）。 l由于新突变病例较多，所以本病常见散发病例，这 是应特别注意的。罕见的纯合患者因骨骼畸形严重 ，胸廓小耳而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。 22 23 l最为常见和难于诊断的是软骨发育不全。由于胎 儿骨化中心在妊娠晚期才发生，因此很难以X线进 行诊断，早期B超影像诊断与胎儿生长受限难以区 分。 lACH 是一种严重影响患者生存质量的致残性疾病 ，其致病基因已基本明确，且为存在极高频率的 突变热点。因此，通过FGFR3 基因突变检测可明 确ACH 患者的遗传机制，对于有生育需求的ACH 患者，可通过有效的产前分子诊断预防ACH 患儿 的出生并为患儿母亲再次妊娠提供指导。 软骨发育不全软骨发育不全预防预防 23 24 例例2-2-先天性无虹膜先天性无虹膜 l遗传方式：常染色显性遗传，1/3的患者呈散发性，多 为隐性遗传。 l发病率约为1/10万，男女两性发病相同 。 l临床表现：本病通常为双侧性。肉眼检查几乎看不到虹膜 组织。由于虹膜缺如，因此可直接看到晶状体边缘和悬韧 带。常伴有黄斑发育不良，所以视力很差。有眼球震颤和 畏光。致病基因定位于11p13。 l再发风险 患者同胞和子女再发风险为50%。孕前应进行遗 传咨询。预防 提高产前诊断技术，预防遗传患儿的出生 提高优生率。 24 常染色体隐性遗传病（常染色体隐性遗传病（ARAR） n控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色 体上。 n其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相 应的性状，只有当隐性基因纯合子（aa） 方得以表现。 n这种遗传方式称为常染色体隐性遗传，这 种致病基因所引起的疾病，称为常染色体 隐性遗传病。 25 常染色体隐性遗传病其特点常染色体隐性遗传病其特点： n1.患者双亲均无病而肯定是携带者。子女中出现患者、携带 者、健康人的概率分别为1/4 、 、和1/4。 n2.患者同胞中约有1/4患病，且男女患病机会均等。患者表现 型正常的同胞，有2/3的可能性为携带者，这种携带者又被称 为可能携带者。 n3.患者子女中，一般不发病，所以看不到连续传递现象，多 为散发或隔代遗传。 n4. 近亲婚配时，子女中发病风险增加。 n常见疾病 （苯丙酮尿症、先天性耳聋和遗传性耳聋、白化病 、高度近视、视网膜脱离、先天性小眼球） 26 27 例例1-1- 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 n苯丙酮尿症（ PKU）是一种常见的氨基酸代谢病， 是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨 酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄 积并从尿中大量排出。 n临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。 n其发病率随种族而异，我国1/16500， n美国白人约为1/8000，黑人约为白人的1/3。 日本1/60000。 27 28 PKUPKU发病机理发病机理 l 为体内苯丙氨酸羟化酶缺乏,使苯丙氨 酸不能氧化为络氨酸,只能变为苯丙酮酸 ，造成大量的苯丙氨酸和苯丙酮酸蓄积 于血和脑脊液中，并随尿液排出. l主要危害是损伤神经系统，致智力低下. 28 29 临床表现临床表现 l经典苯丙酮尿症患者出生时很少有症状，在生后第 一年的早期，患儿汗液和尿液有特殊的鼠臭味。 l因苯丙氨酸的正常代谢产物酪氨酸减少，黑素合成 缺乏必要的原料，故患儿毛发、虹膜及皮肤色素很 淡。 l大约一年以后出现明显智力障碍、特殊步态、姿态 及说话、表情缺乏、癫痫样发作、多动或有攻击行 为，有的常发生惊厥等，多在30岁之前死亡。 29 30 诊断及产前诊断诊断及产前诊断 l出现典型症状后诊断不难，但治疗已为时过晚。 