药理学课件传出神经系统2013

第二篇第二篇 作用于外周神经系统的药物作用于外周神经系统的药物 神经系统 中枢神经 周围神经 中枢抑制药 中枢兴奋药 传入神经 传出神经 镇静催眠药等 咖啡因等 局麻药 感受器 中枢神经 效 应 器 传入神经 传出神经 局麻药 传出药物 交感副交感 运动神经 传出神经系统药 第五章第五章 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论 第一节第一节 概述概述 一、传出神经系统的分类一、传出神经系统的分类 中中 枢枢 神神 经经 内脏内脏 平滑平滑 肌、肌、 心肌心肌 或腺或腺 体等体等 效应效应 器器 受受 体体 受受 体体 受受 体体 N1N1 N2N2 M M 和和 神神 经经 胆碱能神经胆碱能神经 肾上腺素能能神经肾上腺素能能神经 递递 质质 乙酰胆碱乙酰胆碱( (Ach)Ach) 去甲肾上腺素去甲肾上腺素( (Ach)Ach) 和和 （一）按解剖分类 目前将传出神经分 自主神经 （植物神经、 内脏神经） 非自主神经：运动神经 交感神经 副交感神经 （二）按递质分类 胆碱能神经 去甲肾上腺素能神经 Ach 汗腺、骨骼 肌血管 传出传出 神经神经 分类分类 胆碱能胆碱能 神经神经 肾上腺素肾上腺素 能神经能神经 副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 全部交感神经和副交感神经节前纤维全部交感神经和副交感神经节前纤维 支配汗腺和骨骼肌血管交感神经节后纤维支配汗腺和骨骼肌血管交感神经节后纤维 运动神经运动神经 绝大多数交感神经节后纤维绝大多数交感神经节后纤维 按传出神经末梢所释放递质分类 （1）乙酰胆碱递质（ACh） （2）去甲肾上腺素递质（NA） （3）多巴胺递质 （DA） 第二节第二节 传出神经系统的递质与受体传出神经系统的递质与受体 当神经冲动达到神经末梢时，在突触 部位从末梢释放出化学传递物，称为递质 。通过递质作用于次一级神经元或效应器 的受体，发生效应。 突触的超微结构 一、传出神经系统的递质 1. 递质的生物合成与贮存 (1)去甲肾上腺素(NA)的生物合成 NA是在去甲肾上腺素能神经细胞体内和轴突中 即开始进行。酪氨酸随血液进入神经元后，在酪氨 酸羟化酶催化下生成多巴，再经多巴脱羧酶的催化 ，脱羧后生成多巴胺，后者进入囊泡中，经多巴胺 -羟化酶的催化，转变为去甲肾上腺素。NA与ATP 的嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中。 (2)乙酰胆碱(ACh )的生物合成 ACh主要在胆碱能神经末梢形成，与其 合成有关的酶和辅酶有胆碱乙酰化酶和乙 酰辅酶A。胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A在胞 质液内促进胆碱形成乙酰胆碱。乙酰胆碱 形成后，即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白共 同贮存于囊泡中。 2.递质的释放 （1）胞裂外排 当神经冲动到达末梢时Ca2+内流促使靠近 突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合 ，形成裂孔，通过裂孔将囊泡内的递质（NA、 ACh）排出至突触间隙，产生效应。 （2）量子化释放 当神经冲动到达末梢时，200300个以 上囊泡（量子）可同时释放，由于释放ACh量 子剧增引起动作电位而产生效应。 （3）其他释放机制 药物被摄取进入囊泡内置换出NA。 3.递质的消失 （1）乙酰胆碱作用的消失主要是被神经突触部位的 胆碱酯酶水解。 （2）去甲肾上腺素主要靠突触前膜将其摄取入神经 末梢内而使作用消失；这种摄取称为摄取1。其摄取量为 释放量的75%95%，摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚 可进一步被摄取入囊泡，贮存起来以供下次的释放。部 分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞质液中线粒体膜上 的单胺氧化酶（MAO）破坏。非神经组织如心肌、平滑 肌等也能摄取去甲肾上腺素，称为摄取2。