长期口服大环内酯类药物对慢性气流阻塞性肺疾病的作用课件

长期口服大环内酯类药物 对慢性气流阻塞性肺疾病的作用 北京大学人民医院 呼吸与危重症医学科 马艳良 Case -Lung Function 实际值预测值 舒张后 实际值 舒张后 预测值 FEV11.3648.231.6558.51 FVC2.6276.832.7881.52 FEV1/FVC51.90%59.35% Case -Clinical History n男性，28岁 n间断咳嗽、咳痰20年，喘憋5年 n多在着凉后发作，秋冬多见，咳黄痰，偶有咯血 n近5年出现活动后喘憋，受凉、遇刺激性气味时 喘憋加重 n鼻窦炎史，无吸烟史、饮酒史，无家族遗传病史 n青霉素过敏 n 体温：36.5 脉搏：74次/分 呼吸：18次/分 血压：105/75mmHg n 全身浅表淋巴结无肿大，口唇红润，扁桃体无肿大 n 气管位置居中，双肺叩诊清音，双肺可闻及粗大湿 罗音 n 余查体无异常 Case -Physical Examination 气流阻塞 n诊断? nAsthma nCOPD nAsthma+COPD nOthers 诊断：支气管扩张症 气流阻塞 n支气管哮喘 nCOPD nACOS n支气管扩张症 nDPB nBO nOthers l气道慢性炎症 l细菌定植 l反复急性加重 大环内酯类抗炎作用 v对炎症细胞的影响 v可促进巨噬细胞和中性粒细胞的凋亡 v可抑制肥大细胞释放炎症介质 v对炎性细胞因子的影响 v抑制IL-10、6、8，INF-的释放，TNF-的产生 v对核转录因子NF-B的影响 v抑制NF-B的表达，因此抑制炎性蛋白的表达并促 进凋亡 其他作用 v细胞保护作用： v与细胞膜磷脂作用，引起炎症细胞膜的流动 性和电荷等生物物理性质改变，发挥膜稳定 作用 v减少呼吸道分泌物的产生 v抑制黏液分泌 v抑制细菌生物被膜 v利于-内酰胺类抗生素发挥抗菌作用。 大环内酯类治疗COPD双管齐下的作用机制 抗菌作用和抗炎作用 Yamaya M,et al.Eur Respir J.2012;40 ：485494. 大环内酯类 抗菌作用 降低细菌负荷 和细菌感染 抗炎作用 l 对凋亡中性粒细胞的吞噬作用 l 降低机体的趋化作用 l 降低促炎细胞因子的产生 l 降低黏附分子的表达 l 降低活性氧的产生 降低COPD患者的慢性气管炎症 和粘液的产生 大环内酯类对铜绿假单胞菌(PA)具有 多重抑制作用 l 对PA的群体反应*的调节 阿奇霉素可在核糖体水平减少自 诱导物生成，从而减少PA群体反 应性 顾晓花,等.中华结核和呼吸杂志.2006;29(3):200-202. 大环 内酯 类 对PA的黏附、运动作用的 抑制 大环内酯类药物抑制细菌鞭毛合成 ，抑制细菌游走，降低PA的致病能 力 阿奇霉素比红霉素、罗红霉素铜绿 假单胞菌鞭毛的抑制作用更明显 对PA的生物膜形成 的抑制作用 阿奇霉素能抑制PA生物膜形 成 对PA毒素及其他代谢产物 生成的抑制 大环内酯类尤其阿奇霉素，较明显 抑制PA产生外毒素、弹性蛋白酶、 蛋白酶、磷脂酶等物质 *群体反应是指细菌间的沟通现象，细菌都有信号传导的 能力，由细菌的自诱导物引起，从而选择聚集、增值和释 放毒素 长期口服大环内酯类 对慢性气流阻塞性疾病的作用 DPB-Effects of macrolides on survival Am J Respir Crit Care Med 1998;157:18291832 Effects of prolonged use of azithromycin in patients with CF Pulm Pharmacol Ther 2009;22:467472. FEV1 3.53% FEV1 4.66% 疗 程 定 植 Long-term macrolide therapy in COPD patients lA systematic literature search of PubMed and Embase before Oct 1, 2012 Inclusion Criteria lRCT that enrolled patients with COPD in the stable stage l Drugs were administered orally l Macrolide therapy lasted 2 weeks l clinical efficacy or safety was reported Respiration 2013;86:254260 Clinical characteristics of the 6 trials Literature sourceTotal subjects (n) Treated subjects (n) FEV1, L/s at baseline Control groupMacrolides group Suzuki et al. 2001 109551.30 (0.08) 1.47 (0.15) Banerjee et al. 2005 67311.12(0.07)1.13 (0.07) Seemungal et al. 2008 109531.36 (0.55) 1.27 (0.51) Blasi et al.2010 2211 _ He et al. 2010 36181.02(0.41)1.12(0.47) Albert et al. 2011 11425701.10(0.50)1.12(0.52) Clinical characteristics of the 6 trials Literature source Therapy strategyDose per week Concomitant medication Course Suzuki et al. 2001 Erythromycin 200-400mg/d vs riboflavin 10mg/d 1400- 2800mg Theophylline and anticholinergic agents, except CS 12m Banerjee et al. 2005 Clarithromycin 500mg/d vs placebo 3500mgICS 3m Seemungal et al. 2008 Erythromycin 250mg/bid vs