l新生儿PKU筛查，如果能及时做出诊断，应在婴儿 能摄入蛋白质（哺乳）后进行。应产前进行基因诊 断，使胎儿在出生前确诊。 l检测对象 l PKU筛查诊断为阳性的新生患儿及父母。 l 1岁左右发现智力低下、发育生长迟缓、头发黄 、尿液和汗液呈鼠臭味等。 l 父母已确诊为携带者的胎儿，需进行产前基因 诊断。 30 31 PKUPKU风险评估风险评估 l1、PKU为常染色体隐性遗传，遗传与性别无关，男 女患病机会均等。患者双亲表型正常，但均为致病 基因携带者，其后代的有1/4患病，1/2携带者。近 亲婚配时子代中发病风险可明显增高。 l2、患者的子女是否发病取决于其配偶的基因型， 如配偶为正常，则子女均为表型正常的携带者；如 配偶为杂合子则子女有50%的再发风险率；如配偶 为PKU患者，则子女均会发病。 31 32 PKU预防预防 l1.对有本病家族史的孕妇应采用DNA分析或检 测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。 l2.通过筛查早期诊断是防治该病的重点，采用 产前基因技诊断，降低患儿出生，提高出生人 口素质。 32 33 例例2- 2- 先天性耳聋先天性耳聋 l先天性耳聋 是指因遗传性缺陷所致的蜗管细胞发育 不良、蜗神经发育不良以及内耳螺旋器发育不全引 起的聋哑。出生后既有听力障碍，如母亲妊娠期患 有风疹病毒感染或药物性中毒（链霉素）也可影响 胎儿内耳发育，导致本病。 l遗传性耳聋是指因遗传因素造成的内耳畸形，导致 先天性或迟发性感音性神经性耳聋。 l文献指出，所有耳聋的50%可归于遗传因素。 l发生率为 1/1000。 33 34 遗传性耳聋分类遗传性耳聋分类 n遗传性耳聋主要有隐性、显性、伴性染色体遗传 和线粒体母系遗传四种遗传方式。 n常染色体隐性遗传是最常见的遗传方式，约占遗 传性耳聋的80%左右。这种遗传方式的特点是 父母双方可以都听力正常，但分别是携带致病基 因突变，在他们的子女中，如果孩子从父母那里 通过遗传获得父母致病的突变基因，则极有可能 是遗传性耳聋患者。 34 35 耳聋相关的致病基因及突变位点耳聋相关的致病基因及突变位点 耳聋相关常见的基因有四个基因，9个位点 235delC 299-300delAT 176-191del16 35delG GJB2GJB2 GJB3GJB3 538CT SLC26A4SLC26A4 （PDSPDS） 2168AG IVS7-2AG 线粒体线粒体 12rRNA12rRNA 1494CT 1555AG 飞行时间质谱检测还有的测试是飞行时间质谱检测还有的测试是2020个位点；芯片个位点；芯片9 9个位点个位点 35 36 GJB2GJB2基因突变基因突变 lGJB2基因突变会导致非综合症型遗传性耳聋， 为常染色体隐性遗传。 l临床听力表现为： l临床表现为：绝大部分出现先天性双耳重度或极 重度感音神经性耳聋.遗传性耳聋所占比例为 21%。 l l 中国先天性耳聋患者中有中国先天性耳聋患者中有20%20%携带携带GJB2GJB2基因基因 突变。突变。 36 37 SLC26A4SLC26A4（PDS）基因基因 lSLC26A4（PDS）基因： PDS基因包含两个热点突变位点：2168AG和 IVS7-2AG。 l PDS基因突变与部分患者前庭水管扩大密切相关 ，其特点是进行性感音神经性耳聋。 lCT或MRI等影像学检查显示：前庭水管扩大或内淋 巴囊肿扩大。 37 38 线粒体线粒体12rRNA12rRNA p线粒体12SrRNA基因与药物敏感性耳聋有关， p遗传方式：母系遗传。 p临床听力学表现：大部分出生时听力正常； p如果应用氨基糖甙类抗生素后，即便是小剂量， 也可导致不可逆的致残性耳聋发生，年龄越轻， 应用氨基糖甙类抗生素出现的听力损失越重，甚 至一针致聋。 38 39 GJB3GJB3基因基因 pGJB3基因有一个突变位点538CT p是我国科学家夏家辉院士定位并克隆的 本土第一个耳聋相关基因。被认为与语 后高频听力下降有关。 p遗传方式：常染色体显性和隐性遗传。 