此种摄取之后 ，即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO 所破坏。此外，有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间 隙扩散到血液中，最后被肝、肾等的COMT和MAO所破坏 。 受体受体 胆碱受体胆碱受体 肾上腺素肾上腺素 能受体能受体 毒蕈碱型胆碱受体毒蕈碱型胆碱受体 ( (M M受体受体) ) 烟碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体 ( (N N受体受体) ) 受体受体 受体受体 1 1 2 2 1 1 2 2 二、传出神经受体二、传出神经受体 Ach 受体 肾上 腺素 受体 三、传出神经按递质的分类 1.胆碱能神经合成ACh，兴奋时末梢释放Ach （1）全部交感神经和副交感神经的节前纤维； （2）运动神经； （3）全部副交感神经的节后纤维； （4）极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺的 分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。 2.去甲肾上腺素能神经合成NA，兴奋时释放NA 几乎全部交感神经节后纤维都属此类。 四 传出神经系统受体功能及其分子机制 1、M胆碱受体 M受体属于与鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联的超级 受体。M受体激动后与G蛋白偶联，进而激活磷脂酶C， 增加第二信使的形成,而产生一系列效应。 2、N胆碱受体 N胆碱受体属于配体门控离子通道型受体，与配体 结合就能直接使通道开放,而产生一系列效应。 3、肾上腺素受体 肾上腺素受体属于受体操纵性离子通道型受体，可 使受体操纵性离子通道开放，从而产生效应。如受体 激动使Ca2+通道开放，Ca2+进入细胞而产生各种生理 效应。 第三节 传出神经系统的生理功能 传出神经系统药物的药理作用不外是影响传出神经系 统的功能(或拟似作用，或拮抗作用)。因此，熟悉两大类 传出神经系统的生理功能，再结合各药的特性，就容易掌 握每个药物的药理作用。多数器官同时接受上述两大类传 出神经的双重支配。 传出神经的受体-效应表见书 P57-58 NA 1 心 兴奋 1 血管 收缩 （ 2 冠脉骨骼肌舒张） 2 支气管 舒张 代谢 去甲肾上腺素能神经兴奋时： 可心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩 、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、 瞳孔扩大等。这些功能变化，有利于机体适 应环境的急聚变化。 Ach M受体 心脏：窦房结、房室结（） 平滑肌 支气管： 收缩 胃肠胆道平滑肌： 收缩 眼：缩瞳 腺体：分泌 N1受体：神经节+ N2受体：骨骼肌收缩 胆碱能神经兴奋 时： 节前与节后纤 维的功能有所不同 ，当节后纤维兴奋 时，基本上表现与 上述相反的作用， 有利于机体进行休 整和积蓄能量。 第五节第五节 传出神经系统药物的作用方式和分类传出神经系统药物的作用方式和分类 一、作用方式一、作用方式 1 1、直接作用于受体、直接作用于受体 2 2、影响递质：递质合成、转化、释放、再、影响递质：递质合成、转化、释放、再 摄取和储存摄取和储存 二、分类二、分类 必须掌握！必须掌握！ 第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 一、胆碱受体激动药 1、M、N胆碱受体激动药：Ach、氨甲酰胆碱 2、M胆碱受体激动药：毛果芸香碱 3、N胆碱受体激动药：烟碱 二、胆碱酯酶抑制药 1、易逆性胆碱酯酶抑制药：新斯的明等 2、难逆性胆碱酯酶抑制药：有机磷酸酯类和神经毒气 三、胆碱酯酶复活药：氯磷定等。 第一节 M、N胆碱受体激动药 乙酰胆碱 （ACh） ACh是胆碱能神经递质，化学性质不稳定， 遇水易分解。由于作用十分广泛，且在体内为胆 碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药 外，无临床实用价值。但了解其生理、药理作用 ，将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体 阻断药的药理。 