placebo 3500mgICS 12m Blasi et al.2010 Azithromycin 500mg 3/w vs standard therapy 1500mgNot mentioned 6m He et al. 2010 Erythromycin 125mg tid vs placebo 2625mgICS, theophylline,anticholine rgic agents, - adrenergic agents 6m Albert et al. 2011 Azithromycin 250 mg/d vs placebo 1750mgICS, anticholinergic agents, -adrenergic agents 12m RR for the frequency of AECOPD 大环内酯类治疗显著降低COPD患者 急性加重的频率酯 Which drug? How long? Subgroup analyses of the specific drug Exacerbation frequency of COPD No. of Studies RR(95% CI)P Erythromycin30.48 (0.24, 0.96)0.04 Azithromycin20.65 (0.33, 1.29)0.22 Clarithromycin12.90 (0.61, 13.93)0.18 Proportion of Participants Free from Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) for 1 Year Azithromycin 250 mg/d Placebo N Engl J Med 2011, 365:689-698 N=1142 12ms Albert et al. 2011 Subgroup analyses of the the observed period Exacerbation frequency of COPD No. of Studies RR(95% CI)P 3 ms12.90 (0.61, 13.93)0.18 6 ms20.56 (0.36, 0.87)0.009 12 ms 30.59 (0.37, 0.95)0.03 Side effects 大环内酯类治疗增加非致死性不良反应 Subgroup analyses Drug adverse effects No. of Studies RR(95% CI)P Erythromycin20.92 (0.21, 4.01)0.91 Azithromycin22.03 (0.41, 10.12)0.39 Clarithromycin12.90 (0.61, 13.93)0.18 Placebo31.30 (1.05, 1.61)0.02 Non-placebo25.51 (0.67, 45.28)0.11 3 ms12.90 (0.61, 13.93)0.18 6 ms21.94 (0.14, 26.69)0.62 12 ms21.30 (1.04, 1.62)0.02 Side effects l胃肠道反应 l耳毒性 l皮疹 l肝损害 l听力减退 WHAT ELSE CAN WE LEARN 死亡风险 l两组全因死亡率(3% vs 4%，P=0.87)、呼 吸系统疾病相关死亡率(2% vs 1%, P=0.48)、心血管疾病死亡率均无显著差异 (0.2%, P=1.00) Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. Albert, et al. N Engl J Med 2011, 365:689-698 l对照组死亡的风险是阿奇霉素治疗组的 2.06倍 (p = 0.33) Long-term azithromycin use in patients with chronic obstructive pulmonary disease and tracheostomy Blasi, et al. Pulmonary Pharmacology 99:208215. 口服克拉霉素3个月对细菌定植无影响 l Sputum Bacteriology Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD Albert, et al. N Engl J Med 2011, 365:689-698. 长期口服阿奇 霉素患者细菌 定植率下降， 耐药率增加 Macrolide Therapy in Adults and Children with Non- Cystic Fibrosis Bronchiectasis l9 篇研究 l成人6篇 l儿童3篇 l559例患者 Clinical characteristics of the 9 trials SourceTotal /Treated subjects (n) Therapy strategy DoseControlCourse Koh 199725/13Roxithromycin 4mg/kg,bidplacebo12wks Tsang 199921/11Erythromycin 500mg,bidplacebo8wks Cymbala 2005 22/11Azithromycin 500mg,2/wcrossover6ms Wong 2012141/71Azithromycin 500mg,3/wplacebo6ms Altenburg 2013 83/43Azithromycin 250mg,qdplacebo52wks Serisier 2013 117/59Erythromycin400mg,bidplacebo48wks Masekela 2013 31/17Erythromycin125/250mg, qdplacebo52wks De Diego 2013 30/16Azithromycin 250mg,3/wUsual care3ms Valer 201389/45Azithromycin 30mg/kg,qwplacebo12-24ms 长期口服大环内酯类药物可减少 支气管扩张急性加重患者的人数 长期口服大环内酯类药物可减少 支气管扩张患者