39 40 风险评估及预防风险评估及预防 l先天性聋和后天性聋人群； l听力正常，但有耳聋家族遗传史的人群； l曾生育过先天性耳聋患儿的夫妇，再次妊娠应 做遗传咨询，必要时进行产前诊断。 l有先天性耳聋患者家族史的夫妇，孕前应做遗 传咨询、筛查和产前诊断。 l婚前、孕前遗传咨询，进行耳聋基因诊断是有 效预防方案。 40 41 例例3 -3 -白化病白化病 l白化病是一种较常见的皮肤及其附属器官黑色素缺 乏所引起的疾病，由于先天性缺乏酪氨酸酶或酪氨 酸酶功能减退，黑色素合成发生障碍导致的遗传病 。 l发病率：遍及全世界，总的发病率为1/万1/2万 。 近亲结婚的人群发病率增高。 l发病机理：白化病的发生是黑色素代谢障碍所致。 41 42 白化病白化病 l 其遗传方式也有多种。如 l 1.全身性白化病为常染色体隐性遗传； l 2. 有一家系连续六代出现14名患者，认为该病 为常染色体显性遗传。 l 3. 有耳聋者为X连锁隐性遗传。 l 4. 局部白化病显性遗传。 l 5. 眼白化病可为X连锁隐性或常染色体隐性遗传 。 42 43 临床表现临床表现 l本病表现型有多种。 l1.皮肤、毛发呈白色或淡黄色。 l2.瞳孔淡红，畏光、流泪、眼球震颤。 l3.由于缺乏黑色素的保护，本病对阳光敏感，日 晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎、光照性唇炎 、并可发生细胞癌变。 l对患者及胎儿可进行分子诊断和产前诊断。 43 44 例例4-4-高度近视高度近视 l 高度近视又称变性近视，高度近视的人群患病率 很高，可发生很多严重并发症，大部分会致盲， 是成人常见的致盲原因之一，在我国致盲性疾病 中占第6位。 l其主要的并发症有： l后巩膜葡萄肿 、视网膜下新生血管、眼底视网膜 和脉络膜萎缩、青光眼、白内障等退行性病变。 高度近视是常染色体隐性遗传。 44 45 风险评估及预防风险评估及预防 l近视眼在发生和发展过程中，遗传因素起重要 作用。有人做过大量的家系调查，凡是家中父 母双方有近视者，其子女有近视百分比明显高 于其他家系。遗传因素在近视眼形成原因中占 65。 l 有一些先天性近视，而且往往度数较高，近视 眼中所占比例极少。这类近视有家族史，是遗 传决定的 。 45 46 例5-先天性小眼球先天性小眼球 l常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。 l群体发病率：0.09%。 l临床表现：眼球小而陷没，眼眶、眼睑均较小， 角膜小，前房浅。常为高度近视，可有弱视。可 伴有眼球组织缺损，如虹膜、脉络膜、视神经缺 损，还可伴有眼球其他畸形如先天性角膜白斑、 葡萄肿、白内障、无虹膜等。再发风险高，应进 行遗传咨询。 46 47 例例6 6 - - 视网膜脱离视网膜脱离 l视网膜脱离并非单科眼病，而是包括多种不同疾 病，其中有些与遗传有关，例如高度近视、糖尿 病性视网膜病和视网膜劈裂等，都可发生视网膜 脱离。 l诊断：有闪光感和眼前有黑影漂浮，病眼视野缺 损、视物变形、视力减退；眼底镜、超声、视网 膜电图、巩膜透照等检查可帮助诊断。 l遗传方式：先天性视网膜脱离为常染色体隐性遗 传。属高风险者，孕前应进行遗传咨询。 47 X X连锁连锁( (性连锁性连锁) )遗传遗传 n一些疾病，其基因位于X染色体上，Y染色体 由于过于短小，没有相应的等位基因，因此 ，这些致病基因将随着X染色体来传递，叫 做X连锁遗传（性连锁遗传）或伴性遗传 n目前已知的X染色体来遗传病或异常性状有 360种（1992）。 48 X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传(XR)(XR)特征特征 p1.疾病通过女性携带者向下传递并出现隔代遗传的现象。 p2.男性患者只能将致病基因传给女儿，而会出现“父-子” 传递方式。这是区别于常染色体遗传的重要依据。 p3.女性携带者（杂合子）可以把致病基因传递给男性和女 性后代，前者致病，后者仍然为杂合子。 p4.疾病表现型通常在男性病人身上充分表达出来，由于受 随机性X染色体失活的影响，女性患者的表现型可能不会典 型。 