【药理作用】 1、M样作用 静脉注射小剂量ACh即能激动M受体，产生与 兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起： (1)全身血管舒张、血压下降; (2)心率减慢，收缩力下降; (3)支气管和胃肠道平滑肌兴奋; (4)胃肠道平滑肌兴奋; (5)瞳孔括约肌和睫状肌收缩; (6)腺体分泌增加等。 2、N样作用 剂量稍大时，ACh也能激动N胆碱受体，产生: (1)兴奋N1受体(全部植物神经节兴奋)，兴奋肾上腺髓 质的嗜铬组织,释放肾上腺素，综合表现： 消化道平滑肌：收缩、痉挛 泌尿道平滑肌：收缩 腺体(泪腺,唾液腺,消化道腺体,汗腺)：分泌增加 瞳孔：缩小 血管：先升后降 心脏：心动过速 (2)兴奋N2受体(运动神经兴奋)：肌颤 参见P67页 卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）（carbachol） 1、卡巴胆碱的化学结构和作用都与ACh相似； 2、卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较 ACh长； 3、卡巴胆碱对膀胱和肠道作用最明显，可用于 手术后腹气胀和尿潴留； 4、副作用较多，加以阿托品对它的解毒效果差 ，故目前主要局部滴眼用于治疗青光眼，引起缩 瞳以降低眼内压。 5、禁用于：心肌缺血、支气管哮喘和溃疡病患 者 毛果芸香碱（匹鲁卡品） 是从毛果芸香属植物中提出的生物碱。 【药理作用】 能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。但其毒性 大，属于剧毒类药，除非在特殊情况下全身用药（抗胆碱药 阿托品中毒的抢救）。毛果芸香碱对眼和腺体的作用最明显 ，对心血管系统则无明显作用。 1、对眼的作用 （1）缩瞳 瞳孔括约肌: 动眼神经的副交感神经纤维 缩瞳 虹膜 (胆碱能神经） 瞳孔扩大肌：去甲肾上腺素能神经支配 瞳孔扩大 毛果芸香碱可激动瞳孔括约肌的M受体，表现缩瞳。 （2）降低眼内压 房水的生成是从睫状体上皮细胞分泌及血管 渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙， 主要经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入 血流。毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉 紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前 房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦 而进入循环，结果使眼内压下降。 图6-1 M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用 上：胆碱受体阻断药的作用 下：胆碱受体激动药的作用 箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松弛的方向 ( (3)3)调节痉挛调节痉挛 毛果芸香碱 + M受体 睫状肌向中心收缩 悬韧带悬韧带 松弛松弛 晶状体变凸晶状体变凸 屈光度增加屈光度增加 视远物模糊，视远物模糊， 视近物清楚。视近物清楚。 2 2、腺体、腺体 使泪腺、唾液腺、消化道腺体、汗腺分泌增加。其中 汗腺和唾液腺最明显。 【临床用途】 1、青光眼：适用于闭角型青光眼 2、虹膜睫状体炎：与扩瞳药交替使用，放止虹膜与晶 体粘连 【不良反应与注意事项】 第三节 N胆碱受体激动药 烟碱 是N胆碱受体激动药的代表，它是烟叶的 重要成分。作用很复杂，既作用于N1受体， 也作用于N2受体，此外，尚可作用于中枢神 经系统，而且具有小剂量激动，大剂量阻断N 受体的双相作用。因此无临床治疗应用价值 ，但为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒 理中具有重要意义。 第四节第四节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶( (cholinesterase)cholinesterase) 1、真性胆碱酯酶 也称乙酰胆碱酯酶（AChE），存在于神经元 内，神经肌肉接头处以及肌组织中，对于生理浓 度的Ach作用最强，特异性也较高。一般常简称为 胆碱酯酶。 2、假性胆碱脂酶 存在于神经交织细胞、血浆和肝脏中，其胜利 功能尚不清楚。 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤： 乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头 ，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同 时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的 丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和 胆碱酯酶的复合物。 乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰 化胆碱酯酶。 乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的 活性恢复 胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程的示意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程的示意图 8080微妙微妙 8080微妙微妙 乘乘100100万万 几几周周 几月几月 二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药 ( (一一) )易逆行抗胆碱酯酶药易逆行抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明( (neostigmineneostigmine) ) 【体内过程】【体内过程】结构中含季铵基团结构中含季铵基团 脂溶性低（组织穿透力差）脂溶性低（组织穿透力差） 口服难吸收口服难吸收 不易透过血脑屏障：无明显的中枢作用不易透过血脑屏障：无明显的中枢作用 滴眼不易透过角膜滴眼不易透过角膜 【作用机制】【作用机制】新斯的明能可逆地抑制胆碱新斯的明能可逆地抑制胆碱 酯酶，表现酯酶，表现AchAch的的M M样和样和N N样作用。样作用。 AchAch的的M M样作用样作用 心血管系统：心血管系统：HRHR减慢、血管舒张、血压下降减慢、血管舒张、血压下降 呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加 消化系统：胃肠道平滑肌兴奋，消化腺分泌增加消化系统：胃肠道平滑肌兴奋，消化腺分泌增加 泌尿系统：膀胱平滑肌收缩泌尿系统：膀胱平滑肌收缩 眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩 腺体：汗腺、唾液腺分泌增加腺体：汗腺、唾液腺分泌增加 AchAch的的N N样作用样作用 心血管系统：肾上腺素能神经占优势心血管系统：肾上腺素能神经占优势 呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加呼吸系统：支气管平滑肌兴奋，分泌物增加 消化系统：胆碱能神经占优势消化系统：胆碱能神经占优势 泌尿系统：胆碱能神经占优势泌尿系统：胆碱能神经占优势 眼：胆碱能神经占优势眼：胆碱能神经占优势 腺体：胆碱能神经占优势腺体：胆碱能神经占优势 【药理作用】【药理作用】 最强作用：最强作用：兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 原理原理:(1):(1)抑制胆碱酯酶抑制胆碱酯酶 (2) (2)直接激活骨骼肌运动终板上直接激活骨骼肌运动终板上 的的N N 2 2 胆碱受体胆碱受体 (3)(3)促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch 较强作用：较强作用：兴奋胃肠道和膀胱平滑肌兴奋胃肠道和膀胱平滑肌 较弱作用：较弱作用：心血管、腺体、眼和支气管平心血管、腺体、眼和支气管平 滑肌滑肌 【临床应用】【临床应用】 1 