p5.男性病人远比女性病人多。 p如红绿色盲 血友病致病基因定位于Xq28, 假肥大型肌营养不良包括（DMD和BMD）。 49 50 例例1-1-进行性肌营养不良进行性肌营养不良 p进行性肌营养不良（DMD）是一组原发于肌肉组织 的遗传病。 p特点是进行性加重的肌肉萎缩与无力。发病率约为活 产男婴中1 /3000 1/4000。 p为X连锁隐性遗传，致病基因位于Xp21 。该基因 2300kb,是迄今为止发现的人类最大基因。 50 51 风险评估及预防风险评估及预防 uDMD通常为男性发病，女性为致病基因携带者。 起病年龄35岁，12岁左右失去独立行走能力， 20岁左右由于肌无力、呼吸衰竭而死亡。 u预防的重点是检出DMD致病基因携带者和孕妇携 带者的胎儿性别及其基因型。DMD家族中女性都 可能是携带者。 u对DMD家系进行连锁分析，对胎儿进行产前基因 诊断，为是预防患儿出生的可靠优生学途径。 51 52 例例2 -2 - 血友病血友病 u血友病是一组由于血液中某些凝血因子的缺乏， 导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病 ，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。包括 血友病甲、血友病乙和血友病丙。 u前两者为X连锁隐性遗传，在临床上最为常见， 后者为隐性遗传。 u血友病在先天性出血性疾病中最为常见，出血是 该病的主要临床特征。 52 53 风险评估及预防风险评估及预防 u血友病甲型和B型是X连锁隐性遗传，患者绝大 多数为男性，女性为携带者。但是约1/3的患者 是由于新基因突变而发病，没有家族史。 u直接或间接基因诊断，是目前进行携带者筛查和 高风险家庭产前诊断的主要技术。 u国外已有对血友病进行植入前遗传学诊断的报道 。 53 54 例例3 -3 -家族性视神经萎缩家族性视神经萎缩 l遗传方式：X连锁隐性遗传。现已明确，有关的 遗传因子不在染色体内，而在线粒体中，为线粒 体DNA(mtDNA)的变异，呈母系遗传。 l临床表现：起病初始呈现视神经炎症状，色觉异 常，视力高度减退，病程缓慢，一般在青春期发 病。 l防治 注意尽早检查已婚女性患者，对有家族史的 未婚女性为高风险人群，应进行宣传教育，接受 遗传咨询及医生指导。 54 Y-连锁遗传疾病的风险评估连锁遗传疾病的风险评估 p清一色男性患者是Y-连锁遗传疾病的特点。其 风险评估有独特的地方，即： p1.父亲患病，男孩患病的概率100%。 p2.女孩患病的概率永远是零。 55 多基因遗传病多基因遗传病 l多基因遗传病与单基因病不同，多基因遗传 病不是决定于一对主基因，而是多对基因， 每对基因没有显性和隐性区别，而是共显性 。 l这些基因对该遗传性状或遗传病形成的作用 是微小的，称微效基因。 l多对微效基因累加起来可以形成明显的表型 效应。 l（先心病、神经管缺陷、） 56 57 例例1 -1 - 先天性心脏病先天性心脏病 u 先天性心脏病(先心病)是一种多基因遗传的疾 病，是由于胎儿的心脏和大血管在母体内的发育 有缺陷或部分发育停顿所造成的。该病胎儿出生 后即有心脏血管病变，而且病种繁多，遗传方式 为多基因遗传。 u发病率为0.5%1%。 u其中l/5于生后4周内呈现重症或死亡，是新生 儿常见的死亡原因。 57 58 先天性心脏病先天性心脏病 l在人胚胎发育时期（怀孕初期2-3个月内），由 于心脏及大血管的形成障碍而引起的局部解剖结 构异常，称为先心病。 l除个别小室间隔缺损，在5岁前有自愈的机会， 绝大多数需手术治疗。 l临床主要表现：有心功能不全、紫绀以及发育不 良等。 58 59 先心病风险评估及预防先心病风险评估及预防 l遗传方式：多基因遗传 l病因 疾病即受多基因遗传基础的控制，也受 环境因素的影响。一般是遗传+环境共同作用 的结果，所占比例为90%； l环境因素 如孕早期感染风疹病毒，胎儿风 疹综合征并发先心病可达 50%； l孕母因患糖尿病或癫痫病服药不当等。 