1、重症肌无力、重症肌无力 主要特征主要特征 疾病性质疾病性质: :一种自身免疫性疾病一种自身免疫性疾病 用法：除严重和紧急情况外用法：除严重和紧急情况外, ,一般口服一般口服, ,掌握好剂量掌握好剂量 2 2、手术后腹胀和尿潴留、手术后腹胀和尿潴留 3 3、阵发性室上性心动过速、阵发性室上性心动过速 4 4、非去极化型骨骼肌松弛药、非去极化型骨骼肌松弛药( (筒箭毒碱筒箭毒碱) )过量解毒过量解毒 神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病 肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌 无力症状，但经休息后可恢复。无力症状，但经休息后可恢复。 【不良反应】【不良反应】 1 1、胆碱能危象：药物过量，、胆碱能危象：药物过量，M M受体过度兴奋受体过度兴奋 处理：阿托品处理：阿托品 2 2、N N 2 2 激动：肌颤激动：肌颤 【禁忌症】【禁忌症】 机械性肠梗阻机械性肠梗阻 尿路梗塞尿路梗塞 支气管哮喘支气管哮喘 其他易逆性抗胆碱酯酶药 吡斯的明: 治疗重症肌无力等，作用弱 毒扁豆碱：治疗青光眼、痴呆症 依酚氯铵：鉴别诊断 安贝氯铵：治疗重症肌无力等，作用强 加兰他敏：治疗脊髓灰白质炎后遗症 地美溴铵：治疗青光眼（开角型） 他 克 林：治疗阿尔茨海默病 ( (二二) )难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类( (organophosphate)organophosphate) 【分类分类】 剧毒类：甲拌磷剧毒类：甲拌磷(3911),(3911),内吸磷内吸磷(1059),(1059),对硫磷对硫磷(1605)(1605) 强毒类：敌敌畏强毒类：敌敌畏 低毒类：敌百虫、马拉硫磷、乐果低毒类：敌百虫、马拉硫磷、乐果 【用途】【用途】 有益：农业有益：农业杀虫剂杀虫剂 工业工业增塑剂增塑剂 有害：长期接触；投毒；自杀。有害：长期接触；投毒；自杀。 【毒性作用机制毒性作用机制】 “ “酶的老化酶的老化”：有机磷酸酯类与有机磷酸酯类与AchEAchE结合，结合， 使后者失去水解能力，如未及早应用胆碱酯酶复使后者失去水解能力，如未及早应用胆碱酯酶复 活剂，在数分钟或数小时内，活剂，在数分钟或数小时内，( (磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶 的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂) )，生成更加，生成更加 稳定的单烷氧基磷酰化稳定的单烷氧基磷酰化AchEAchE。这时再使用胆碱酯这时再使用胆碱酯 酶复活剂也不能恢复酶的活性。这种酶活性难于酶复活剂也不能恢复酶的活性。这种酶活性难于 恢复的现象称为恢复的现象称为“老化老化”。 【中毒途径中毒途径】 胃肠道胃肠道 呼吸道呼吸道 皮皮 肤肤 粘粘 膜膜 【体内过程【体内过程】 全身分布全身分布 肝浓度最高肝浓度最高 多数经肾排泄多数经肾排泄 不易蓄积不易蓄积 【急性毒性【急性毒性】 轻度：轻度：M M样症状样症状 中度：中度：M + N M + N 样症状样症状 重度：重度：M + N + CNSM + N + CNS 人群：生产销售农药等人群：生产销售农药等 特征：血中胆碱酯酶活性显著而持久下降特征：血中胆碱酯酶活性显著而持久下降 与临床症状不平行与临床症状不平行 主要症状：神经衰弱征候群；腹胀；多汗主要症状：神经衰弱征候群；腹胀；多汗 肌颤；瞳孔缩小肌颤；瞳孔缩小 【慢性毒性【慢性毒性】 1 1、清除毒物：搬移现场、清除毒物：搬移现场 (1) (1)清洗皮肤：温水或肥皂水清洗皮肤：温水或肥皂水 (2) (2)抽出胃内物和毒物，洗胃；抽出胃内物和毒物，洗胃； (3) (3)导泻；导泻； 注意：注意： 敌百虫不能用肥皂水及碳酸氢钠碱性溶液洗胃敌百虫不能用肥皂水及碳酸氢钠碱性溶液洗胃 变成敌敌畏；变成敌敌畏； 对硫磷不用高锰酸钾溶液洗胃对硫磷不用高锰酸钾溶液洗胃变成对氧磷变成对氧磷 。 2 2、对症处理：抗惊厥，升压药，吸氧，人工呼吸对症处理：抗惊厥，升压药，吸氧，人工呼吸 3 3、应用特效解毒剂、应用特效解毒剂- -恢复胆碱酯酶活性恢复胆碱酯酶活性; ;阿托品阿托品 【急性中毒处理办法】【急性中毒处理办法】 1 1、定期测定胆碱酯酶活性。