l产前检查：发现胎儿心率异常，于孕20周前 超声心动检查 可以帮助诊断。 59 60 例例2 -2 - 神经管缺陷神经管缺陷 l神经管缺陷（NTD）是一种严重的先天畸形。孕4周左右 胚胎神经管未闭合导致,依据缺陷的部位和严重程度而临 床表现不同,开放性神经管缺陷（包括无脑儿和开放性脊 柱裂）。 l无脑儿 是神经管缺陷最严重的一种，致命性的，可导致 流产、死胎或死产。由神经管顶部不闭合引起。几乎所有 的无脑畸形都在出生后数小时或数天内死亡。女性病例比 男性多，约占2/3. 办法及行标 60 开放性神经管畸形（开放性神经管畸形（ONTDONTD） n遗传方式为多基因遗传，患者同胞的再发风险为4%，如果 有两个同胞受累，再发风险为10%. n脊柱裂的发生，尤其是隐性脊柱裂和囊肿性脊柱裂的发生 有家族聚集性，经连锁分析，发现有一常染色体显性遗传 的主基因与之连锁。在此基础上，受环境因素（叶酸缺乏 ）引发脊柱裂。 n发病率：NTD在我国北方发病率相当高，可高达5 10。 n四氢叶酸还原酶基因定位于1q36.33，其基因突变与NTD 的易感性有关 无脑儿 开放性脊柱裂 61 62 案例 一对青年夫妇因生了一个 脊柱裂患儿夭亡，担心再 生同样患儿，而来咨询。 神经管缺陷神经管缺陷(NTD)(NTD) 62 63 病例分析病例分析 脊柱裂和无脑儿是常见的神经管缺陷(NTD) ， 单纯的NTD是一种多基因病，再发风险为5% 6%，如一、二级亲属中有此畸形，则再发 风险10%。 发病原因 预防措施 63 6464 65 风险评估及预防（风险评估及预防（1 1 ） l 无脑儿、脊柱裂发病主要在胚胎发育早期，前 神经管闭合不全引起的，是不可逆的。胚胎神经 管的发育是在受孕后的2628 天。 l 此时期如有以下三种情况： l 孕妇体内叶酸水平低，影响神经管的正常闭 合而发生缺损。 65 66 l 早孕时剧吐或孕妇合并糖尿病造成酮血症酸 中毒等体内环境异常时，也影响神经管闭合，故对 早孕呕吐或糖尿病患者应及时治疗，避免酮血症发 生。 l 早孕时有持续一周以上的高烧史，以及用药 不当或有巨细胞病毒感染史，接触化学物质、射线 等均可能造成神经管闭合不良，有产生无脑儿或脊 柱裂的危险。 风险评估及预防（风险评估及预防（2 2） 66 67 主要预防措施主要预防措施 l 建议所有计划怀孕的夫妇，妇女于孕前1-3个月开 始至怀孕后3个月，每日增补0.4mg叶酸可预防神经 管畸形的发生。生育过NTD 或服用抗癫痫药的高危 孕妇每人每天4 mg，孕前3个月，孕后3个月。 l对于高危人群，孕期及时作B超、血清及羊水标志 物等检查，最大限度地降低我国NTDs的发生率。（ 行标） l 卫生部2010年增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案 （简称叶酸增补方案） 67 多基因遗传病风险评估多基因遗传病风险评估 l多基因遗传所致的出生缺陷在人群出生缺陷中 占有重要地位，其发病率大多超过11000。 l相当多的多基因病的群体发病率为0.1%-1%，遗 传度为70%-80%。 l一个家庭中，患病的人数越多，则发病风险越 高。如一对夫妇生出一个唇裂患儿后，再发风 险为4%，如果他们又生出第二个唇裂患儿，这 就表明：夫妇二人都带有更多的易感性基因， 他们虽然都未患唇裂，但其易患性更为接近阈 值，所以下次生育的再发风险将增加2-3倍，即 接近10%。 68 多多遗传方式疾病遗传方式疾病 69 70 例1-智力低下智力低下 l精神发育不全俗称智力低下，它不是单一的疾病，而是 由于先天或后天的有害因素引起的大脑发育障碍。 l临床特征：智力低于同龄的平均水平外，部分患者并发 躯体发育障碍和代谢缺陷。由于在生活和学习上不能适 应环境，对家庭和社会是一个负担。 l一般对智力低下障碍的程度分为轻度、中度、重度（ IQ）低于人群均值2.0标准差（人群的IQ均值定为 100，一个标准差的IQ值为15），一般IQ在70（或 75）以下即为智力明显低于平均水平。 70 71 MR MR诊断和分类标准诊断和分类标准 lMR诊断和分类标准不一，当前倾向于利用智商（ intelligence quotient, IQ）高低进行分类。 l极重度 MR IQ 70。比正常人略显迟 钝，无明显异常。 71 72 MRMR病因病因 lMR可由感染、中毒、创伤、缺氧、代谢、器质 性脑病、遗传、围产期病变等因素引起。 l l MRMR的遗传学分类的遗传学分类： 多基因病最多见，約占半数，且多为轻度MR。 染色体病占1520%；单基因病約占5%。 l MRMR的后代再发风险：的后代再发风险： 男性智力低下：后代再发风险10% 女性智力低下：后代再发风险10% 双方均是智力低下，生育的再发风险为25% 72 73 例例2-2-鱼鳞病鱼鳞病 l鱼鳞病是一组皮肤干燥，伴有特征性皮肤病。其表现为皮肤干燥、粗糙， 具有鱼鳞状鳞屑的特征。其中以遗传性鱼鳞病较为，其遗传模式多样。包 括如下遗传方式： l 1.寻常型鱼鳞病为常见一型，出生时症状不明显，数月后发病，在背部 、四肢的伸侧出现褐色或棕色菱形、似鱼鳞状鳞屑褐色或棕色菱形、似鱼鳞状鳞屑，一般对称性分布，皮 肤干燥，冬重夏轻。 l 2.先天性鱼鳞病样红皮病为大疱型大疱型，患儿出生时正常，往往数小时之 后，突发泛发性的，但以四肢屈面为甚的红斑，小的、黄色的。闪闪发光 的鳞屑，及广泛分布的大疱，但是至少有20%的病例持续到成人。 l（1和2型为常染色体显性遗传） l 3.层板状鱼鳞病 （常染色体隐性遗传） l 4.性连锁遗传寻常鱼鳞病 男性发病，皮疹与寻常鱼鳞病略异，鳞屑大男性发病，皮疹与寻常鱼鳞病略异，鳞屑大（ X性连锁隐性遗传） l 73 74 风险评估及预防风险评估及预防 l目前，已知X连锁隐性遗传鱼鳞病其发生与类固醇硫酸 酯酶（STS）缺乏有关， STS基因定位于Xp22.3， l致病基因位点后，建议孕妇进行产前诊断，可明确胎儿 是否携带致病基因，避免患儿出生，指导其优生优育。 l注意基因诊断风险：因为我们针对的是鱼鳞病的主要致 病基因，并不能涵盖所有的候选基因，对于主要致病基 因之外的候选基因突变引起的遗传皮肤病，我们现在只 能从科学研究的角度去开展工作，并不能给患者做出临 床基因诊断。 74 75 例例3-3- -视网膜色素变性视网膜色素变性 l视网膜色素变性（RP）是最常见的视网膜色素变性疾病 。分为典型和非典型两类。典型的视网膜色素变性只局限 于视觉异常，非典型的与其他遗传综合征相关。典型RP 发病率有地区和种族差异，我国为1/4000. l遗传方式：常染色隐性遗传多见、常染色显性遗传少见，常染色隐性遗传多见、常染色显性遗传少见， X X连锁的隐形遗传少见。连锁的隐形遗传少见。 l临床表现：本病绝大多数为双侧性。通常在1030岁发 病。主要症状为夜盲，进行性加重，并有视野缩小。视野 改变开始为环形盲点，再发展成管状视野，至中年或成年 时完全失明。及时治疗可保留一定视力。再发风险高。 75 76 例例4- 4- 先天性白内障先天性白内障 l白内障是指眼晶状体的混浊现象。出生婴儿发病率为1/ 万，其中50%的先天性白内障为遗传性。 隐性遗传，显性遗传，隐性遗传，显性遗传，X X连锁隐性遗传及多基因遗传连锁隐性遗传及多基因遗传。 l临床表现：白内障是晶状体混浊，先天性白内障是婴儿 出生后或幼儿发育中，晶状体变混。按混浊的部位和形 状可分为前极或后极白内障，管状、点状核性及板层性 白内障等，甚至可形成全白内障。先天性白内障多为双 侧，静止性，也有少数为进行性，终至全晶状体混浊者 。对视力的影响因混浊程度不同而异，严重影响视力的 ，需进行手术治疗。再发风险高，应进行遗传咨询。 76 77 例5-先天性小眼球先天性小眼球 l常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。 l群体发病率：0.09%。 l临床表现：眼球小而陷没，眼眶、眼睑均较小， 角膜小，前房浅。常为高度近视，可有弱视。可 伴有眼球组织缺损，如虹膜、脉络膜、视神经缺 损，还可伴有眼球其他畸形如先天性角膜白斑、 葡萄肿、白内障、无虹膜等。再发风险高，应进 行遗传咨询。 77 78 例例6-6-家族性视神经萎缩家族性视神经萎缩 l遗传方式：X连锁隐性遗传。