、定期测定胆碱酯酶活性。 2 2、减少或脱离与有机磷酸酯类的接触减少或脱离与有机磷酸酯类的接触 【慢性中毒处理办法】【慢性中毒处理办法】 第五节第五节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 Cholinesterase Cholinesterase reactivatorsreactivators 【定义】【定义】 一类能使已被有机磷酸酯一类能使已被有机磷酸酯 类抑制的胆碱酯酶恢复活性的类抑制的胆碱酯酶恢复活性的 药物。药物。 【药物】【药物】 碘解磷定碘解磷定pyraloxime methoiodidepyraloxime methoiodide 氯磷定氯磷定pyraloxime methylchloridepyraloxime methylchloride 【药理作用】【药理作用】 1 1、使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯、使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯 酶恢复活性；酶恢复活性； 2 2、与体内游离的有机磷酸酯类直接结、与体内游离的有机磷酸酯类直接结 合，成为无毒的磷酰化碘解磷定。合，成为无毒的磷酰化碘解磷定。 【作用机理】【作用机理】 见图见图6-6 6-6 P68P68 【解毒疗效】【解毒疗效】 1 1、不同有机磷酸酯类、不同有机磷酸酯类 疗效好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷疗效好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷 疗效差：敌百虫、敌敌畏疗效差：敌百虫、敌敌畏 无无 效：乐果效：乐果 2 2、恢复酶活性作用部位、恢复酶活性作用部位 最明显：骨骼肌最明显：骨骼肌 有有 效：效：CNSCNS 较较 差：植物神经系统差：植物神经系统 3 3、不能直接对抗体内蓄积的、不能直接对抗体内蓄积的AchAch的作用，可合的作用，可合 用阿托品用阿托品 【体内过程】【体内过程】 可进入脑内可进入脑内 排泄较快（原型，经肾）排泄较快（原型，经肾） 【不良反应】【不良反应】 静脉注射过快和过量静脉注射过快和过量 剂量过大时本身抑制剂量过大时本身抑制AchEAchE， 加重有机磷酸酯类中毒加重有机磷酸酯类中毒 比较比较 碘解磷定碘解磷定：较早用较早用, ,水溶性低水溶性低, ,水溶液不稳定水溶液不稳定 ， t1/2t1/2短，短，i.vi.v 氯氯 磷磷 定定：较：较晚用晚用, ,水溶性好水溶性好, ,水溶液稳定，水溶液稳定， t1/2t1/2长长,i.v,i.v和和i.mi.m 第七章 胆碱受体阻断药 Cholinoceptor blocking drugs 1 1、M M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 非选择性非选择性 选择性：选择性：M M 1 1 2 2、N N 1 1 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 3 3、N N 2 2 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 第一节 M胆碱受体阻断药 一、非选择性M胆碱受体阻断药 （一）阿托品类生物碱 （二）阿托品的合成代用品 1、合成扩瞳药 2、合成解痉药 （1）季铵类解痉药 （2）叔铵类解痉药 二、M1胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱 茄科植物 颠 茄莨 菪 碱 曼佗罗莨 菪 碱 洋金花东莨菪碱 莨 菪莨 菪 碱 唐古特莨菪山莨菪碱 结构： 氧桥具有中枢镇静作用 羟基减弱中枢镇静作用 阿托品（atropine） 【阿托品的体内过程】 可po，tmax 1h，F 50%， t1/2 4h 易透过BBB和胎盘屏障 滴眼吸收少，排除慢，长2周 【阿托品的作用与应用】 选择性阻断M-R，大剂量也可阻断N1-R。 1.解除平滑肌痉挛治疗内脏绞痛 胃肠平滑肌胃肠绞痛 膀胱平滑肌膀胱刺激征、遗尿症 胆管、输尿管、支气管平滑肌 胆绞痛、肾绞痛合用哌替啶 胃肠括约肌、子宫平滑肌 2.