现已明确，有关的 遗传因子不在染色体内，而在线粒体中，为线粒 体DNA(mtDNA)的变异，呈母系遗传。 l临床表现：起病初始呈现视神经炎症状，色觉异 常，视力高度减退，病程缓慢，一般在青春期发 病。 l防治 注意尽早检查已婚女性患者，对有家族史的 未婚女性为高风险人群，应进行宣传教育，接受 遗传咨询及医生指导。 78 79 例7-视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 l本病是眼球恶性肿瘤。 l群体患病率：1.18/万2.10/万。 l临床表现: 一般发生在5岁以下小儿。自视力减 退而引发斜视或眼球震颤，瞳孔开大，眼底黄白 色反光，称“黑矇性猫眼”。如瘤体增大可产生 “青光眼”症状：眼痛、头痛、眼球膨大等。 l单侧视网膜母细胞瘤患者一般无遗传性。双侧视 网膜母细胞瘤为常染色体显性遗传常染色体显性遗传，如再生育， 再发风险高。孕前应进行遗传咨询 79 80 不良妊娠孕史不良妊娠孕史 不良妊娠史是指正常妊娠以外的不良妊娠史是指正常妊娠以外的 所有病理妊娠及分娩期并发症。所有病理妊娠及分娩期并发症。 80 81 不良妊娠史不良妊娠史 不良妊娠史 自然流产 早产 死产 死胎 新生儿死亡 新生儿畸形 先天性或遗传性疾病等 不良妊娠史是指正常妊娠以外的所有病理妊娠及分娩期并发症 国内有关其发生率的报道比较多，近年来对不良妊娠史及其 相关因素的研究日益增多。 81 82 流流 产定义产定义 l流产为妊娠失败或终止妊娠一种结局。 l妊娠不足28周，胎儿体重不足1000克，而终 止者称为流产（abortion）。 l早期流产：孕12周前终止者称为早期流产。 l晚期流产：孕12周后至不足28周前终止者称 为晚期流产。 l流产分为自然流产和人工流产。 82 83 流产的分类流产的分类 自然流产 早期流产晚期流产 先兆流产特殊情况流产 特殊类型流产 难免流产 完 全 流 产 不 全 流 产 过 期 流 产 习 惯 流 产 流 产 感 染 与流产有 关疾病 其他疾病诊治 后引起的流产 葡 萄 胎 流 产 异 位 妊 娠 流 产 经治疗后 妊娠流产 其他疾病诊治 后引起的流产 取 绒 毛 抽 羊 水 取 脐 血 穿 刺 人工流产 早期 中期 药 物 流 产 手 术 流 产 药 物 引 产 手 术 引 产 83 流产病因流产病因 遗传因素 染 色 体 数 目 异 常 染 色 体 结 构 异 常 流产母亲因素 环境因素 全 身 疾 病 内分 泌功 能异 常 免 疫 功 能 异 常 生 殖 器 疾 病 创 伤 刺 激 精 神 因 素 接触 有毒 有害 的化 学物 质如 砷、 汞甲 醛等 物 理 因 素 放 射 线 感染 时高 热， 患心 力衰 竭、 严重 贫血 、高 血压 、肾 炎等 甲状 腺功 能低 下、 严重 糖尿 病未 控制 ，孕 激素 、雌 激素 严重 休克 子宫 创伤 手术 直接 撞击 等 母婴 双方 免疫 不适 应等 子宫 发育 不良 单角 子宫 双子 宫子 宫纵 隔 子宫 粘连 子宫 肌瘤 过度 紧张 焦虑 恐惧 忧伤 等 流产感染流产感染 流产过程中，若阴道流血时间长，有组织残留于宫腔内可能引起宫腔感染流产过程中，若阴道流血时间长，有组织残留于宫腔内可能引起宫腔感染 84 85 自然流产自然流产 l自然流产-凡妊娠不足28周、胎儿体重不足 1000g而终止者称为流产。 l自然流产是指胎儿尚无生存能力，也未使 用人工方法，由于某种原因胚胎或胎儿自 动脱离母体排出的，其发生率占全部妊娠 的15%左右。 85 86 习惯性流产习惯性流产 l习惯性流产是指自然流产连续发生3次或3次以上 者。每次流产常发生于同样妊娠时间，其临床经 过与一般流产相同。 l早期流产的原因常为黄体功能不足、甲状腺功能 低下、染色体异常等。 l晚早期流产的原因常为宫颈内口松弛、子宫畸形 、子宫肌瘤等。尽量查明原因，在妊娠前进行必 要的治疗。 86 87 反复流产反复流产 l1、连续自然流产2次以上。 l2、发病原因的检查： 黄体功能不足：测基础体温，经前子宫内膜病理检查， 经前血孕酮测定。 l 妇科检查：有无子宫颈闭锁不全、子宫畸形、宫腔黏 连及子宫肌瘤等，必要时作子宫输卵管造影术。 l测甲状腺功能。 l有无环境污染、药物影响史。 l夫妇双方外周血染色体检查：有无染色体异常。 l夫妇ABO及Rh血型不合，应作相应抗体及滴度检查。 l母体感染史，如弓形体、巨细胞病毒、风疹病毒、单疱 病毒、支原体等感染，可测母血中相应抗体及其滴度检查 。 l母体自身免疫疾病，如抗磷脂抗体綜合征，可测抗磷脂 抗体，如狼疮抗凝抗体及抗心肌磷脂抗体。 87 88 自然流产原因自然流产原因 l胚胎因素 （胚胎染色体数目与结构异常） l母体因素全身疾病（感染时高热可促使子宫收 缩引起流产、患心力衰竭、严重贫血、高血压等 ）；内分泌异常（甲状腺功能低下、严重糖尿 病、孕激素等不足均可引起流产；免疫功能异 常；生殖器异常（子宫发育不良、单角子宫、 双子宫、子宫住纵膈等）；创伤刺激 直接撞 击； l环境因素（生物、化学、有毒有害物如放射线可 直接和间接对胚胎或胎儿造成损害。 88 89 流产感染流产感染 l流产过程中，若流血时间过长，妊娠产物 在宫内残留过久或非法坠胎等，有可能引 起宫腔内感染严重时可扩展到盆腔，腹腔 乃至全身，并发盆腔炎，腹膜炎，败血症 及感染性休克等称流产感染。 l流产感染多为不全流产合并感染。 89 90 早产儿早产儿 l早产儿又称未成熟儿，是指胎龄小于37周 、体重小于2500克、身长小于47厘米的活 产新生儿。 l早产儿由于各系统发育不完善、功能不健 全、生活能力低下，死亡率高于足月儿。 l国内有关资料表明，早产儿的发生率为5% 10%，死亡率为12.7%20%。 90 91 早产儿病因早产儿病因 l出生体重低于2500克的新生儿称为低体重儿 。 l在胎儿阶段，也就是孕后的837周里，母 亲营养不良或疾病因素都可能导致胎儿发育 迟缓，在出生时体重过低。 l这样的新生儿皮下脂肪少，保温能力差，呼 吸机能和代谢机能都比较弱，特别容易感染 疾病，死亡率比体重正常的新生儿要高得多 。其智力发展也会受到一定的影响。 91 92 低体重儿低体重儿 l凡是出生体重2500g的新生儿，不论胎 龄大小，统称低出生体重儿，包括大多数 的早产儿及足月小样儿。 l体重1500g者称极低出生体重儿（凡胎龄 已足月3842周，体重2500g者，称足月 小样儿）。 92 93 低体重儿病因低体重儿病因 l在胎儿阶段，也就是孕后的838周里，母亲营 养不良或疾病因素都可能导致胎儿发育迟缓，在 出生时体重过低。 l这样的新生儿皮下脂肪少，保温能力差，呼吸机 能和代谢机能都比较弱，特别容易感染疾病，死 亡率比体重正常的新生儿要高得多。 l其智力发展也会受到一定的影响。 93 94 流流 产产 l凡妊娠不足28周，胎儿体重不足1000g而终止 者，称为流产（abortion）。 l流产发生于妊娠孕12周前者称为早期流产。 l发生在妊娠12周至不足28周者称为晚期流产。 l流产分为自然流产和人工流产。 l自然流产的原因很多，主要有遗传基因缺陷、母 体全身疾病、生殖器畸形、胎盘分泌功能不足、 免疫因素等。 94 95 流产母体因素流产母体因素 l全身疾病：全身性感染时高热可促进子宫收缩引起流 产，梅毒螺旋体、流感病毒、巨细胞病毒、支原体、 衣原体、弓形虫、单纯疱疹病毒等感染可引起胎儿染 色体畸变而导致流产；孕妇患心力衰竭、严重贫血、 高血压、慢性肾炎及严重营养不良等缺血缺氧性疾病 亦可导致流产。 l内分泌异常：甲状腺功能低下、严重糖尿病未控制， 孕激素、雌激素、-HCG和HPL的不足均可引起流产 。 95 96 流产母体因素流产母体因素 l创伤刺激： l严重休克可导致流产； l子宫创伤如手术、 l直接撞击、 l性交过度亦可导致流产； l过度紧张、焦虑、恐惧、忧伤等精神创伤亦有可 导致流产的报道。 96 97 流产母体因素流产母体因素 l免疫功能异常：与流产有关的免疫因素有配偶的 组织相溶性抗原（HLA）、胎儿抗原、血型抗原和 母体的自身免疫状态。 l父母的HLA位点相同频率高，使母体封闭抗体不足 亦可导致反复流产。血型不合、孕妇抗磷脂抗体 产生过多、抗精子抗体的存在，均使胚胎