抑制腺体分泌全麻前给药 严重盗汗和流涎 胃、十二指肠溃疡 3.眼：扩瞳、升高眼内压、调节麻痹 虹膜睫状体炎 眼底检查 验光配镜 【阿托品的作用与应用】 4.解除迷走神经对心脏的抑制 缓慢型心律失常（窦缓、房室阻滞、阿斯综合 征） 5.扩张血管，改善微循环（大剂量） 感染性休克 机制阻断受体；抑制汗腺引起受体；抑制汗腺引起 体温升高的代偿性散热反应；直接扩张血管平 滑肌。 6.抢救有机磷酸酯类中毒 7.兴奋CNS：0.5mg不明显；12mg轻度兴奋 ； 25mg兴奋增强；10mg中毒 【阿托品的作用与应用】 【阿托品的不良反应及中毒】 副作用：腺体分泌减少 血管扩张 扩瞳、调节麻痹 M2受体阻断-心悸 M1和M3受体阻断-平滑肌松弛 严重：CNS兴奋、抑制 最低致死量：80130mg 【阿托品的不良反应及中毒】 副作用：腺体分泌减少 血管扩张 扩瞳、调节麻痹 M2受体阻断-心悸 M1和M3受体阻断-平滑肌松弛 最低致死量：80130mg 中毒解救：中枢兴奋-安定或短效巴比妥类 严重中毒：禁止用拟胆碱药 禁用：青光眼 幽门梗阻 前列腺肥大 休克伴有心动过速 高热 慎用：老年人 【阿托品的禁忌证】 山莨菪碱（anisodamine，654-2） 特点：选择性高（内脏平滑肌和血管） 副作用少（不易透过血脑屏障） 应用：胃肠绞痛 感染性休克 有机磷酸酯类中毒 东莨菪碱（scopodamine） 作用 1. 外周作用 2. 中枢作用：抑制CNS(呼吸中枢除外 ) 应用 1. 麻醉前给药 2. 中药麻醉，代替洋金花应用 3. 感染性休克及有机磷中毒 4. 晕动病 5. 震颤麻痹 第二节 阿托品的合成代用品 一、合成扩瞳药 阿托品： 12周 后马托品: 12天 托吡卡胺托吡卡胺: 6: 6小时小时 二、合成解痉药 丙胺太林（普鲁本辛）：季铵类解痉药丙胺太林（普鲁本辛）：季铵类解痉药 胃复康：叔胺类解痉药，尚有安定作用胃复康：叔胺类解痉药，尚有安定作用 第三节 N2胆碱受体阻断药骨骼肌松弛药 N2胆碱受体阻断药（也称骨骼肌松弛药 ），简称肌松药，阻断神经肌肉接头的N2胆 碱受体妨碍神经冲动的传递，使骨骼肌松弛 ，这类药一般用于外科手术前，作为麻醉辅 助剂，可减少麻醉药的用量，便于在较浅的 麻醉下进行外科手术。根据其作用方式的特 点，可分为除极化型和非除极化型两类。 特点：特点： 常先出现短时的肌束颤动。此由常先出现短时的肌束颤动。此由 骨骼肌除极化出现的时间先后不同骨骼肌除极化出现的时间先后不同 ( (不均一不均一) )所致。所致。 连续用药可产生快速耐受性。连续用药可产生快速耐受性。 抗胆碱酯酶药不能拮抗其作用，抗胆碱酯酶药不能拮抗其作用， 反加强。反加强。 一、除极化型肌松药（非竞争性肌松药） 琥珀胆碱（succinylcholine，司可林， scoline） 体内过程 迅速被血浆假性胆碱酯酶水解 药理作用 先出现短暂肌束颤动，后转为松弛 临床应用 1.外科麻醉辅助用药 2. 气管内插管、气管镜和食管镜检查 不良反应及应用注意 1.呼吸肌麻痹：不能用新斯的明解救 2.术后肌痛 3.血钾升高 4.眼内压升高 5.遗传性血浆胆碱酯酶活性降低者及有机磷中毒 者对此药高度敏感 6.某些氨基苷类和多肽类抗生素与此药可有协同 作用 7.严重肝功能不全、营养不良、电解质紊乱慎用 作用机制 竞争性阻断Ach的除极化作用 ，使骨骼肌松弛，故也称其为竞 争型肌松药 二. 非除极化型肌松药 特点：特点： 同类药物间有相加作用。同类药物间有相加作用。 吸入性麻醉药和氨基苷类抗生素能吸入性麻醉药和氨基苷类抗生素能 加强和延长此类药物的肌松作用。加强和延长此类药物的肌松作用。 与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用， 过量过量 时可用适量新斯的明解救时可用适量新斯的明解救 兼有不同程度的神经节阻断作用和兼有不同程度的神经节阻断作用和 促进组胺释放作用。促进组胺释放作用。 筒箭毒碱（d-tubocurarine） 药理作用 临床应用 外科麻醉辅助用药 不良反应及应用注意 1. 呼吸肌麻痹，可用新斯的明解救 2. 神经节阻断和促进组胺释放的作用，禁用于支气 管哮喘和严重休克患者 3. 重症肌无力患者禁用 4. 乙醚、氟烷等吸入性麻醉药与此药有协同作用 5. 10岁以下儿童禁用 泮库溴胺类：泮库溴胺、维库溴胺、 阿曲库胺 不阻断N1-R，少促进HA释放，不良反应少， 用于各种手术、气管插管、破伤风及惊厥 第八章 肾上腺素受体激动药 拟肾上腺素药是一类化学结构与肾上腺 素相似的胺类化合物 1构效关系 儿茶酚核结构 烷胺侧链 氨基 第1节 拟交感药的构效关系及分类 2分类 （1）按结构 儿茶酚胺类(CAs) 肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙基肾上 腺素、多巴胺和多巴酚丁胺 非儿茶酚胺类 麻黄碱、间羟胺和新福林等 2分类 （2）根据它们对肾上腺素受体选择性P84 主要激动受体的拟肾上腺素药 非选择性：去甲肾上腺素、间羟胺 1受体激动药：去氧肾上腺素、甲氧胺 2受体激动药：可乐定 2分类 （2）根据它们对肾上腺素受体选择性P84 主要激动受体的拟肾上腺素药 非选择性： 异丙基肾上腺素 1受体激动药：多巴酚丁胺 2受体激动药：沙丁胺醇 2分类 （2）根据它们对肾上腺素受体选择性P84 激动和受体的拟肾上腺素药 肾上腺素、麻黄碱和多巴胺 第二节 受体激动药 一、1、2受体激动药 去甲肾上腺素(noradrenaline, norepinephrine, NA, NE) 性质及药动学 不稳定, 见光易氧化分解； 口服易被碱性肠液破坏； 皮下和肌肉注射可因血管剧烈收缩, 造成局部 组织坏死, 故采用静脉点滴给药。 代谢及排泄：VMA 药理作用及机制 1、收缩血管 （1）激动1受体-血管收缩 小动脉和小静脉强烈收缩 排序：皮肤粘膜肾脑、肝、肠系膜骨骼肌 （2）冠状血管舒张（生理状况） 机制：心脏兴奋-代谢产物增加的舒血管作用 血压升高，冠脉灌注压提高 激动突触前膜2受体，抑制递质的释放 2、兴奋心脏（弱于肾上腺素） （1）激动1受体 正性肌力、正性频率、正性传导、心输出 量增加 （2）激动1受体-血管收缩-血压升高-反射 性地兴奋迷走神经-抑制HR(生理剂量) （3）大剂量-心律失常 药理作用及机制 3、升高血压 4、升高血糖 收缩压收缩压 舒张压舒张压 脉压脉压= =收缩压收缩压- -舒张压压舒张压压 小剂量小剂量大剂量大剂量 心脏兴奋心脏兴奋 血管收缩血管收缩- -外周外周 阻力升高阻力升高 用途 休克早期血压骤降：已被间羟胺取代 上消化道出血 不良反应 局部组织坏死：静滴时药液漏到血管外引起 急性肾功衰竭：用药时间过长或剂量过大 心律失常：应用大剂量可引起 间羟胺(阿拉明) 1、作用机制 直接兴奋受体 促去甲肾上腺素释放 2、作用特点 型作用强，型作用较弱； 不易引起心律失常和肾功能衰竭 性质稳定，升压作用较NA缓和持久 快速耐受性 可肌注，使用方便 3、适应症 各种休克早期及麻醉等药物引起的低血压 二、1受体激动药 去氧肾上腺素(苯肾上腺素, 新福林, phenylephrine） 主要激动1受体 ，收缩肾血管作用明显 升压药理作用较弱但维持时间长 可用于防治麻醉引起的低血压，可静注或肌注 快速短效扩瞳药, 用于眼底检查（无调节麻痹， 不引起眼内压生高） 三、2受体激动药 可乐定(clonidine), 中枢抗高血压药物 第三节 受体激动药 一、1、2受体激动药 异丙基肾上腺素 isoprenaline，isoproterenol又名喘息定和治喘灵 【药理作用】 激动1和2受体作用强, 但对受体几乎无 作用 1、 兴奋心脏 对正位节律点的兴奋作用强于异位节律点 ， 故不易引起心律失常 2、 扩张血管 通过激动2受体引起骨骼肌血管、肾及冠 状血管扩张 3、 血压：收缩压升高, 舒张压下降 大剂量使静脉也极度扩张, 有效血容量减 少, 血压下降 4、扩张支气管 作用强度类似肾上腺素, 但不能收缩支气 管黏膜下血管 5、促进糖原和脂肪分解,增加组织耗氧量 【用途】 支气管哮喘 房室传导阻滞 休克 心脏骤停： 常与去甲肾上腺素和间 羟胺合用, 心室内注射 二、1受体激动药 多巴酚丁胺（dobutamine） 对1受体作用强于2受体 主要作用于心脏，加强心肌收缩力，适 用于治疗心力衰竭。 三、2受体激动药 如沙丁胺醇（salbutamol）等。见呼吸系统药 第四节 、受体激动药 肾上腺素(adrenaline, epinephrine, AD) 【药理作用】 1.兴奋心脏 与激动1受体有关 2.血管 激动受体, 使腹腔内脏和皮肤粘膜收缩 激